2-([{ 4-нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе




Владельцы патента RU 2789687:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) (RU)

Группа изобретений относится к области органической химии и включает 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион формулы I, способ его получения и анальгезирующее средство. Способ получения осуществляют путем взаимодействия N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты. Смесь N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамида и ангидрида фталевой кислоты кипятят без растворителя при температуре 250°С в течение 30 минут. Затем смесь охлаждают, добавляют 96% этанол и кипятят в течение 15 минут, полученную суспензию фильтруют в горячем виде, маточный раствор охлаждают и отфильтровывают. Технический результат – получение соединения формулы I, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего и противовоспалительного средства. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-диону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения и к анальгезирующему и противовоспалительному средству на основе 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-диона.

Описан метод получения некоторых фталимидов общей формулы IV, который реализуется ангидридом фталевой кислоты (II) и ариламином (III) в среде диметилформамида между при кипячении в микроволновом реакторе в течение 40-60 минут [Sunil K. Upadhyay; Subramanya R.K. Pingali; Branko S. Jursic / Comparison of microwave-assisted and conventional preparations of cyclicimides // Tetrahedron Letters, 2010, Vol. 51, No 17, P. 2215-2217].

Описан метод получения N-замещенных фталимидов VI, основанный на взаимодействии ангидрида фталевой кислоты (II) и арил- или гетариламина (V) в среде кипящей уксусной кислоты в течение 5 часов [Vamecq Joseph; Вас Pierre; Herrenknecht Christine; Maurois Pierre; Delcourt Philippe; Stables James P. / Synthesis and Anticonvulsant and Neurotoxic Properties of Substituted 7V-Phenyl Derivatives of the Phthalimide Pharmacophore // Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, No 7, P. 1311-1319].

Описан метод получения имидазолин-1,3-дионов VIII, осуществляемый при кипячении ангидрида фталевой кислоты (II) с арил- или гетариламином (VII) в нитробензоле (NB) около 1 часа [Vera L.M Sena; Rajendra М Srivastava; Ricardo О Silva; Vera L.M Lima / Synthesis and hypolipidemic activity of N-substituted phthalimides // II Farmaco, 2003, Vol. 58, No 12, P. 1283-1288].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура, ни его биологическая активность.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-диона (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных анальгезирующих и противовоспалительных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I; разработка технологичного способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамида с фталевым ангидридом по схеме:

Способ получения 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-диона (I) изучен и проведен в лабораторных условиях.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.

Пример 1. Получение 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-диона (I).

В грушевидную колбу объемом 50 мл помещают 1,0 г (4,1 ммоль) N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамид (IX), и 0,7 г (4,7 ммоль) ангидрида фталевой кислоты (II). Реакционную смесь расплавляют и греют в течение 30 минут при температуре 250°С, затем охлаждают, добавляют 96% этанол и кипятят в течение 15 минут. Полученную суспензию фильтруют в горячем виде, оставляя маточный раствор. Маточный раствор охлаждают, кристаллизуют, затем отфильтровывают целевой продукт (97,2% чистота методом ВЭЖХ). Для достижения более высокой степени чистоты полученного продукта его дополнительно перекристаллизовывают из этанола, применяя активированный уголь в качестве сорбента (99,6% чистота методом ВЭЖХ). Синтезированный продукт желтого цвета, выход составляет 0,96 г (62,4% от теоретического из расчета на N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамид).

Температура плавления 184-186°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированнем раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента смесь этилацетат-гексан (3:4). Rf=0,66. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C21H13N3O4.

Найдено %: С - 67.87; H - 3.59; N - 11.30.

Вычислено %: С - 67.92; Н - 3.53; N - 11.32.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6, 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец фрагмента N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамида (δ 8.17 (d, 2Н, J=7.8 Гц); 8.05 (d, 2Н, J=7.8 Гц); 7.68 (t, 1Н, J=7.5 Гц); 7.55 (t, 2Н, J=7.7 Гц); 7.06 (d, 2Н, J=7.8 Гц) и сигналы протонов бензольного кольца фрагмента фталевого ангидрида 7.90 (m, 4Н) (табл. 1).

Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (125.33, 125.40, 129.56, 130.15, 134.06, 134.37, 135.82, 138.45, 140.75, 149.42, 153.14 м.д.), карбонильных атомов углерода фталимидного цикла (170.74 м.д.) и атома углерода, связанного с иминогруппой (158.65 м.д.) (табл. 2).

Масс-спектрометрия электрораспыления в режиме положительной ионизации MS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C21H13N3O4: 372,09; найдено: 372,01.

Пример 2. Определение острой токсичности соединения I.

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики».

Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Определение острой токсичности проводили на белых аутбредных мышах-самцах массой 20±2 г. Соединение I вводили однократно, внутрибрюшинно в интервале доз от 600 до 2000 мг/кг в виде суспензии в смеси диметилсульфоксид (ДМСО) : вода для инъекций (1:5) с использованием в качестве стабилизатора образующейся суспензии гидроксиэтилированного сорбитана - твин-80. Выживаемость животных определяли, наблюдая за ними через 24 и 48 ч от момента введения препарата. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 ч. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных. Экспериментальная среднелетальная доза (LD50) рассчитана с использованием инсталлированного программного обеспечения «STATISTICA 7.0», которое использует для расчета LD50 метод наименьших квадратов. Среднелетальная доза соединения I составила 2000 мг/кг. Согласно классификации Сидорова К.К. соединение I относится к 5 классу токсичности - «практически нетоксично».

Пример 3. Соединение I обладает анальгезирующей активностью.

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для моделирования уксуснокислых «корчей» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 20±2 г., из которых были сформированы 3 группы по 5 особей в каждой. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 0.5% раствора уксусной кислоты. Соединение I суспендировали в смеси диметилсульфоксид (ДМСО): вода для инъекций (1:5) с использованием в качестве стабилизатора образующейся суспензии гидроксиэтилированного сорбитана (твин-80) и вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Препарат сравнения - метамизол натрия, вводили тем же путем в дозе 168.57 мг/кг. Животные первой опытной группы внутрибрюшинно получали соединение I за 40 минут до начала эксперимента. Животные второй опытной группы внутрибрюшинно получали препарат сравнения за 40 минут до начала эксперимента. Особям контрольной группы внутрибрюшинно вводили только раствор 0.5% уксусной кислоты. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут. Анальгезирующую активность исследуемого соединения оценивали по достоверному уменьшению числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы. Показателем эффективности являлся коэффициент угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывался по формуле:

Исследование показало, что соединение I обладает выраженной анальгезирующей активностью, действуя при боли, вызванной химическими раздражителями-альгогенами (модель перитовисцеральной боли). По степени угнетения болевой реакции исследуемое соединение превышает препарат сравнения. Результаты оценки анальгезирующей активности представлены в табл. 3.

Пример 4. Соединение I обладает противовоспалительной активностью.

Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199 н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии: обычный пищевой рацион, свободный доступ к питьевой воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности были использованы две модели: «формалиновый отек лап мышей» и «ватная гранулема у крыс». Для моделирования «формалинового отека» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 20±2 г., из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только 2% раствор формалина. Животные опытных групп получали исследуемое соединение и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала эксперимента. Острый отек вызывали субплантарным введением (под подошвенный апоневроз) 2% раствора формалина в количестве 0,5 мл каждому животному. Исследуемое соединение I вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг в виде суспензии в воде для инъекций с добавкой ДМСО. Препарат сравнения - диклофенак вводили тем же путем в дозе 12.6 мг/кг. Выраженность отека оценивали по изменению толщины лапки (мм) с помощью электронного микрометра до и через 1, 2, 24 и 48 часов после введения раствора формалина. Противовоспалительную активносмть соединения I оценивали по показателю «% угнетения воспаления», рассчитанному по формуле:

где S1 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S2 - толщина лапки, измеренной до введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S3 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у контрольного животного; S4 - толщина лапки до введения формалина у контрольного животного (табл. 4).

Для моделирования «ватной гранулемы» брали белых крыс-самок массой 300±20 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 5 особей в каждой. Крысам, находящимся под хлоралгидратным наркозом (300 мг/кг), в области спины выбривали шерсть и делали продольный надрез кожи и подкожной клетчатки. Затем пинцетом в подкожной клетчатке формировали полости, в которые помещали стерильные ватные шарики (15 мг) в количестве 5 штук и накладывали швы. Испытуемый препарат соединения I (7.90 мг/кг (эквимолярная концентрация)), приготовленный в виде суспензии в воде и препарат сравнения диклофенак в дозе 6.32 мг/кг вводили перорально с помощью зонда 1 раз в сутки в течение 7 дней. Контрольная группа в течение 7 дней перорально получала воду. На 8 день имплантированные шарики с образовавшейся фиброзно-грануляционной тканью извлекали и высушивали до постоянной массы при 60°С. Противовоспалительную активность оценивали по расчетным величинам массы гранулемы, характеризующим воспаление (табл. 5, фиг. 1).

