6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота и способ ее получения




Владельцы патента RU 2785763:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоте формулы I и к способу ее получения. Способ осуществляется взаимодействием дифенилгуанидина с ангидридом малеиновой кислоты в мольном соотношении 1:1,17 соответственно в среде хлористого метилена в течение 15 мин. Техническим результатом является получение нового химического соединения, которое обладает анальгезирующей и противовоспалительной активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоте формулы I и к способу ее получения. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего и противовоспалительного средства.

В патентной и научно-технической литературе описан способ синтеза 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-ола (IV), который осуществляется путем взаимодействия дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) без растворителя или в среде высококипящего апротонного растворителя - ДМФА, при температуре 145-155°С с последующим получением натриевой соли (V). Полученный 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия (V) обладает нейропротекторным действием [Патент РФ №2018102201, 19.01.2018. 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения / Патент РФ №2669555. 2018. Бюл. №29 // Юсковец В.Н., Чернов Н.М., Яковлев И.П. и др.]:

Описан метод синтеза 2-N-замещенных-5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)пиримидин-4(3Н)-онов. Смесь этил-(4-фторфенил)ацетата (VI), этилизоникотиноата (VII) и натриевой стружки нагревают при температуре 90-95°С в среде аргона в течение 2,5 часов. Затем смесь нейтрализуют и проводят экстрацию дихлорметаном с последующим флэш-хроматографированием. Выделенный в виде масла этил-2-(4-фторфенил)-3-оксо-3-(4-пиридил)пропионат (VIII) нагревают при температуре 190°С с тиомочевиной (IX) в течение 40 минут в среде аргона и получают 5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (X), который затем алкилируют йодистым метилом в среде N,N-диметилформамида с добавлением карбоната калия. Полученный 5-(4-фторфенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)пиримидин-4(3Н)-он (XI) смешивают с замещенным амином и нагревают при температуре 180°С в течение 2-х часов. Синтезированные 2-N-замещенные-2-амино-5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)пиримидин-4(3Н)-оны (XII) могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний, связанных с воспалением [Патент US 6096753 A, 01.08.2000. Appl. No.: 08/985,346. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use. Spohr U.D., Malone M.J., Mantlo N.B.]:

Описан метод получения 6-амино-2-фениламино-1-фенил-1Н-пиримидин-4-она (XV), осуществляемый путем нагревания 6-амино-2-метилтио-1-фенил-1Н-пиримидин-4-она (XIII) с анилином (XIV) с добавлением катализируемых количеств соляной кислоты при 120-140°С в течение 7 часов. Получаемое соединение проявляет противовоспалительную активность [Патент WO 2003084936 А2, 16.10.2003. Nouveaux derives de pyrimidinone amino-substitues. Appl. No. PCT/IB2003/001305 Agarwal, S.K., Tadiparthi R., Aggarwal, P., Shivakumar S.]:

Описан метод получения этил-2-(ацетамино)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (XX), осуществляемый в три стадии. На первой стадии проводят реакцию бензальдегида (XVI) и диэтилмалоната (III) в среде безводного толуола с добавлением уксусной кислоты и пиперидина при кипячении в течение 16 часов. На второй стадии диэтил-2-бензилиденмалонат (XVII) кипятят в среде этилового спирта и этилата натрия с гидрохлоридом гуанидина (XVIII) в течении 12 часов. Полученный этил-2-амино-4-фенил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (XIX) с уксусным ангидридом (катализ 4-диметиламинопиридином (DMAP)) в среде дихлорметана при комнатной температуре (8 часов) дает этил 2-(ацетамино)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (XX). [Lou J. Design and synthesis of 6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate derivatives as neuraminidase inhibitors / J. Lou, X. Yang, Z. Rao, W. Qi, J. Li, H.Wang, Y. Li, J. Li, Z. Wang, X. Hu, P. Liu, X. Hong // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol.83.- P. 466-473]:

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является синтез нового неописанного в литературе соединения - 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных анальгезирующих и противовоспалительных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия дифенилгуанидина (II) с малеиновым ангидридом (XXI) по схеме:

Способ получения 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье, ж

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована Фиг. и примерами практического осуществления.

