Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2h-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1h)-дионов

Авторы патента:

C07D491/052 - в шестичленном кислородсодержащем кольце

Владельцы патента RU 2785713:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" (RU)

Изобретение относится к способу получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов структурной формулы:

где R₁=С₆Н₅ или 4-ClC₆H₄ или 4-МеОС₆Н₄ или 3-NO₂C₆H₄, R₂=Н или CH₃, который заключается во взаимодействии замещенных этил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилатов с резорцинами в присутствии уксусной и метансульфоновой кислот. Технический результат: разработан новый способ получения 8-гидрокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов, который позволяет получать новые ранее неописанные в литературе замещенные хромено[4,3-d]пиримидин-5-оны, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов. 13 пр.

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, а именно замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.

Задачей изобретения является разработка способа получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов структурной формулы:

где R₁=С₆Н₅ или 4-ClC₆H₄ или 4-МеОС₆Н₄ или 3-NO₂C₆H₄, R₂=Н или СН₃.

Поставленная задача достигается тем, что в качестве исходных реагентов для синтеза замещенных гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов используют полученные реакцией Биджинелли этил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилаты, которые взаимодействуют с резорцинами (1,3-бенздиолом, 2-метилбенздиолом-1,3) в присутствии уксусной и метансульфоновой кислот.

Вышеуказанные соединения получают следующей реакцией:

при условиях, описанных ниже.

Замещенные этил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилаты нагревают с резорцинами в мольном соотношении 1:1 в АсОН с добавлением CH₃SO₃H при температуре 80…100°С в течение 7.0-9.5 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 5-10 мл хлороформа. Для получения чистого (4R*,4aS*,10bR*)-дистереомера дополнительно перекристаллизовывают в 2-3 мл хлороформа с добавлением 200-300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре.

Все приведенные признаки являются существенными, и только заявляемая совокупность признаков позволяет достичь технического результата.

Строение полученных соединений подтверждено методами ИК, ЯМР Н¹ ЯМР С¹³, NOESY, НМВС- спектроскопией и масс-спектрометриеи.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 9 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 7 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 91 мг (28% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок бежевого цвета, Т_пл=283-286°С. ИК спектр, v/см^-1: 3399 (ОН), 3304, 3204 (NH), 1785, 1770, 1664 (C=О), 1622, 1593 (Ar), 1219, 1147(С-O). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.35 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 3.03 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.8); 4.12 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.54 (д, 1 Н, С(7)Н, /=2.0); 6.71 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.4, 2.0); 6.79 (с, 1 Н, N(3)H); 7.26 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=7.4); 7.30-7.38 (м, 4 Н, С(2',4',6',10)Н); 7.60 (с, 1 Н, N(1)H); 9.91 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 28.55, 52.86, 52.94, 54.14, 103.27, 112.33, 120.43, 126.53, 127.25 (2 С), 128.26, 128.35 (2 С), 139.19, 148.40, 154.15, 158.23, 165.83. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 324 [М]⁺ (63), 309 (32), 189 (22), 187 (100), 177 (64), 148 (67), 132 (64), 106 (47), 104 (56), 77 (41). Найдено (%):С, 66.29; Н, 4.96; N, 8.59. C₁₈H₁₆N₂O₄. Вычислено (%): С, 66.66; Н, 4.97; N, 8.64.

Пример 2. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d]пиримидин-2,5(1Н)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 9 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 9 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 72 мг (22% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок желтого цвета. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.36 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 3.41 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 4.72 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.43 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.61 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.6, 2.0); 6.83 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.25 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=7.6); 7.39-7.49 (м, 4 Н, С(2',4',6',10)Н); 7.61 (уш.с, 1 Н, N(l)H); 9.83 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 25.64, 48.69, 52.33, 52.39, 103.20, 111.56, 120.70, 124.71, 127.60, 127.94 (2 С), 128.41 (2 С), 141.29, 149.10, 154.58, 157.85, 166.13.