Фиг. 1 - Результаты оценки противовоспалительной активности на модели «ватная гранулема» у крыс, n=5

1. 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион формулы I

2. Способ получения 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-диона формулы I по п. 1 путем сплавления N-(4-нитрофенил)бензолкарбоксимидамида с фталевым ангидридом в мольном соотношении 1:1,15 соответственно при 250°С в течение 30 минут, смесь охлаждают, добавляют 96% этанол и кипятят в течение 15 минут, полученную суспензию фильтруют в горячем виде, маточный раствор охлаждают, отфильтровывают кристаллы целевого продукта.

3. Анальгезирующее средство, включающее 2-([{4-нитрофенил}имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион формулы I по п. 1 в качестве активного вещества.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой II, которое может найти применение в способе получения эффективного ингибитора тирозинкиназы и его промежуточных соединений. Способ включает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой III, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора.

Изобретение относится к 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты при кипячении в о-ксилоле в течение 4 часов.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтической приемлемой соли, стереоизомеру или изотопному соединению, где атом углерода, помеченный звездочкой *, представляет собой центр асимметрии; R1 и R2 независимо представляют собой H, R6-S(O)2- или R6-C(O)-; R6 представляет собой незамещенный (C3)циклоалкил; или (C1-C6)алкил, который необязательно замещен одной или более группами, выбранными из D, галогена, гидроксила, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкокси и бензилокси; X1, X2, X3, X4, X5 и X6 независимо представляют собой CH, CR7 или N; R7 представляет собой галоген или циано; R3 и R4 независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил; R5 представляет собой незамещенный (C1-C6)алкил; R10, R11 и R12 независимо представляют собой H или D; заместитель в замещенном (C1-C6)алкиле представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из: D, галогена, гидроксила, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкокси и бензилокси; когда присутствуют несколько заместителей, эти заместители являются одинаковыми или отличными друг от друга; при условии, что: один из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 представляет собой N, которе может регулировать генерацию и/или активность PDE4 и/или TNF–α.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы: или к его фармакологически приемлемой соли, применяемым для профилактического или терапевтического лечения фиброза. В указанных структурных формулах А выбирают из: частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила, выбранного из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пирролидинилидена, дигидропирролила, изоксазолил-дигидрооксазолила, изоксазолидинила, оксазолидинила и оксазолила, где указанный частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, C1-6алкил, амино, гидроксил или галоген; C1-6алкоксиламина; C1-6алкиламина, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, представляющими собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил или галоген; С0-6алкил-карбоновой кислоты; C1-6алкилгидроксила; насыщенного или ненасыщенного C0-6алкил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный насыщенный или ненасыщенный C0-6алкил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо; и насыщенного или ненасыщенного C1-6алкоксил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный C1-6алкоксил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо.

Изобретение относится к стабильной кристаллической форме II апремиласта, не содержащей сольваты, способу ее приготовления, фармацевтической композиции и фармацевтическому применению. При угле отражения 2θ±0,2 кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта имеет сдедующие характерные пики поглощения: 11,2, 13,2, 13,5, 13,8, 14,7, 16,2, 17,9, 18,7, 20,2, 20,7, 27,0; термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показывает один пик поглощения при температуре 150±3ºC.

Изобретение относится к в основном прозрачным композициям, которые содержат соединения, применяемые для связывания кислорода, а также к применению этих композиций для изготовления изделий, упаковочных чувствительных к кислороду материалов, к стенке упаковки, контейнеру, способу получения их и к самим этим соединениям, применимым для связывания кислорода.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Изобретение относится к молекуле формулы один, в которой R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил; R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)R15); R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17); R16 представляет собой Н; R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил; X1 представляет собой CR12; X2 представляет собой CR13; Х3 представляет собой CR9. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями.

Изобретение относится к способу получения 5-нитро-6-(2-оксо-2R-этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дионов общей формулы, где R=С6Н5, или 4-СН3С6Н4, или 4-ОСН3С6Н4, или 2-тиенил, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, для синтеза гексазоцикланов. Способ заключается в обработке замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов полифосфорной кислотой.

Изобретение относится к способу получения функционализированного полимера. Способ включает стадии получения реакционно-способного полимера и проведения реакции между реакционно-способным полимером и имидным соединением, содержащим защищенную аминогруппу.

Изобретение относится к биохимии, в целом к молекулам, которые специфически взаимодействуют с 41BB - представителем суперсемейства рецепторов TNF (TNFRSF), в частности к мультивалентным и/или мультиспецифическим молекулам, которые связывают по меньшей мере 41BB. Слитые белки по изобретению способны к усиленной кластеризации представителей семейства TNFRSF по сравнению с двухвалентными антителами, без сшивания.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-04-20 2023-02-07T10:20:32
Наверх