На Фиг. представлен общий вид молекулы 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I).

Пример 1. Получение 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (I).

В плоскодонную колбу объемом 250 мл помещают 0,5 г (2,4 ммоль) дифенилгуанидина (II), 50 мл хлористого метилена и добавляют 0,33 г (2,8 ммоль) ангидрида малеиновой кислоты (XXI). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут, затем отфильтровывают полученный осадок и сушат. Получают продукт белого цвета, выход составляет 0,69 г, 93,0% от теоретического из расчета на дифенилгуанидин (II).

Температура плавления 210-212°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента этилового спирта, Rf=0,22. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C17H15N3O3.

Найдено %: С - 65.89; Н - 4.92; N - 13.53.

Вычислено %: С - 66.01; Н - 4.89; N - 13.58.

Строение полученного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец δ 7.62 - 7.53 (m, 4Н); 7.51-7.46 (т, 2Н); 7.44 (dd, 2Н, J=7.8, 6.1 Гц); 7.28 (t, 1Н, J=7.3 Гц), а также сигналы протонов тетрагидропиримидинового цикла 5.11 (t, 1H, J=3.8 Гц), 2.91 (dd, 1Н, J=17.5, 3.2 Гц), 2.68 (dd, 1Н, J=17.4,4.7 Гц) (табл. 1).

Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (137.11, 132.86, 129.83, 129.32, 128.61, 126.02, 124.64 м.д.), карбонильных атомов углерода (171.31, 171.23 м.д.), углерода имино группы (154.27 м.д.) и сигналами ядер атомов углерода тетрагидропиримидинового цикла (58.15, 58.03, 34.19 м.д.) (табл. 2).

Масс-спектрометрия высокого разрешения HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C17H15N3O3: 310.11; найдено: 310.32.

Пример 2. Соединение I обладает анальгезирующей активностью.

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для моделирования уксуснокислых «корчей» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 5 особей в каждой. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 0.5% раствора уксусной кислоты. Соединение I растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Препарат сравнения - метамизол натрия, вводили тем же путем в дозе 168.57 мг/кг. Животные первой опытной группы внутрибрюшинно получали соединение I за 40 минут до начала эксперимента. Животные второй опытной группы внутрибрюшинно получали препарат сравнения за 40 минут до начала эксперимента. Особям контрольной группы внутрибрюшинно вводили только раствор 0.5% уксусной кислоты. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут. Анальгезирующую активность исследуемого соединения оценивали по достоверному уменьшению числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы. Показателем эффективности являлся коэффициент угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывался по формуле:

Исследование показало, что соединение I обладает выраженной анальгезирующей активностью, действуя при боли, вызванной химическими раздражителями-альгогенами (модель перитовисцеральной боли). Исследуемое соединение находится на одном уровне с препаратом сравнения. Результаты оценки анальгезирующей активности представлены в табл. 3.

Пример 3. Соединение I обладает противовоспалительной активностью.

Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199 н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии: обычный пищевой рацион, свободный доступ к питьевой воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности была использована модель «формалиновый отек лап мышей».

Для моделирования «формалинового отека» брали белых мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только 2% формалин. Животные опытных групп получали исследуемое соединение и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала эксперимента. Острый отек вызывали субплантарным введением (под подошвенный апоневроз) 2% раствора формалина в количестве 0,5 мл каждому животному. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 13 мг/кг. Препарат сравнения - диклофенак вводили тем же путем в дозе 12.6 мг/кг. Выраженность отека оценивали по изменению толщины лапки (мм) с помощью электронного микрометра до и через 1, 2, 24 и 48 часов после введения раствора формалина. Противовоспалительную активность исследуемого соединения выражали в % угнетения воспаления по формуле:

где S1 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S2 - толщина лапки, измеренной до введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S3 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у контрольного животного; S4 - толщина лапки до введения формалина у контрольного животного (табл. 4).