Пример 3. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 8.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 6 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2.5 мл хлороформа с добавлением 250 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 141 мг (39% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок бежевого цвета, Т^пл=305-306°С. ИК спектр, v/см^-1: 3419 (ОН), 3300, 3237 (NH), 1768, 1664 (С=O), 1623, 1591 (Ar), 1225, 1152 (С-О). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, δ, м.д, J/Гц): 1.35 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 3.06 (д, 1 Н, С(4а)Н, У=10.8); 4.14 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.53 (д, 1 Н, С(7)Н, J=1.5); 6.70 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.6, 1.5); 6.84 (с, 1 Н, N(3)H); 7.30 (д, 2 Н, С(3',5')Н); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.6); 7.40 (д, 2 Н, С(2',6')Н, /=8.1); 7.62 (с, 1 Н, N(1)H); 9.91 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 28.63, 52.64, 52.86, 53.42, 103.39, 112.45, 120.34, 126.57, 128.38 (2 С), 129.36 (2 С), 132.80, 138.28, 148.36 154.10, 158.28, 165.91. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 358 [M]⁺ (11), 343 (11), 223 (43), 221 (95), 177 (86), 166 (78), 148 (100), 140 (81), 138 (76), 136 (42), 111 (26), 102 (26), 77(31), 44 (30). Найдено (%):С, 60.07; Н, 4.19; N, 7.78. C₁₈H₁₅ClN₂O₄. Вычислено (%): С, 60.26; Н, 4.21; N, 7.81.

Пример 4. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 6 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2 мл хлороформа с добавлением 200 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 75 мг (21% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок бежевого цвета, Т_пл=263-265°С. ИК спектр, v/см^-1: 3405 (ОН), 3217 (NH), 1763, 1663 (С=O), 1614, 1600 (Ar), 1250, 1155 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.34 (с, 3 Н, С(10 b)СН₃); 3.01 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.7); 3.73 (с, 3 Н, С(4')ОСН₃); 4.07 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.52 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.70 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.6, 2.2); 6.74 (с, 1 Н, N(3)H); 6.87 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.5), 7.17 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.5); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.6); 7.62 (с, 1 Н, N(1)H); 9.89 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 28.65, 52.83, 53.01, 53.54, 55.07, 103.27, 113.70 (2 С), 120.51, 126.56, 128.48 (2 С), 130.95, 133.24, 148.38, 154.20, 158.20, 159.17, 165.91. Найдено (%):64.16; Н, 5.10; N, 7.88. C₁₉H₁₈N₂O₅. Вычислено (%): С, 64.40; Н, 5.12; N, 7.91.

Пример 5. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 10 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 61 мг (17% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок оранжевого цвета, Т_пл=221-223°С. ИК спектр, v/см^-1: 3390 (ОН), 3349, 3220 (NH), 1769, 1655 (С=О), 1614, 1598 (Ar), 1263, 1250, 1154 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.37 (с, 3 Н, С(10 b)СН₃); 3.37 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 3.75 (с, 3 Н, С(4')ОСН₃); 4.70 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.46 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.4); 6.63 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.2, 1.5); 6.75 (с, 1 Н, N(3)H); 6.89 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.6); 7.38 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.6); 7.43 (уш.с, 1 Н, N(1)H); 7.64 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.6); 9.84 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 25.65, 48.77, 51.69, 52.36, 55.08, 103.21, 111.54, 113.33 (2 С), 120.77, 124.73, 129.47 (2 С), 133.24, 149.11, 154.61, 157.84, 158.71, 166.16. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 354[М]⁺ (21), 339 (18), 177 (12), 176 (74), 162 (100), 148 (64), 135 (46), 134 (49), 91 (14), 28 (32).

Пример 6. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 10 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 8 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 211 мг (57% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=240-242°С. ИК спектр, v/см^-1: 3492 (ОН), 3391, 3214 (NH), 1786, 1776, 1664 (С=O), 1622 (Ar), 1532, 1356 (NO₂), 1223, 1154 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.36 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 3.25 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.8); 4.37 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.56 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.72 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.4, 2.2); 6.99 (с, 1 Н, N(3)H); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.4); 7.65 (т, 1 Н, С(5')Н,.J=7.8); 7.70 (с, 1 Н, N(1)H); 7.76 (д, 1 Н, С(6')Н, J=7.8); 8.19 (д, 1 Н, С(4')Н, J=7.8); 8.24 (с, 1 Н, С(2')Н); 9.93 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 28.53, 52.05, 52.79, 53.16, 103.52, 112.45, 120.06, 122.26, 123.21, 126.45, 129.90, 134.51, 141.81, 147.76, 148.37, 153.99, 158.25, 165.88. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 369[М]⁺ (19), 352 (100), 232 (83), 177 (95), 151 (40), 148 (53), 104 (22), 77 (21), 28 (98). Найдено (%):С, 58.34; Н, 4.07; N, 11.35. C₁₈H₁₅N₃O₆. Вычислено (%): С, 58.54; Н, 4.09; N, 11.38.

Пример 7. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Пример 8. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d] пиримидин-2,5(1Н)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 9.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 7 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 235 мг (69% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2//-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т_пл=356-359°С. ИК спектр, v/см^-1: 3501 (ОН), 3391 (NH), 1778, 1657 (С=O), 1616, (Ar), 1223, 1196 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, δ, м.д., У/Гц): 1.36 (с, 3 Н, С(10 b)СН₃); 2.11 (с, 3 Н, С(7)СН₃); 3.02 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 4.13 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.77 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.5); 6.85 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.19 (д, 1 Н, С(10)Н, /=8.5); 7.27 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=7.6); 7.30-7.41 (м, 3 Н, С(2',4',6')Н); 7.67 (уш.с, 1 Н, N(1)H); 9.82 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 8.49, 28.48, 52.83, 53.08, 54.10, 111.20, 111.94, 120.50, 122.73, 127.23 (2 С), 128.25, 128.42 (2 С), 139.33, 146.64, 154.38, 156.01, 165.90. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 338 [М]⁺ (27), 191 (31), 187 (100), 162 (25), 132 (34), 106 (27), 104 (32), 77 (27). Найдено (%): С, 67.16; Н, 5.33; N, 8.24. C₁₉H₁₈N₂O₄. Вычислено (%): С, 67.44; Н, 5.36; N, 8.28.

Пример 9. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Пример 10. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d] пиримидин-2,5(1Н)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 8.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 7 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2.5 мл хлороформа с добавлением 250 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 83 мг (22% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2Я-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т_пл=333-334°С. ИК спектр, v/см^-1: 3420 (ОН), 3382 (NH), 1766, 1661 (С=O), 1619, 1593 (Ar), 1218, 1146 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 2.07 (с, 3 Н, С(7)СН3); 3.01 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.8); 4.12 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.74 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.5); 6.82 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.15 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.5); 7.30 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.3); 7.41 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.3); 7.60 (с, 1 Н, N(l)H); 9.80 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 8.49, 28.49, 52.53, 53.04, 53.35, 111.26, 112.02, 120.34, 122.68, 128.36 (2 С), 129.24 (2 С), 132.74, 138.39, 146.58, 154.25, 156.02, 165.88. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 372 [М]⁺ (10), 359 (21), 357 (62), 271 (19), 265 (38), 223 (36), 221 (100), 207 (25), 191(31), 183 (44), 166 (91), 140 (39), 124 (22), 111 (38), 77 (29). Найдено (%): С, 60.98; Н, 4.58; N, 7.48. C₁₉H₁₇ClN₂O₄. Вычислено (%): С, 61.21; Н, 4.60; N, 7.51.