1. 6-Оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота формулы I

2. Способ получения 6-оксо-3-фенил-2-(фениламино)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты формулы I по п. 1 путем взаимодействия дифенилгуанидина с ангидридом малеиновой кислоты в мольном соотношении 1:1,17 соответственно, реакционную массу перемешивают в среде хлористого метилена в течение 15 мин, после чего отфильтровывают кристаллы целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 обладающим противотуберкулезной активностью, и способу их получения. Соединения настоящего изобретения проявляют противотуберкулезную активность в отношении микобактерий, находящихся как в активной фазе, так и в состоянии покоя, что повышает эффективность снижения частоты возникновения туберкулеза и позволяет снизить заболеваемость и смертность от этого заболевания.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле (I) выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 и R3 выбраны из водорода и метила; R2 представляет собой водород; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси, C3-C6алкинилокси и гало; L представляет собой связь и R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой карбоциклил, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK; или L выбран из группы, состоящей из связи, С≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-алкилена, С(H)2O, ОС(H)2, циклопропил-1,2-ена, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)СН2 и СН2С(O), и R6 выбран из группы, состоящей из C5-C6-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM; значения заместителей R4, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL и RM приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и кристаллическим формам, которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле I выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 представляет собой водород; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и гало; R3 представляет собой водород; R4 выбран из группы, состоящей из гало, C1-C6алкила, C1-C6алкилсульфонила и 5-6-членного гетероарила, содержащего гетероатом, выбранный из N, O и S, где алкил необязательно замещен одним или более гидрокси; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкилокси и гало; L выбран из группы, состоящей из C(RA)=C(RB), этилена и циклопропил-1,2-ена; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкилокси и гало; R6 представляет собой С6арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI и RJ; значения заместителей RE, RF, RG, RH, RI и RJ приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным пиримидина структурной формулы (I-L0) и их кристаллическим формам, обладающим ингибиторной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита C(HCV). В формуле (I-L0) выбрана из одинарной или двойной углерод-углеродной связи; R1, R2 и R3 представляют собой водород; R4 выбран из гало, C1-C6алкила, C2-C6алкинила, амино, C1-C6алкилсульфонила, C3-C10карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, имеющего гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O и S, где амино необязательно замещен одним или двумя C1-C6алкилсульфонилами и C1-C6алкил и C2-C6алкинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, гидрокси, C1-C6алкилокси и триметилсилил, и C3-C10карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно замещены заместителями, выбранными из C1-C6алкила, гало и амино, где амино необязательно замещен одним или двумя C1-C6алкилсульфонилами; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкилокси и гало; R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой C3-C10карбоциклил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK, значения которых приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидин-2-она формулы (I), способу их получения и их применению. Соединения обладают свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE) и могут найти применение для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, опосредованных активностью нейрофильной эластазы (HNE).

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами аспартильных протеаз, пригодным для лечения сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний и грибковых инфекций, формулы где W представляет собой -C(=O)-; X представляет собой -NH-; U представляет собой -C(R6)(R7)-; R1 представляет собой метил; R2, R3 и R6 представляют собой H; R4 и R7 представляют собой необязательно замещенный фенил, а также их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу. .

Изобретение относится к новым 5-6-членным азотсодержащим гетероциклическим соединениям, выбранным из производных пиридина, пиримидина, имидазолина, оксадиазолина, таким, как, например, ,которые обладают ингибирующей активностью в отношении аспартилпротеазы, такой как ВАСЕ-1. .

Настоящее изобретение относится к клеточной биологии, медицине, в частности к различным композициям, которые в качестве активного ингредиента включают внеклеточную везикулу, полученную из Lactobacillus paracasei. Так, изобретение раскрывает фармацевтические композиции для профилактики или облегчения воспалительного заболевания, для профилактики или лечения рака, пищевые композиции для профилактики или облегчения рака, для профилактики или облегчения воспалительного заболевания, композиции для ингаляции для профилактики или лечения воспалительного заболевания, для профилактики или лечения рака, косметическую композицию для профилактики или облегчения воспалительного заболевания.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-04-20 2022-12-12T16:40:15
Наверх