Пример 11. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-Дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 5 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2 мл хлороформа с добавлением 200 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 93 мг (25% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а, 10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т_пл=322-324°С. ИК спектр, v/см^-1: 3420 (ОН), 3360 (NH), 1776, 1656 (С=O), 1613, 1591 (Ar), 1219, 1199 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 2.07 (с, 3 Н, С(7)СН₃); 2.96 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 3.74 (с, 3 Н, С(4')ОСН₃); 4.05 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.69 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 6.73 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.3); 6.89 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.3); 7.16 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.5); 7.17 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.4); 7.57 (уш.с, 1 Н, N(1)H); 9.79 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 8.47, 28.55, 52.93, 53.05, 53.51, 55.09, 111.20, 111.91, 113.77 (2 С), 120.59, 122.75, 128.43 (2 С), 131.10, 146.62, 154.40, 155.98, 159.18, 165.9. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн, (%)): 368 [М]⁺ (3), 353 (11), 162 (100), 135 (16), 134 (19), 79 (15). Найдено (%): С, 64.96; Н, 5.45; N, 7.57. C₂₀H₂₀N₂O₅. Вычислено (%): С, 65.21; Н, 5.47; N, 7.60.

Пример 12. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 9 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 89 мг (24% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок белого цвета, Т_пл=283-284°С. ИК спектр, v/см^-1: 3370 (ОН), 3229 (NH), 1771, 1655 (С=O), 1615 (Ar), 1259, 1148 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 1.97 (с, 3 Н, С(7)СН₃); 3.28 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 3.73 (с, 3 Н, С(4')ОСН₃); 4.69 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.64 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.5); 6.72 (с, 1 Н, N(3)H); 6.87 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.6); 7.33 (с, 1 Н, N(1)H); 7.35 (д, 2 Н, С(2\6')Н, J=8.6); 7.42 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.5); 9.70 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР,3С (126 МГц, 8, м.д.): 8.49, 25.62, 48.62, 51.67, 52.65, 55.14, 110.50, 111.85, 113.39 (2 С), 120.71, 120.88, 129.58(2 С), 133.00, 147.33, 154.88, 155.78, 158.83, 166.13.

Пример 13. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:

Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSO₃H 0.170 мл (1.23*10^-3 М) нагревают при 80…100°С в течение 9.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 8 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 189 мг (49% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т_пл=272-273°С. ИК спектр, v/см^-1: 3469 (ОН), 3385 (NH), 1779, 1657 (С=O), 1614 (Ar), 1532 (NO₂), 1225, 1199 (С-О). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, 8, м.д., J/Гц): 1.35 (с, 3 Н, С(10b)СН₃); 2.09 (с, 3 Н, С(7)СН₃); 3.25 (д, 1 Н, С(4а)Н, /=10.8); 4.37 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.56 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.75 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.4, 2.2); 6.98 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.4); 7.65 (т, 1 Н, С(5')Н, J=7.8); 7.67 (с, 1 Н, N(1)H); 7.76 (д, 1 Н, С(6')Н, У=7.8); 8.19 (д, 1 Н, С(4')Н, J=7.8); 8.24 (с, 1 Н, С(2')Н); 9.93 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, δ, м.д.): 8.58, 28.45, 51.94, 53.02, 53.12, 111.31, 112.17, 120.13, 122.23, 122.64, 123.20, 129.93, 134.52, 141.96, 146.65, 147.84, 154.17, 156.05, 165.95. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 383 [М]⁺ (6), 368 (8), 232 (56), 191 (34), 177 (36), 162 (32), 151 (45), 131 (15), 121 (14), 105 (48), 102 (51), 91 (31). Найдено (%): С, 59.31; Н, 4.45; N, 10.92. C₁₉H₁₇N₃O₆. Вычислено (%): С, 59.53; Н, 4.47; N, 10.96.

Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов общей формулы:

где R₁=С₆Н₅ или 4-ClC₆H₄ или 4-МеОС₆Н₄ или 3-NO₂C₆H₄, R₂=Н или СН₃, заключающийся в том, что в качестве исходных реагентов для синтеза замещенных гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов используют этил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилаты, которые взаимодействуют с резорцинами в присутствии уксусной и метансульфоновой кислот в мольном соотношении 1:1 при температуре 80…100°С в течение 7,0-9,5 часов, полученную реакционную массу охлаждают и выделяют в холодную воду, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из хлороформа, полученный продукт дополнительно перекристаллизовывают в смеси хлороформа с изопропиловым спиртом, затем полученный чистый (4R*,4aS*,10bR*)-дистереомер сушат на воздухе при комнатной температуре.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных тетрагидрохинолина общей формулы (I), где R1 = незамещенный либо замещенный фенил, где заместителем может быть низший алкил, низший алкоксил или галоген, либо R1 = тиенил; R2 = водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; n=1 или 2, заключающийся в том, что соответствующие замещенные анилины подвергают взаимодействию с соответствующими замещенными альдегидами и простыми эфирами в неразделенном электролизере, снабженном катодом и анодом, в гальваностатическом режиме в присутствии фонового электролита - тетрабутиламмония тетрафторбората и p-TsOH⋅H2O в среде ацетонитрила при плотности тока в диапазоне от 3,3 до 13,4 мА/см2, где в качестве анода используют, например, стеклоуглеродную пластину, а в качестве катода, например, платину или никель.

Бициклические соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2 // 2776846

Изобретение направлено на ингибиторы SHP2 и их применение в лечении заболеваний. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие таковые.

Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями // 2754610

Изобретение относится к химии и фармакологии, а именно к 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниуму-10 формулы 1, где Х выбран из группы, состоящей из = СН3СОО- и НООССН2СН2СОО-, или к его таутомерной, гидратной форме, сольвату и комплексному соединению. Также изобретение относится к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединения формулы 1 или его производных, применению соединения формулы 1 или его производных или композиции на их основе, способу лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями.

Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения // 2752173

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, указанной в п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу нарушения фертильности, применению соединения, способу получения соединения.

Новые производные феосферида, обладающие противоопухолевой активностью, способ получения и применение этих соединений // 2748533

Изобретение относится к производным феосферида, общей формулы I, где R = NR1R2, где R1, R2 либо одинаковые, либо независимо выбраны из группы: водород, AlK, где AlK представляет собой метил, этил, бутил, в которых один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из группы: гидрокси, фенил, винил, или R = О-R2, где R2 представляет собой AlK, где AlK представляет собой этил, пропил, в которых один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из группы: морфолино, пиперидино, пирролидино, или R = S-R2, где R2 представляет собой AlK, где AlK представляет собой этил, в котором один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из гидрокси, или R – представляет собой циклический насыщенный амин, выбранный из группы: гидроксипиперидин, а также пиперидин, пирролидин, гидроксипиперидин, в структуре которого, по меньшей мере, один из атомов водорода замещен пирролидином.

Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения // 2746879

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетату общей формулы I R=Me (Ia) - этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=Ph (Iб) - этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=NH2 (Iв) - этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=MeS (Iг) - этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=PhCH2S (Iд) - этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат.

Кумариноподобное циклическое соединение в качестве ингибитора мек и его применение // 2742234

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его таутомеру. В формуле (I) n выбран из 0, 1 или 2; r выбран из 0, 1, 2 или 3; m выбран из 0 или 1; когда m представляет собой 0, тогда представляет собой H; кольцо A выбрано из фенила или 6-членного гетероарила; L выбран из одинарной связи, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-S(=O)2-, -NH-S(=O)-, -NH-C(=O)-NH- и , где -NH-S(=O)2- необязательно замещен 1 R; R1 выбран из H, NH2, C1-6 алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C3-6 циклоалкила и C1-3 гетероалкила, где каждый C1-6 алкил и C1-3 гетероалкил необязательно замещен 1, 2 R; R2 выбран из H, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила и 6-членного гетероциклоалкила, где C1-6 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 R; R3 выбран из H, F, Cl, Br, I, C1-3 алкила; R4 и R5 независимо выбраны из C1-6 алкила; R6 и R7 независимо выбраны из F, Cl, Br, I; R выбран из OH, NH2 и C1-3 гетероалкила, где NH2 необязательно замещен 1 R'; R' выбран из C1-3 алкила; каждый из «гетеро» в 6-членном гетероариле, 4-6-членном гетероциклоалкиле, C1-3 гетероалкиле независимо выбран из -NH-, N, -O-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, - C(=O)-NH-, -C(=O)-; в любом из вышеперечисленных случаев количество гетероатомов и гетероатомных групп независимо выбрано из 1, 2.

Трициклические соединения и их использование // 2724100

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой СН; представляет собой L представляет собой связь; R представляет собой конденсированную циклическую группу, указанную в п.1 формулы изобретения, где каждая группа, представленная R, является независимо и необязательно замещенной одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8; каждый R1 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой C1-6 алкил или С3-6 циклоалкил; каждый R8 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br, I, -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16 или -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15; каждый R15 независимо представляет собой Н, дейтерий или C1-6алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-6алкил; каждый R17 независимо представляет собой Н или дейтерий; каждый L1 независимо представляет собой связь или C1-6 алкилен; каждый L3 независимо представляет собой связь или С1-4 алкилен; n является 0, 1 или 2; каждый t независимо является 0, 1 или 2.

Модифицированные цитотоксины и их терапевтическое применение // 2721949

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) где A2 представляет собой фрагмент паклитаксела; -X2-X1-A1 представляет собой -C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH, где n1 представляет собой целое число от 12 до 24; или -X2-X1-A1 представляет собой -C(=O)-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C(=O)-OH. Также предложены фармацевтические композиции для лечения рака.

Замещенные хроманы // 2718060

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой CR2 и Y представляет собой CR3; или X представляет собой N и Y представляет собой CR3; или X представляет собой CR2 и Y представляет собой N; m равен 0; R1 и R2 каждый независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил, -OR1A или -C(O)OR1B; каждый R1A в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORZA, -C(O)ORZA и G1A; RZA в каждом случае независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; и R1B представляет собой водород или C1-C6 алкил; R3 и R14 каждый независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6 алкил или -O-(C1-C6 алкил); R4 представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; R5 представляет собой водород, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 алкил), -C(O)N(Rh)2, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил или G2A; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, в котором один гетероатом выбирают из N; где каждый 4-6-членный гетероцикл необязательно замещен 1 группой Rp; G2A, в каждом случае, независимо представляет собой циклоалкил, 4-6-членный гетероцикл, в котором один или два гетероатома выбраны из N, O или S, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O или S, каждый из которых независимо является незамещенным или замещенным 1 или 2 независимо выбранными группами Rq; Rp и Rq, в каждом случае, каждый независимо представляют собой C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, оксо, -ORh, -S(O)2Rh, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2 или -C(O)N(Rh)S(O)2Rh, где каждый C1-C6 галогеналкил и C1-C6 алкил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORh; Rh в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил или GA, где каждый C1-C6 галогеналкил и C1-C6 алкил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORj и GA; Ri в каждом случае независимо представляет собой GA; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород или -(C1-C6 алкиленил)-G3A; R8 представляет собой водород; каждый R9, R10 и R13 независимо представляют собой водород или галоген; каждый R11 и R12 независимо представляют собой галоген; G1A, G3A и GA, в каждом случае, каждый независимо представляют собой циклоалкил, инденил, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или фенил, каждый из которых является независимо незамещенным или замещенным 1 или 2 независимо выбранными группами Rs; где Rs в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, оксо, -ORj, -C(O)ORj, галоген или -(C1-C6 алкиленил)-ORj; Rj в каждом случае независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил.