Улучшенные пептидные лекарственные средства для лечения nash и других расстройств

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новому конъюгату варианта внеклеточного домена рецептора GLP-1 с поверхностно-активным соединением, и может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает пептидный продукт, содержащий конъюгированный по остатку Lys17 с функционализированным сахаридом полипептид, в аминокислотной последовательности которого остатки Glu16* и Lys20* циклизованы через их боковые цепи с образованием лактама. Изобретение может быть применимо при лечении неалкогольного жирового заболевания печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH). 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 пр., 9 табл., 31 ил.

 

Родственная заявка

Это заявка заявляет интересы предварительной патентной заявки США № 62/613396, поданной 3 января 2018 года, которая полностью включена в настоящий документ ссылкой.

Область техники, к которой относится изобретение

Растущая распространенность сахарного диабета представляет собой мировой кризис здравоохранения с масштабами эпидемии, и является основной причиной заболеваемости и смертности пациентов, а также серьезным экономическим бременем. Ожирение является важным фактором риска развития диабета 2 типа, и около 90% пациентов с диабетом 2 типа имеют избыточную массу или ожирение. Ожирение является быстро растущей проблемой во всем мире, и более 65% взрослых в США имеют избыточную массу. Раскрытие изобретения обеспечивает улучшенные пептидные фармацевтические средства для лечения расстройств, связанных с ожирением и/или диабетом, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH) и синдром поликистозных яичников (PCOS).

Сущность изобретения

В данном документе описаны пептидные продукты и их применение для лечения расстройств, связанных с инсулинорезистентностью и/или ожирением, таких как диабет 2 типа, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания (включая заболевания коронарной артерии, такие как атеросклероз и инфаркт миокарда), гипертония, NASH и PCOS, и при лечении состояний, связанных с такими расстройствами. Пептидные продукты включают пептид, ковалентно связанный с поверхностно-активным фрагментом, содержащим гидрофильную сахаридную группу и гидрофобную группу. В некоторых воплощениях пептид представляет собой метаболический гормон, такой как GLP-1, глюкагон, оксинтомодулин или эксендин (например, эксендин-4), или их аналог или вариант. Пептидные продукты обладают улучшенными свойствами, включая увеличенную продолжительность действия и биодоступность.

Включение ссылкой

Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, в данном документе включены ссылкой так же, как если бы каждая индивидуальная публикация или патентная заявка были специально и индивидуально указаны как включенные ссылкой.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показаны специфические пептидные продукты, все из которых включены в настоящее изобретение.

На Фиг. 2 показаны специфические пептидные продукты, все из которых включены в настоящее изобретение.

На Фиг. 3 показаны специфические пептидные продукты, все из которых включены в настоящее изобретение.

На Фиг. 4 показаны специфические пептидные продукты, все из которых включены в настоящее изобретение.

Фиг. 5 иллюстрирует рентгеновскую кристаллическую структуру сайта связывания N-концевой области/внеклеточного домена рецептора GLP-1 и показывает критическую гидрофобную лиганд-связывающую область (Val19*, Phe22*, Trp25* и Leu26* из лиганда эксендина-4 и последовательность эксендина-4 за пределами Glu15 взаимодействует как амфифильная спираль с этой областью).

Фиг. 6 иллюстрирует структуру трех репрезентативных пептидных продуктов, EU-A992, EU-A1022 и EU-A1169, в которых эпсилон (боковая цепь) аминогруппа остатка лизина в положении 24 пептида образует амидную связь с 1-O-октил бета-D-глюкуроновой кислотой, 1-O-октил бета-D-мелибиуроноваой кислотой или 1-O-октил-альфа-D-мелибиуроновой кислотой, соответственно.

Фиг. 7 является более подробной иллюстрацией структуры EU-A992.

На Фиг. 8 показаны концентрации пептидных продуктов EU-A993 и EU-A1023 и нативного гормона GLP-1 (7-36) во время инкубации в плазме человека при 37°C.

На Фиг. 9 показан ответ глюкозы в крови у мышей db/db после подкожных инъекций EU-A992, EU-A1167 и EU-A1168 (каждая при 250 нмоль/кг) в t = 0 и 7 часов.

На Фиг. 10 показана потеря массы у мышей, с ожирением, вызванным диетой (DIO), после подкожной инъекции пептидного продукта EU-A1024 в двух разных дозах в дни 1 (при Т = 0 и 7 ч), 3, 6, 9, 12, 15 18, 21 и 24.

На Фиг. 11 показаны изменение массы жировой ткани всего тела и безжировой массы у мышей DIO, которых обрабатывали так, как измерено с помощью ЯМР в дни 1 (до введения дозы) и 26.

На Фиг. 12А-12В показано влияние тестируемых соединений на массу тела в модели NASH на мышах с ожирением, вызванным диетой (DIO).

На Фиг. 13А-13В показано влияние тестируемых соединений на массу жировой ткани всего тела у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 14А-14В показано влияние тестируемых соединений на уровни триглицеридов (TG) и общего холестерина (TC) в плазме у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 15А-15В показано влияние тестируемых соединений на уровни аланинтрансаминазы (ALT) и аспартаттрансаминазы (AST) в плазме у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 16 показано влияние тестируемых соединений на массу печени у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 17А-17Е показано влияние тестируемых соединений на стеатоз печени с использованием окраски гематоксилином и эозином у мышей DIO-NASH (большая эллиптическая структура на Фиг. 17С представляет собой вену).

На Фиг. На Фиг. 18А-18В показано влияние тестируемых соединений на стеатоз печени после биопсии по показателю % площади поражения и общего содержания липидов в печени, как определено гистологическим количественным измерением у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 19А-19В показано влияние тестируемых соединений на уровни триглицеридов (TG) в печени и общего холестерина (TC) у мышей DIO-NASH.

Фиг. 20 показано влияние тестируемых соединений на содержание общего альфа-1 (col1a1) коллагена в печени, измеренное иммуногистохимически у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 21 показано влияние тестируемых соединений на общее содержание галектина-3 в печени, измеренное иммуногистохимически у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 22А-22Е показано влияние тестируемых соединений на оценку стеатоза печени у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 23А-23Е показано влияние тестируемых соединений на показатель воспаления печени у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 24А-24Е показано влияние тестируемых соединений на балл гепатоцитного баллонирования у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 25A-25E показано влияние тестируемых соединений на показатель NAS (балл активности неалкогольной жировой болезни печени) у мышей DIO-NASH.

На Фиг. 26А-26Е показано влияние тестируемых соединений на степень фиброза печени у мышей DIO-NASH, где фиброз печени оценивали по окрашиванию пикросириусом красным.

На Фиг. 27А-27F показано влияние тестируемых соединений на мышах DIO-NASH на печеночную экспрессию мРНК, вовлеченных в фиброз, воспаление, рекрутирование и дифференцировку моноцитов.

На Фиг. 28A-28F показано влияние тестируемых соединений на мышах DIO-NASH на печеночную экспрессию мРНК, вовлеченных в рекрутирование и дифференцировку моноцитов.

На Фиг. 29A-29I показано влияние тестируемых соединений на мышах DIO-NASH на печеночную экспрессию мРНК, участвующих в образовании фиброзного волокна.

На Фиг. 30A-30F показано влияние тестируемых соединений на мышах DIO-NASH на печеночную экспрессию мРНК, вовлеченных в активацию звездчатых клеток печени и пролиферацию миофибробластов.

На Фиг. 31A-31F показано влияние тестируемых соединений у мышей DIO-NASH на печеночную экспрессию мРНК, вовлеченных в пироптоз.

Подробное описание сущности изобретения

Определения

Если не определено иное или явно не указано иное при их использовании в настоящем документе, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится данная заявка.

Использование в описании и прилагаемой формуле изобретения слова в единственном числе подразумевает как единственное, так и множественное число. Используемое в данном документе слово «другой» означает «второй» или более.

Аббревиатура «aka» означает также известный как.

Используемый в данном документе термин «примерный» означает «служащий примером, образцом или иллюстрацией». Любое воплощение или признак, охарактеризованные в данном документе как «примерный», не обязательно должны рассматриваться как предпочтительные или преимущественные по сравнению с другими воплощениями или признаками.

В некоторых воплощениях термин «около» или «приблизительно» означает в пределах ±10% или 5% от указанного значения. Всякий раз, когда термин «около» или «приблизительно» предшествует первому числовому значению в серии из двух или более числовых значений или в серии из двух или более диапазонов числовых значений, термин «около» или «приблизительно» применяется к каждому из числовых значений в этой серии числовых значений или в этой серии диапазонов числовых значений.

«Пептид» включает два или более природных или/и не встречающихся в природе аминокислотных остатка, обычно связанных посредством пептидных связей. Такие аминокислоты могут включать встречающиеся в природе структурные варианты, встречающиеся в природе непротеиногенные аминокислоты или синтетические не встречающиеся в природе аналоги природных аминокислот. Термины «пептид» и «полипептид» используются в данном документе взаимозаменяемо. Пептиды включают короткие пептиды (около 2-20 аминокислот), пептиды средней длины (около 21-50 аминокислот) и длинные пептиды (> около 50 аминокислот, которые также можно назвать «белками»). В некоторых воплощениях пептидный продукт включает поверхностно-активный фрагмент, ковалентно связанный с пептидом, состоящий не более чем из 50, 40 или 30 аминокислот. Синтетические пептиды можно синтезировать, например, с использованием автоматического синтезатора пептидов. Пептиды могут также продуцироваться рекомбинантно в клетках, экспрессирующих последовательности нуклеиновых кислот, которые кодируют пептиды. Для изображения пептидных последовательностей в данном документе используются обычные обозначения: левый конец пептидной последовательности представляет собой амино-(N)-конец, а правый конец пептидной последовательности представляет собой карбоксильный (С)-конец.

Для общих аминокислот в данном документе используются стандартные однобуквенные и трехбуквенные сокращения. Хотя сокращения, используемые в раскрытых в данном документе аминокислотных последовательностях, представляют собой L-аминокислоты, если иное не обозначено как D- или DL-, или аминокислота является ахиральной, аналог D-изомера обычно можно использовать в любом положении (например, для устойчивости к протеолитической деградации). Сокращения для других используемых в данном документе аминокислот включают: Ac3c = 1-аминоциклопропан-1-карбоновая кислота; Ac4c = 1-аминоциклобутан-1-карбоновая кислота; Ac5c = 1-аминоциклопентан-1-карбоновая кислота; Ac6c = 1-аминоциклогексан-1-карбоновая кислота; Aib = α-аминоизомасляная кислота (или 2-метилаланин или Cα-метилаланин); Bip = 3-(бифенил-4-ил)аланин; Bip2Et = 3-(2’-этилбифенил-4-ил)аланин; Bip2EtMeO = 3-(2’-этил-4’-метоксибифенил-4-ил)аланин; Cit = цитруллин; Deg = 2,2-диэтилглицин; Dmt = (2,6-диметил) тирозин; 2FPhe = (2-фторфенил)аланин; 2FMePhe или 2FαMePhe = Cα-метил-(2-фторфенил)аланин; HArg = гомоаргинин; MeLys или αMeLys = Cα-метиллизин; MePhe или αMePhe = Cα-метилфенилаланин; MePro или αMePro = Cα-метилпролин; Nal1 или Nal (1) = 3-(1-нафтил)аланин; Nal2 или Nal (2) = 3-(2-нафтил)аланин; Nle = норлейцин; Orn = орнитин; и Tmp = (2,4,6-триметилфенил)аланин. 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (Tic) и дипептидный фрагмент Tic-Phe с восстановленной амидной связью между остатками (обозначенный как Tic-Ψ[CH2-NH]-Ψ-Phe) имеют следующие структуры:

Если специально не указано иное или контекст явно не указывает на иное, настоящее изобретение охватывает любые и все формы пептида, которые могут быть получены, независимо от того, получен ли этот пептид синтетическим путем (например, с использованием пептидного синтезатора) или клеткой (например, путем рекомбинантного продуцирования). Такие формы пептида могут включать одну или несколько модификаций, которые могут быть внесены в ходе синтетического или клеточного продуцирования пептида, таких как одна или несколько посттрансляционных модификаций, независимо от того, являются или нет одна или несколько модификаций преднамеренными. Пептид может иметь одинаковый тип модификации в двух или более разных местах и/или может иметь два или более разных типов модификаций. Модификации, которые могут быть внесены в ходе синтетического или клеточного продуцирования пептида, включая химические и посттрансляционные модификации, включают, без ограничения указанным, гликозилирование (например, N-связанное гликозилирование и O-связанное гликозилирование), липидирование, фосфорилирование, сульфатирование, ацетилирование (например, ацетилирование N-конца), амидирование (например, амидирование C-конца), гидроксилирование, метилирование, образование внутримолекулярной или межмолекулярной дисульфидной связи, образование лактама между двумя боковыми цепями, образование пироглутамата и убиквитинирование. Пептид может иметь одну или несколько модификаций где угодно, например, на N-конце, С-конце, одной или нескольких аминокислотных боковых цепях или пептидном остове или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях пептид ацетилирован на N-конце и/и имеет карбоксамидную (-CONH2) группу на С-конце, что может повысить стабильность пептида.

Потенциальные модификации пептида также включают делецию одной или нескольких аминокислот, добавление/вставку одной или нескольких природных или/и неприродных аминокислот или замену одной или несколькими природными или/и неприродными аминокислотами или любой их комбинацией или всеми из них. Замена может быть консервативной или неконсервативной. Такие модификации могут быть преднамеренными, такими как сайт-направленный мутагенез или химический синтез пептида, или могут быть случайными, такими как мутации, возникающие в клетке-хозяине, которая продуцирует пептид, или ошибки из-за амплификации ПЦР. Неприродная аминокислота может иметь такую же химическую структуру, что и аналогичная природная аминокислота, но иметь стереохимию D, или она может иметь другую химическую структуру и стереохимию D или L. Природные аминокислоты могут быть использованы, например, для ускорения образования α-спирали или/и для повышения стабильности пептида (например, для противодействия протеолитической деградации).

Пептид, имеющий одну или несколько модификаций относительно референсного пептида, может быть назван «аналогом» или «вариантом» референсного пептида в зависимости от ситуации. «Аналог» обычно сохраняет одно или несколько существенных свойств (например, связывание рецептора, активацию рецептора или фермента, ингибирование рецептора или фермента или другую биологическую активность) референсного пептида. «Вариант» может сохранять или не сохранять биологическую активность референсного пептида и/или может иметь другую биологическую активность. В некоторых воплощениях аналог или вариант референсного пептида имеет аминокислотную последовательность, отличную от референсного пептида.

Термин «консервативная замена» относится к замене аминокислоты в пептиде функционально, структурно или химически сходной природной или неприродной аминокислотой. В определенных воплощениях каждая из следующих групп включает природные аминокислоты, которые являются консервативными заменами друг для друга:

1) Глицин (Gly/G), аланин (Ala/A);

2) Изолейцин (Ile/I), лейцин (Leu/L), метионин (Met/M), валин (Val/V);

3) Фенилаланин (Phe/F), тирозин (Tyr/Y), триптофан (Trp/W);

4) Серин (Ser/S), треонин (Thr/T), цистеин (Cys/C);

5) Аспарагин (Asn/N), глутамин (Gln/Q);

6) Аспарагиновая кислота (Asp/D), глутаминовая кислота (Glu/E); и

7) Аргинин (Arg/R), Лизин (Lys/K), Гистидин (His/H).

В дополнительных воплощениях каждая из следующих групп включает природные аминокислоты, которые являются консервативными заменами друг для друга:

1) неполярные: Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro (пролин/P), Phe, Trp;

2) гидрофобные: Val, Leu, Ile, Phe, Trp;

3) алифатические: Ala, Val, Leu, Ile;

4) ароматические: Phe, Tyr, Trp, His;

5) полярные или гидрофильные незаряженные: Gly, Ala, Pro, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Tyr;

6) алифатические гидроксил- или сульфгидрилсодержащие: Ser, Thr, Cys;

7) амидсодержащие: Asn, Gln;

8) кислые: Asp, Glu;

9) основные: Лис, Арг, His; и

10) малые: Gly, Ala, Ser, Cys.

В других воплощениях аминокислоты могут быть сгруппированы, как изложено ниже:

1) гидрофобные: Val, Leu, Ile, Met, Phe, Trp;

2) ароматические: Phe, Tyr, Trp, His;

3) нейтральные гидрофильные: Gly, Ala, Pro, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln;

4) кислые: Asp, Glu;

5) основные: Lys, Arg, His; и

6) остатки, которые влияют на ориентацию каркаса: Pro.

Примеры неприродных или непротеиногенных аминокислот включают, без ограничения указанным, аналоги аланина (например, α-этилGly [α-аминомасляную кислоту или Abu], α-н-пропилGly [норвалин или Nva], α-трет-бутилGly [Tbg], α -vinylGly [Vg или Vlg], α-аллилGly [Alg], α-пропаргилGly [Prg], 3-циклопропила-Ala [Cpa] и Aib), аналоги лейцина (например, Nle), аналоги пролина (например, α-MePro), аналоги фенилаланина {например, Phe (2-F), Phe (2-Me), Tmp, Bip, Bip (2'-Et-4'-OMe), Nal1, Nal2, Tic, α-MePhe, α-MePhe ( 2-F) и α-MePhe (2-Me)}, аналоги тирозина (например, Dmt и α-MeTyr), аналоги серина (например, гомосерин [изотреонин или hSer]), аналоги глутамина (например, Cit), аналоги аргинина (например, hArg), аналоги лизина (например, гомолизин [hLys], Orn и α-MeLys), α, α-дизамещенные аминокислоты (например, Aib, α, α-диэтилGly [Deg], α-циклогексилал [2- Cha], Ac3c, Ac4c, Ac5c и Ac6c) и другие неприродные аминокислоты, раскрытые в A. Santoprete et al., J. Pept. Sci., 17:270-280 (2011). α,α-Дизамещенные аминокислоты могут обеспечивать конформационное ограничение или стабилизацию α-спирали. Восстановленная амидная связь между двумя остатками (как, например, в Tic-Ψ[CH2-NH]-Ψ-Phe) повышает устойчивость к протеазам и может, например, также изменять связывание с рецептором.

Раскрытие охватывает все фармацевтически приемлемые соли пептидов, в том числе соли с положительным суммарным зарядом, соли с отрицательным суммарным зарядом и соли с чистым зарядом.

Сахариды включают моносахариды, дисахариды и олигосахариды (например, трисахариды, тетрасахариды и так далее). Восстанавливающий сахарид существует в форме кольца и в форме с открытой цепью в равновесии, что обычно благоприятствует форме кольца. Функционализированный сахарид поверхностно-активного остатка имеет функциональную группу, подходящую для образования ковалентной связи с аминокислотой пептида.

«Алкильная» группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа может быть насыщенной или ненасыщенной и может быть неразветвлённой (линейной), разветвленной или циклической. В некоторых воплощениях алкильная группа не является циклической. В некоторых воплощениях алкильная группа содержит 1-30, 6-30, 6-20 или 8-20 атомов углерода. «Замещенная» алкильная группа замещена одним или несколькими заместителями. В некоторых воплощениях один или несколько заместителей независимо выбраны из галогенов, нитро, циано, оксо, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, арилокси, тиола, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, алкоила, карбоксила, карбоксилата, сложных эфиров, амидов, карбонатов, карбаматов, мочевин, алкила, галогеналкила, фторалкила, аралкила, алкильных цепей, содержащих ацильную группу, гетероалкила, гетероалицикла, арила, алкоксиарила, гетероарила, гидрофобных природных соединений (например, стероидов) и т.п.

В некоторых воплощениях алкильная группа в качестве заместителя представляет собой линейный или разветвленный C1-C6-алкил, который можно назвать «низшим алкилом». Неограничивающие примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая все изомерные формы, такие как н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (включая все изомерные формы, такие как н-пентил) и гексил (включая все изомерные формы, такие как н-гексил).

В некоторых воплощениях алкильная группа присоединена к Nα-атому остатка (например, Tyr или Dmt) пептида. В некоторых воплощениях N-алкильная группа представляет собой прямой или разветвленный C1-C10-алкил или арил-замещенный алкил, такой как бензил, фенилэтил или т.п. Одна или две алкильные группы могут быть присоединены к Nα-атому N-концевого остатка.

В некоторых воплощениях алкильная группа представляет собой 1-алкильную группу, которая присоединена к положению C-1 сахарида (например, глюкозы) через гликозидную связь (например, O-, S-, N- или C-гликозидную связь). В некоторых воплощениях такая 1-алкильная группа представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30, C6-C30, C6-C20 или C8-C20 алкильную группу.

В некоторых воплощениях алкильная группа (например, 1-алкильная группа) замещена одной или несколькими (например, 2 или 3) группами, независимо выбранными из арила, -OH, -OR1, -SH, -SR1, -NH2, -NHR1, -N(R1)2, оксо (=O), -C(=O)R2, карбоксила (-CO2H), карбоксилата (-CO2), -C(=O)OR1, -OC(=O)R3, -C(=O)N(R1)2, -NR4C(=O)R3, -OC(=O)OR5, -OC(=O)N(R1)2, -NR4C(=O)OR5, и -NR4C(=O)OR5, где:

R1 в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или арил или оба R1 и атом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклильное или гетероарильное кольцо;

R2 в каждом случае независимо представляет собой алкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R3 в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R4 в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; и

R5 в каждом случае независимо представляет собой алкил или арил.

В некоторых воплощениях алкильная группа (например, 1-алкильная группа) внутренне или/и по концу замещена карбоксильной/карбоксилатной группой, арильной группой или -О-арильной группой. В некоторых воплощениях алкильная группа (например, 1-алкильная группа) замещена карбоксильной или карбоксилатной группой на дистальном конце алкильной группы. В других воплощениях алкильная группа (например, 1-алкильная группа) замещена арильной группой на дистальном конце алкильной группы. В других воплощениях алкильная группа (например, 1-алкильная группа) замещена -O-арильной группой на дистальном конце алкильной группы.

Термины «галоген», «галогенид» и «галоген» относятся к фториду, хлориду, бромиду и йодиду.

Термин «ацил» относится к -C(=O)R, где R представляет собой алифатическую группу, которая может быть насыщенной или ненасыщенной и может быть линейной, разветвленной или циклической. В определенных воплощениях R содержит 1-20, 1-10 или 1-6 атомов углерода. Ацильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, такими как галогены, оксо, гидроксил, алкокси, тиол, алкилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкил, арил, ацил, карбоксил, сложные эфиры, амиды, гидрофобные природные соединения (например, стероиды) и т.п.

Термины «гетероциклил» и «гетероциклический» относятся к моноциклической неароматической группе или мультициклической группе, которая включает, по меньшей мере, одно неароматическое кольцо, где, по меньшей мере, одно неароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S. Неароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, может быть присоединено или конденсировано с одним или несколькими насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими кольцами. В некоторых воплощениях гетероциклильная или гетероциклическая группа имеет от 3 до 15, или от 3 до 12, или от 3 до 10, или от 3 до 8, или от 3 до 6 атомов в циклической структуре. Гетероциклильные или гетероциклические группы включают, без ограничения указанным, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, азоканил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил (оксоланил), тетрагидропиранил, оксепанил и оксоканил.

Термин «арил» относится к моноциклической ароматической углеводородной группе или мультициклической группе, которая включает по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В некоторых воплощениях арильная группа имеет от 6 до 15, или от 6 до 12, или от 6 до 10 атомов в циклической структуре. Арильные группы включают, без ограничения указанным, фенил, нафталинил (нафтил), флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, бифенил и терфенил. Ароматическое углеводородное кольцо арильной группы может быть присоединено или конденсировано с одним или несколькими насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими кольцами, например, дигидронафтилом, инденилом, инданилом и тетрагидронафтилом (тетралинил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими (например, 2 или 3) заместителями, независимо выбранными из галогенов (включая -F и -Cl), циано, нитро, гидроксила, алкокси, тиола, алкилтио, алкилсульфоксида, алкилсульфон, амино, алкиламино, диалкиламино, алкила, галогеналкила (включая фторалкил, такой как трифторметил), ацила, карбоксила, сложных эфиров, амидов и т.п.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической ароматической группе или мультициклической группе, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, где, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S. Гетероароматическое кольцо может быть присоединено или конденсированы с одним или несколькими насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими кольцами, которые могут содержать только атомы углерода или которые могут содержать один или несколько гетероатомов. В определенных воплощениях гетероарильная группа имеет от 5 до 15, или от 5 до 12, или от 5 до 10 атомов в циклической структуре. Моноциклические гетероарильные группы включают, без ограничения указанным, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил (тиофенил), оксадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиридазинонил и триазинил. Неограничивающие примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиенил (бензотиофенил), хинолинил, тетрагидроизохинолинили, изохинолинили, бензимидазолили, бензотриазолили, индолизинили, бензофуранили, изобензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, индазолил, нафтиридинил, фталазинил, хиназолинил, пуринил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил.

Термин «стероидное ядро» относится к ядру стероидов, содержащему комбинацию из четырех конденсированных колец, обозначенных A, B, C и D, как показано ниже:

Стероидное ядро может нести одну или несколько групп, таких как галогены, гидроксил, оксо, алкил, ацил, карбоксил, сложные эфиры, амиды и т.п. Содержащие стероидное ядро фрагменты включают, без ограничения указанным, холестерин и т.п.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к веществу (например, активному ингредиенту или наполнителю), которое подходит для применения в контакте с тканями и органами объекта без чрезмерного раздражения, аллергического ответа, иммуногенности и токсичности, соразмерно с разумным соотношением выгоды и риска, и является эффективным для его предполагаемого применения. «Фармацевтически приемлемый» эксципиент или носитель фармацевтической композиции также совместим с другими ингредиентами композиции.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, которое при введении объекту является достаточным для предотвращения, снижения риска развития, задержки начала, замедления прогрессирования или возникновения регрессии медицинского состояния, подвергаемого лечению, или в некоторой степени облегчить состояние здоровья или один или несколько симптомов или осложнений этого состояния, по меньшей мере, у некоторой части объектов, принимающих это соединение. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое является достаточным для выявления биологического или медицинского ответа клетки, ткани, органа или человека, которое запрашивается лечащим или клиническим врачом.

Термины «проводить лечение», «лечить» и «лечение» включают облегчение, улучшение, подавление прогресса, изменение или устранение медицинского состояния или одного или нескольких симптомов или осложнений, связанных с этим состоянием, и облегчение, улучшение или устранение одной или нескольких причин состояния. Ссылка на «лечение» медицинского состояния включает профилактику этого состояния. Термины «предотвратить», «предотвращать» и «предотвращение» включают исключение, снижение риска развития и отсрочки возникновения медицинского состояния или одного или нескольких симптомов или осложнений, связанных с этим состоянием.

Термин «медицинские состояния» (или «состояния» для краткости) включает заболевания и расстройства. Термины «болезни» и «расстройства» используются в данном документе взаимозаменяемо.

Ожирение и инсулинорезистентность

Ожирение приводит к инсулинорезистентности, что проявляется снижением способности клеток организма реагировать на стимуляцию инсулина за счет уменьшения количества рецепторов инсулина и уменьшения связи рецепторов инсулина с критическими внутриклеточными сигнальными системами. Ожирение также приводит к метаболическому синдрому, который представляет собой совокупность расстройств, включая инсулинорезистентность, гипертонию, атеросклероз и т.д. Инсулинорезистентность часто приводит к диабету 2 типа. Длительная гипергликемия увеличивает риск микро- и макрососудистых осложнений, сенсорной нейропатии, инфаркта миокарда, инсульта, макрососудистой смертности и смертности от всех причин. Диабет 2 типа, метаболический синдром и другие заболевания, связанные с ожирением и инсулинорезистентностью, являются огромным финансовым бременем и бременем для здравоохранения во всем мире.

Метаболические гормоны

Инкретины представляют собой метаболические гормоны, которые вызывают снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды и стимулируют выработку инсулина и секрецию из бета-клеток поджелудочной железы островков Лангерганса по механизму, зависимому от глюкозы в крови. Инкретины также замедляют скорость всасывания питательных веществ в кровоток, замедляя опорожнение желудка, что вызывает чувство сытости и тем самым подавляет аппетит. Кроме того, инкретины ингибируют высвобождение глюкагона из альфа-клеток островков Лангерганса. Двумя основными инкретинами являются глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и желудочный ингибиторный пептид (GIP, также известный как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид), которые секретируются кишечными L-клетками и являются представителями суперсемейства пептидов глюкагона. GLP-1 и GIP быстро деградируются дипептидилпептидазой 4 (DPP-4). Люди с диабетом 2 типа имеют нарушение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы в ответ на GLP-1.

GLP-1 имеет другие полезные эффекты. Например, GLP-1 стимулирует пролиферацию бета-клеток поджелудочной железы, повышает периферическую чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы в печени и выработку гликогена и улучшает сердечную функцию (например, функцию левого желудочка).

Как и GLP-1, оксинтомодулин (ОХМ) происходит из препроглюкагона и секретируется из L-клеток в кишечнике в ответ на прием пищи. ОХМ представляет собой по существу глюкагон с С-концевым удлинением из 8 аминокислотных остатков. ОХМ активирует как рецептор глюкагона (GCGR), так и рецептор GLP-1 (GLP1R), но обладает в 10–100 раз меньшей активностью, чем глюкагон и GLP-1. ОХМ вызывает чувство сытости и уменьшает жировые отложения (например, белой жировой ткани). ОХМ вызывает потерю массы за счет снижения потребления пищи и жира в организме.

Глюкагон вырабатывается из препроглюкагона в панкреатических альфа-клетках островков Лангерганса. Глюкагон вызывает сытость, вызывает липолиз в жировой ткани и увеличивает расход энергии. Глюкагон снижает массу тела, уменьшая потребление пищи и стимулируя сжигание жира.

Аминокислотные последовательности биологически активных форм человеческого GLP-1, глюкагона и оксинтомодулина показаны ниже:

GLP-1 (с использованием нумерации глюкагона):

His1-Ala2-Glu3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Val10-Ser11-Ser12-Tyr13-Leu14-

Glu15-Gly16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Val27-

Lys28-Gly29-Arg30 (SEQ. ID. NO. 1)

Глюкагон:

His1-Ser2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-

Asn28-Thr29 (SEQ. ID. NO. 2)

Оксинтомодулин:

His1-Ser2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-

Asn28-Thr29-Lys30-Arg31-Asn32-Arg33-Asn34-Asn35-Ile36-Ala37 (SEQ. ID. NO. 3)

Аминокислотные остатки в последовательностях GLP-1 и глюкагона могут быть заменены при сохранении биологической активности. Например, замена на Ala хорошо зарекомендовала себя в N-концевой области GLP-1, особенно в положениях 2, 3, 5, 8, 11 и 12 (Adelhorst et al., J. Biol. Chem., 269:6275-6278 [1994]). Кроме того, короткие N-концевые аналоги GLP-1 могут сильно связывать и активировать GLP1R (Mapelli et al., J. Med. Chem., 52:7788-7799 [2009]; и Haque et al., Peptides, 31:950-955 and 1353-1360 [2010]). Химерные аналоги, способные связываться как с GLP1R, так и с GCGR, могут быть созданы путем прививки С-концевых остатков из GLP-1 на N-концевые остатки глюкагона (Hjorth et al., J. Biol. Chem., 269: 30121-30124 [1994]).

Настоящее изобретение относится к пептидным продуктам, содержащим пептидный гормон желудочно-кишечного тракта (например, GLP-1, GIP, глюкагон, оксинтомодулин или эксендин (например, эксендин-4]), или его аналог или вариант, который ковалентно связан с поверхностно-активным фрагментом. Пептидные продукты являются сильными агонистами рецептора(ов) соответствующего пептида, способствуют метаболическому гомеостазу и имеют большую продолжительность действия и повышенную биодоступность. В некоторых воплощениях пептидные продукты являются агонистами рецептора GLP-1 (GLP1R). Агонисты GLP1R стимулируют глюкозо-зависимую секрецию инсулина в крови и повышают чувствительность к инсулину с уменьшенным риском гипогликемии и вызывают чувство сытости, которое уменьшает потребление пищи и, следовательно, уменьшает увеличение массы или вызывает потерю массы. В других воплощениях пептидные продукты являются двойными агонистами GLP1R и рецептора глюкагона (GCGR), что добавляет преимущества активации GCGR, включая стимуляцию сжигания жира, потерю массы жира в организме и предотвращение гипогликемии.

Пептидные продукты

Пептиды и белки часто имеют недостатки при их применении в качестве лекарственных средств, включая нестабильность в препарате, агрегацию, короткую продолжительность действия и плохую биодоступность. В данном документе раскрыты пептидные продукты, которые обладают улучшенными свойствами в качестве фармацевтических средств, включая повышенную стабильность, период полувыведения, продолжительность действия и биодоступность и пониженную иммуногенность. Пептидные продукты включают пептид, ковалентно связанный с поверхностно-активным фрагментом, содержащим гидрофильную сахаридную группу и гидрофобную группу. В некоторых воплощениях пептид присоединен к сахаридной группе, которая, в свою очередь, присоединена к гидрофобной группе. В некоторых воплощениях пептид представляет собой метаболический гормон, такой как GLP-1, глюкагон, оксинтомодулин или эксендин (например, эксендин-4), или их аналог или вариант. Пептидные продукты полезны для лечения, например, инсулинорезистентности, диабета, ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними состояний, таких как NASH и PCOS.

В некоторых воплощениях пептидный продукт содержит GLP-1 или его аналог или вариант, ковалентно связанный с поверхностно-активным фрагментом (например, алкилгликозид, такой как 1-алкилгликозид). Пептид GLP-1 может иметь нативную или ненативную аминокислотную последовательность или структуру. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной (например, карбоксильной/карбоксилатной, арильной или оксиарильной группой). В определенных воплощениях алкилгликозид представляет собой 1-O-алкил -D-глюкуроновую кислоту.

В других воплощениях пептидный продукт содержит глюкагон или его аналог или вариант, ковалентно связанный с поверхностно-активным фрагментом (например, алкилгликозид, такой как 1-алкилгликозид). Пептид глюкагона может иметь нативную или ненативную аминокислотную последовательность или структуру. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной (например, карбоксильной/карбоксилатной, арильной или оксиарильной группой). В определенных воплощениях алкилгликозид представляет собой 1-O-алкил -D-глюкуроновую кислоту.

В дополнительных воплощениях пептидный продукт содержит оксинтомодулин или его аналог или вариант, ковалентно связанный с поверхностно-активным фрагментом (например, алкилгликозид, такой как 1-алкилгликозид). Пептид оксинтомодулина может иметь нативную или ненативную аминокислотную последовательность или структуру. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной (например, карбоксильной/карбоксилатной, арильной или оксиарильной группой). В определенных воплощениях алкилгликозид представляет собой 1-O-алкил -D-глюкуроновую кислоту.

В других воплощениях пептидный продукт содержит эксендин (например, эксендин-4) или его аналог или вариант, ковалентно связанный с поверхностно-активным фрагментом (например, алкилгликозидом, таким как 1-алкилгликозид). Пептид эксендина может иметь нативную или ненативную аминокислотную последовательность или структуру. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной (например, карбоксильной/карбоксилатной, арильной или оксиарильной группой). В определенных воплощениях алкилгликозид представляет собой 1-O-алкил -D-глюкуроновую кислоту.

Некоторые воплощения относятся к пептидным продуктам Формулы I-A, включающим поверхностно-активное вещество X, ковалентно присоединенное к пептиду, причем пептид содержит линкерную аминокислоту U и, по меньшей мере, одну другую аминокислоту:

Формула I-A

где поверхностно-активное вещество X представляет собой фрагмент Формулы I:

Формула I

в которой:

R1a в каждом случае независимо представляет собой связь, Н, защитную группу, сахарид, незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу, незамещенную или замещенную аралкильную (-алкиларильную) группу, незамещенную или замещенную алкилоксиарильную группу или группу, содержащую стероидное ядро;

R1b, R1c и R1d в каждом случае независимо представляют собой связь, Н, защитную группу, сахарид, незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу, незамещенную или замещенную аралкильную группу, незамещенную или замещенную алкилоксиарильную группу или группу, содержащую стероидное ядро;

R2 в каждом случае независимо представляет собой связь, связь с U, H, замещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу, незамещенную или замещенную аралкильную группу, незамещенную или замещенную алкилоксиарильную группу, группу, содержащую стероидное ядро, -NH-, - S-, -O-NH-, спейсер, -триазоло-, NH(C=O)-CH2- или -(CH2)m-малеимид;

W1 в каждом случае независимо представляет собой -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)- или -(C=S)-NH-;

W2 в каждом случае независимо представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-;

по меньшей мере в одном случае R1a, R1b, R1c, R1d или R2 представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную, аралкильную, алкилоксиарильную или группу, содержащую стероидное ядро;

m является целым числом от 1 до 10; и

n равно 1, 2 или 3; и

пептид имеет Формулу II:

aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-

aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-

aa34-aa35-aa36-aa37-Z Формула II (SEQ. ID. NO. 1108)

в которой:

Z представляет собой -ОН, -NHR3 или -N(R4)His, где:

R3 представляет собой Н, незамещенный или замещенный C1-C12 алкил или PEG-содержащую группу менее 10 Да; и

R4 представляет собой H, C2-C10 ацил (например, ацетил) или -C(=O)-арил (например, бензоил);

aa1 представляет собой His, N(R3)His, N(R4)His или pGlu-His;

аа2 представляет собой Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c или Ac5c;

аа3 представляет собой Gln или Cit;

аа4 представляет собой Gly или D-Ala;

аа5 представляет собой Thr или Ser;

аа6 представляет собой Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe или Nal2;

аа7 представляет собой Thr или Ser;

аа8 представляет собой Ser или Asp;

аа9 представляет собой Asp или Glu;

аа10 представляет собой Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, Glu, Lys или U;

aa11 отсутствует или представляет собой Ser, Asn, Bip или U;

aa12 отсутствует или представляет собой Lys, Glu, Ser, Arg или U;

aa13 отсутствует или представляет собой Tyr, Gln, Cit или U;

aa14 отсутствует или представляет собой Leu, Met, Nle, Glu, Lys или U;

aa15 отсутствует или представляет собой Asp, Glu или U;

aa16 отсутствует или представляет собой Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg или U;

aa17 отсутствует или представляет собой Arg, hArg, Gln, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys или U;

aa18 отсутствует или представляет собой Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa19 отсутствует или представляет собой Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa20 отсутствует или представляет собой Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa21 отсутствует или представляет собой Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa22 отсутствует или представляет собой представляет собой Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c или U

aa23 отсутствует или представляет собой представляет собой Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa24 отсутствует или представляет собой Ala, Gln, Glu, Cit или U;

aa25 отсутствует или представляет собой представляет собой Trp, Nal2 или U;

аа26 отсутствует или представляет собой Leu или U;

aa27 отсутствует или представляет собой Met, Val, Leu, Nle, Lys или U;

aa28 отсутствует или представляет собой представляет собой Asn, Lys, Glu, Gln, Cit или U;

aa29 отсутствует или представляет собой Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa30 отсутствует или представляет собой Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg или U;

aa31 отсутствует или представляет собой Arg, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa32 отсутствует или представляет собой Asn, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa33 отсутствует или представляет собой Arg, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa34 отсутствует или представляет собой Asn, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa35 отсутствует или представляет собой Asn, Aib, Ac4c, Ac5c или U;

aa36 отсутствует или представляет собой Ala, Ile, Aib, Ac4c, Ac5C или U;

аа37 отсутствует или представляет собой U;

U представляет собой природную или неприродную аминокислоту, содержащую функциональную группу, используемую для ковалентного присоединения к поверхностно-активному веществу X;

любые два из aa1-aa37 могут быть необязательно циклизованы через их боковые цепи с образованием лактама; и

при условии, что одна или по меньшей мере одна из aa10-aa37 является линкерной аминокислотой U, ковалентно связанной с поверхностно-активным веществом X.

Поверхностно-активный фрагмент также может быть присоединена к линкерной аминокислоте U пептида через R1a, R1b, R1c или R1d. Например, W2 может быть -O-, и один случай R1a может быть связью с несущей гидроксил природной или неприродной аминокислотой (например, серином, гомосерином или треонином), или W2 может быть -S-, и один случай R1a может быть связью с тиол/сульфгидрилсодержащей природной или неприродной аминокислотой (например, цистеином или гомоцистеином), или W2 может быть -NH-, и один случай R1a может быть связью с аминосодержащей природной или неприродной аминокислотой (например, лизином или орнитином). В некоторых воплощениях U, присоединенный к поверхностно-активному фрагменту через R1a, представляет собой неприродную аминокислоту. Линкерная аминокислота U, присоединенная к поверхностно-активному фрагменту через R1a, может быть L- или D-изомером. В некоторых воплощениях U представляет собой D-изомер.

В некоторых воплощениях n равно 1. В других воплощениях n равно 2, и первый гликозид присоединен ко второму гликозиду через связь между W2 первого гликозида и -OR1b, -OR1c или -OR1d второго гликозида. В других воплощениях n равно 3, и первый гликозид присоединен ко второму гликозиду через связь между W2 первого гликозида и -OR1b, -OR1c или -OR1d второго гликозида, и второй гликозид присоединен к третьему гликозиду через связь между W2 второго гликозида и -OR1b, -OR1c или OR1d третьего гликозида.

В некоторых воплощениях пептидных продуктов Формулы I-A поверхностно-активное вещество X представляет собой:

Формула I

в которой:

R1a представляет собой H, защитную группу, сахарид, незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу или группу, содержащую стероидное ядро;

R1b, R1c и R1d независимо представляют собой Н, защитную группу, сахарид или незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу;

R2 представляет собой связь с U, -NH-, -S-, -триазоло-, -NH(C=O)-CH2- или -(CH2)m-малеимид;

W1 представляет собой -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)- или -(C=S)-NH-;

W2 представляет собой -O- или -S-;

m представляет собой 1-10; и

по меньшей мере один из R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу или группу, содержащую стероидное ядро.

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X имеет структуру , в которой R2 представляет собой связь с U. В некоторых воплощениях W1 представляет собой -C(=O)NH-, а R2 представляет собой связь между W1 и аминокислотным остатком U (например, боковая цепь аминогруппы остатка лизина) пептида.

В других воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой . В некоторых воплощениях W1 представляет собой -CH2-O-, CH2S- или -(C=O)-NH-, и R2 представляет собой -(CH2)m-малеимидную группу, которая образует связь с подходящей функциональной группой аминокислоты остаток U пептида (например, тиольная группа остатка цистеина образует тиоэфирную связь с малеимидной группой).

В дополнительных воплощениях поверхностно-активное вещество X имеет структуру:

Формула I

в которой:

R1a представляет собой H, защитную группу, сахарид, незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу или группу, содержащую стероидное ядро;

R1b, R1c и R1d независимо представляют собой Н, защитную группу или незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу;-

R2 представляет собой связь с U;

W1 представляет собой -(C=O)-NH-;

W2 представляет собой -O-; и

по меньшей мере один из R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу или группу, содержащую стероидное ядро.

В определенных воплощениях поверхностно-активное вещество X имеет структуру:

Формула I

в которой:

R1a представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу;

R1b, R1c и R1d представляют собой Н;

R2 представляет собой связь с U;

W1 представляет собой -(C=O)-NH-; и

W2 представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой 1-O-алкил бета-D-глюкуронильный фрагмент:

где R1a представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30, C1-C20 или C6-C20 алкильную группу и R' представляет собой пептид, который присоединен к поверхностно-активному фрагменту через N-концевую альфа-аминогруппу или боковую цепь аминогруппы природной или неприродной аминокислоты (например, лизин или орнитин). В определенных воплощениях R1a представляет собой незамещенную или замещенную C8-C20, C12-C20 или C12-C16 алкильную группу.

В некоторых воплощениях алкильная группа, присоединенная к сахариду, представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30, C1-C20, C6-C30 или C6-C20 алкильную группу. В некоторых воплощениях алкильная группа, присоединенная к сахариду, представляет собой незамещенную или замещенную C8-C20, C6-C18 или C12-C18 алкильную группу.

В некоторых воплощениях по меньшей мере один случай R1a, R1b, R1c, R1d или R2 представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30 алкильную группу. В некоторых воплощениях алкильная группа присоединена по меньшей мере к одному случаю R1b, R1c или R1d через эфирную связь (-O-алкил). В других воплощениях алкильная группа присоединена по меньшей мере к одному случаю R2 через эфирную связь (-O-алкил) или амидную связь [-C(=O)NH-алкил].

В некоторых воплощениях по меньшей мере один или единственный случай R1a представляет собой незамещенную или замещенную C1-C30, C6-C30, C6-C20 или C8-C20 алкильную группу. В некоторых воплощениях по меньшей мере один случай или единственный случай R1a представляет собой незамещенную или замещенную C12-C20 алкильную группу.

В некоторых воплощениях алкильная группа (например, 1-алкильная группа) внутренне или/и по концу замещена карбоксильной или карбоксилатной группой. В некоторых воплощениях алкильная группа (например, 1-алкильная группа) замещена карбоксильной или карбоксилатной группой на дистальном конце алкильной группы.

В дополнительных воплощениях по меньшей мере в одном случай или только в одном случае R1a представляет собой сахарид. В определенных воплощениях сахарид представляет собой галактозу. Галактоза может быть альфа- или бета-связанной. В некоторых воплощениях галактоза представляет собой альфа-связанную галактопиранозу, бета-связанную галактопиранозу, альфа-связанную галактофуранозу или бета-связанную галактофуранозу.

В некоторых воплощениях сахаридная группа поверхностно-активного компонента представляет собой моносахарид. В некоторых воплощениях моносахарид представляет собой подходяще функционализированную глюкозу, галактозу или маннозу, такую как глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота или манноуроновая кислота. В других воплощениях сахарид представляет собой дисахарид. В некоторых воплощениях дисахарид содержит две молекулы глюкозы или одну молекулу глюкозы и одну молекулу галактозы. В определенных воплощениях дисахарид представляет собой диглюкуроновую кислоту или подходяще функционализированную мелибиозу, мальтозу, изомальтозу, гентиобиозу или лактозу, такую как мелибиуроновая кислота, мальтуроновая кислота, изомальтуроновая кислота, гентиобиуроновая кислота или лактуроновая кислота. Термины «-уроновая кислота» и «-уронил» используются в данном документе взаимозаменяемо в отношении сахаридной группы поверхностно-активного компонента.

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой 1-алкилгликозид, где незамещенная или замещенная алкильная группа присоединена к положению C-1 сахарида через гликозидную связь. Гликозидная связь может представлять собой O-, S-, N- или C-гликозидную связь. В определенных воплощениях гликозидная связь представляет собой O-гликозидную связь. 1-Алкильная группа может быть бета- или альфа-аномером. В определенных воплощениях 1-алкильная группа представляет собой бета-аномер.

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X выбрано из 1-эйкозил бета-D-глюкуроновой кислоты, 1-октадецил бета-D-глюкуроновой кислоты, 1-гексадецил бета-D-глюкуроновой кислоты, 1-тетрадецил бета-D-глюкуроновой кислоты, 1-додецил бета-D-глюкуроновой кислоты, 1-децил бета-D-глюкуроновой кислоты, 1-октил бета-D-глюкуроновой кислоты, 1-эйкозил бета-D-диглюкуроновой кислоты, 1-октадецил бета-D-диглюкуроновой кислоты, 1-гексадецил бета-D-диглюкуроновой кислоты, 1-тетрадецил бета-D-диглюкуроновой кислоты, 1-додецил бета-D-диглюкуроновой кислоты, 1-децил бета-D-диглюкуроновой кислоты, 1-октил бета-D-диглюкуроновой кислоты, 1-эйкозил бета-D-изомальтуроновой кислоты, 1-октадецил бета-D-изомальтуроновой кислоты, 1-гексадецил бета-D-изомальтуроновой кислоты, 1-тетрадецил бета-D-изомальтуроновой кислоты, 1-додецил бета-D-изомальтуроновой кислоты, 1-децил бета-D-изомальтуроновой кислоты, 1-октил бета-D-изомальтуроновой кислоты, 1-эйкозил бета-D-гентиобиуроновой кислоты, 1октадецил бета-D-гентиобиуроновой кислоты, 1-гексадецил бета-D-гентиобиуроновой кислоты, 1-тетрадецил бета-D -гентиобиуроновой кислоты, 1-додецил бета-D-гентиобиуроновой кислоты, 1-децил бета-D-гентиобиуроновой кислоты, 1-октил бета-D-гентиобиуроновой кислоты, 1-эйкозил бета-D-мелибиуроновой кислоты, 1-октадецил бета-D-мелибиуроновой кислоты, 1-гексадецил бета-D-мелибиуроновой кислота, 1-тетрадецил бета-D-мелибиуроновой кислоты, 1-додецил бета-D-мелибиуроновой кислоты, 1-децил бета-D-мелибиуроновой кислоты, 1-октил бета-D-мелибиуроновой кислоты, функционализированной 1-эйкозил бета-D-глюкозы, 1-октадецил бета-D-глюкозы, 1-гексадецил бета-D-глюкозы, 1-тетрадецил бета-D-глюкозы, 1-додецил бета-D-глюкозы, 1-децил бета-D-глюкозы, 1-октил бета-D -глюкозы, 1-эйкозил бета-D-мальтозида, 1октадецил бета-D-мальтозида, 1-гексадецил бета-D-мальтозида, 1-тетрадецил бета-D-мальтозида, 1-додецил бета-D-мальтозида, 1-децил бета-D -малтозид, 1-октил бета-D-мальтозида, 1-эйкозил бета-D-мелибиозида, 1октадецил бета-D-мелибиозида, 1-гексадецил бета-D-мелибиозида, 1-тетрадецил бета-D-мелибиозида, 1-додецил бета-D -мелибиозида, 1-децил бета-D-мелибиозида, 1-октил бета-D-мелибиозида, соответствующих 1-алкилгликозидов с 6-карбоксильной группой или 6,6'-дикарбоксильными группами, соответствующих 1-алкильных альфа-аномеров и т.п. В определенных воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой 1-алкил бета-D-глюкуроновую кислоту.

В качестве иллюстративных примеров ниже показаны 1-O-октил бета-D-мелибиоуронильный фрагмент (вверху слева), 1-O-гексадецил бета-D-гентиобиуронильный фрагмент (вверху справа), 1-O-додецил бета-D-мальтуронильный фрагмент (слева внизу, одна или обе карбоксильные группы могут быть присоединены к пептиду), и 1-O-тетрадецил бета-D-изомальтуронильный фрагмент (внизу справа), присоединенный к аминогруппе пептида (например, аминогруппе боковой цепи остатка лизина).

В некоторых воплощениях изобретения поверхностно-активное вещество присоединено к линкерной аминокислоте U пептида через амидную связь.

Пептид пептидного продукта может быть ковалентно связан с одним или несколькими поверхностно-активными фрагментами. В определенных воплощениях пептидный продукт имеет один поверхностно-активный фрагмент. В других воплощениях пептидный продукт имеет два поверхностно-активных фрагмента, которые могут быть одинаковыми или разными. В других воплощениях пептидный продукт имеет три поверхностно-активных фрагмента, которые могут быть одинаковыми или разными.

Линкерная аминокислота U может представлять собой любую природную или неприродную аминокислоту, которая имеет функциональную группу, подходящую для ковалентного присоединения к поверхностно-активному фрагменту. В некоторых воплощениях U представляет собой двухосновную природную или неприродную аминокислоту (например, аминокислоту, имеющую боковую цепь, такую как лизин или орнитин), дикислотную природную или неприродную аминокислоту (например, аминокислоту, имеющую карбоксильную группу боковой цепи, такую как как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), природную или неприродную аминокислоту, имеющую тиол/сульфгидрильную группу (например, цистеин), природную или неприродную аминокислоту, имеющую гидроксильную группу (например, серин или треонин), или неприродную аминокислоту, имеющую группу -N3, ацетиленовую группу, галоацетильную группу (например, -NHC(=O)CH2Br) или --(CH2)m-малеимидную группу, где m равно 1-10. Галоацетильная группа или малеимидная группа линкерной аминокислоты может соединяться, например, с тиольной группой сахаридной группы поверхностно-активного остатка или наоборот. Азидная группа или алкиновая группа линкерной аминокислоты могут выполнять 1,3-диполярное циклоприсоединение с алкиновой группой или азидной группой, соответственно, сахаридной группы поверхностно-активного фрагмента, используя, например, медный катализатор, для образования триазола. В определенных воплощениях U представляет собой остаток лизина, орнитина (Orn), цистеина или глутаминовой кислоты. Как и любой аминокислотный остаток пептида, U может представлять собой L- или D-аминокислоту.

Линкерная аминокислота U может представлять собой внутренний или/и концевой аминокислотный остаток пептида. Функциональная группа U, которая образует ковалентную связь с поверхностно-активным фрагментом, может представлять собой функциональную группу боковой цепи внутреннего или концевого аминокислотного остатка или может представлять собой альфа-аминогруппу N-концевого аминокислотного остатка или альфа-карбоксильной группы С-концевого аминокислотного остатка.

В некоторых воплощениях функциональные группы боковой цепи двух аминокислотных остатков (обозначенных звездочкой), таких как остаток лизина и остаток глутаминовой кислоты, пептида связаны с образованием циклической структуры, такой как лактам. Лактам, образованный между функциональными группами боковой цепи остатка лизина и остатка глутаминовой кислоты, может стабилизировать α-спиральную структуру пептида. Циклическая структура также может быть образована дисульфидной связью между тиольной группой двух остатков цистеина, которая может ограничивать конформацию и способствовать образованию α-спирали. «Реакция щелчка» между азидной и алкиновой группами боковой цепи двух неприродных аминокислотных остатков также может образовывать гетероциклическую структуру (триазол), которая ограничивает конформацию и стабилизирует α-спираль (Le Chevalier et al., J. Peptide Sci ., 15: 451-454 [2009]). Кроме того, алкеновые группы боковой цепи двух неприродных аминокислотных остатков могут циклизоваться путем метатезиса олефина с образованием двойной связи C=C, которая затем может быть восстановлена до простой связи C-C (Verdine and Hilinski, Meth. Enzymol., 503: 3-33 [2011]).

В некоторых воплощениях пептидные продукты Формулы I-A содержат, по меньшей мере, аминокислотные остатки aa1-aa17, aa1-aa18, aa1-aa19 или aa1-aa20 из SEQ. ID. NO. 1108. В других воплощениях пептидные продукты Формулы I-A включают, по меньшей мере, аминокислотные остатки aa1-aa27, aa1-aa28, aa1-aa29 или aa1-aa30 из SEQ. ID. NO. 1108.

В некоторых воплощениях пептидные продукты Формулы I-A имеют Формулу III-A:

aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-

aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z Формула III-A

(SEQ. ID. NO. 1109)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой Н, незамещенный или замещенный C1-C12 алкил или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

aa1 представляет собой His, N(R3)His, N(Ac)His или pGlu-His;

аа2 представляет собой Ser, Ala, Gly, MePro, Aib, Ac4c или Ac5c;

аа3 представляет собой Gln или Cit;

аа4 представляет собой Gly или D-Ala;

аа5 представляет собой Thr или Ser;

аа6 представляет собой Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe или Nal2;

аа7 представляет собой Thr или Ser;

аа8 представляет собой Ser или Asp;

аа9 представляет собой Asp или Glu;

аа10 представляет собой Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, Glu, Lys или U (X);

aa11 отсутствует или представляет собой Ser, Asn, Bip или U (X);

aa12 отсутствует или представляет собой Lys, Glu, Ser, Arg или U (X);

aa13 отсутствует или представляет собой Tyr, Gln, Cit или U (X);

aa14 отсутствует или представляет собой Leu, Met, Nle, Glu, Lys или U (X);

aa15 отсутствует или представляет собой Asp, Glu или U (X);

aa16 отсутствует или представляет собой Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg или U (X);

aa17 отсутствует или представляет собой Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa18 отсутствует или представляет собой Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa19 отсутствует или представляет собой Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa20 отсутствует или представляет собой Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa21 отсутствует или представляет собой Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa22 отсутствует или представляет собой Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa23 отсутствует или представляет собой Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa24 отсутствует или представляет собой Ala, Gln, Glu, Cit или U (X);

аа25 отсутствует или представляет собой Trp, Nal2 или U (X);

aa26 отсутствует или представляет собой Leu или U (X);

aa27 отсутствует или представляет собой Met, Val, Leu, Nle, Lys или U (X);

aa28 отсутствует или представляет собой Asn, Lys, Glu, Gln или U (X);

aa29 отсутствует или представляет собой Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

любые два из aa1-aa29 могут быть необязательно циклизованы через их боковые цепи с образованием лактама; и

при условии, что одна или по меньшей мере одна из aa10-aa12 и aa16-aa29 является природной или неприродной аминокислотой U, ковалентно связанной с поверхностно-активным веществом X.

В определенных воплощениях пептидные продукты Формулы III-A имеют структуру:

aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-

aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z

Формула III-A (SEQ. ID. NO. 1110)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой Н, незамещенный или замещенный C1-C12 алкил или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

аа1 представляет собой His;

аа2 представляет собой Aib;

аа3 является Gln;

аа4 представляет собой Гли;

аа5 представляет собой Trp;

аа6 представляет собой Phe;

аа7 представляет собой Trp;

аа8 представляет собой Сер;

аа9 - Asp;

аа10 представляет собой Tyr, Glu, Lys или U (X);

аа11 - Сер;

аа12 представляет собой Lys или Glu;

аа13 представляет собой Tyr;

аа14 представляет собой Leu, Glu или Lys;

аа15 представляет собой Asp;

аа16 представляет собой Glu или Lys;

аа17 представляет собой Gln, Glu или U (X);

аа18 представляет собой Ala;

аа19 представляет собой Ala;

аа20 представляет собой Glu, Lys или U (X);

аа21 представляет собой Glu;

аа22 представляет собой Phe;

аа23 представляет собой Ile;

аа24 представляет собой Gln, Glu или U (X);

аа25 представляет собой Trp;

аа26 представляет собй Leu;

аа27 представляет собй Leu;

аа28 представляет собой Glu или Gln;

аа29 представляет собой Trp;

аа10 и аа14, или аа12 и аа16, или аа16 и аа20 могут быть необязательно циклизованы через их боковые цепи с образованием лактама; и

при условии, что один или по меньшей мере один из aa10, aa17, aa20 и aa24 является природной или неприродной аминокислотой U, ковалентно связанной с поверхностно-активным веществом X.

В дополнительных воплощениях пептидные продукты Формулы I-A имеют Формулу III-B:

His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-

aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z

Формула III-B (SEQ. ID. NO. 1111)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой Н, незамещенный или замещенный C1-C12 алкил или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

аа2 представляет собой Gly, MePro или Aib;

аа3 представляет собой Gln или Cit;

аа6 представляет собой Phe, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe или Nal2;

аа10 представляет собой Tyr, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, Glu, Lys или U (X);

aa11 отсутствует или представляет собой Ser, Asn, Bip или U (X);

aa12 отсутствует или представляет собой Lys, Glu, Ser или U (X);

aa13 отсутствует или представляет собой Tyr, Gln, Cit или U (X);

aa14 отсутствует или представляет собой Leu, Nle, Glu, Lys или U (X);

aa15 отсутствует или представляет собой Asp, Glu или U (X);

aa16 отсутствует или представляет собой Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Lys, Arg или U (X);

aa17 отсутствует или представляет собой Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib или U (X);

aa18 отсутствует или представляет собой Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c или U (X);

aa19 отсутствует или представляет собой Ala, Aib или U (X);

аа20 отсутствует или представляет собой Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib или U (X);

aa21 отсутствует или представляет собой Asp, Glu, Leu, Aib или U (X);

aa22 отсутствует или представляет собой Phe или U (X)

aa23 отсутствует или представляет собой Val, Ile, Aib или U (X);

aa24 отсутствует или представляет собой Ala, Glu, Gln или U (X);

аа25 отсутствует или представляет собой Trp или U (X);

aa26 отсутствует или представляет собой Leu или U (X);

aa27 отсутствует или представляет собой Met, Val, Leu, Nle, Lys или U (X);

aa28 отсутствует или представляет собой Asn, Glu, Gln, Cit или U (X);

аа29 отсутствует или представляет собой Thr, Aib или U (X);

аа30 отсутствует или представляет собой Arg или U (X);

любые два из aa1-aa23 могут быть необязательно циклизованы через их боковые цепи с образованием лактама; и

при условии, что один или по меньшей мере один из aa10-aa12, aa16-aa24 и aa28 является природной или неприродной аминокислотой U, ковалентно связанной с поверхностно-активным веществом X.

В некоторых воплощениях пептидных продуктов Формулы I-A, III-A или III-B:

аа2 представляет собой Gly, Aib или Ac4c; или

аа12 представляет собой лизин; или

аа14 представляет собой лейцин; или

аа17 представляет собой глицин или гомоаргинин (hArg); или

аа17, аа18, аа20, аа24 или аа28, или любая их комбинация, представляет собой лизин, присоединенный к поверхностно-активному веществу X; или

аа16 и аа20 циклизуются через боковые цепи с образованием лактама; или

поверхностно-активное вещество X содержит незамещенную или замещенную додецильную, тетрадецильную, гексадецильную или октадецилалкильную группу; или

любая комбинация или все вышеперечисленное.

В некоторых воплощениях пептид пептидных продуктов, описанных в настоящем документе, содержит один или несколько остатков Aib на N-конце или рядом с ним, на C-конце или рядом с ним или внутри, или в любой комбинации или всех их. Остаток Aib может защищать пептид от разрушения протеазами, такими как дипептидилпептидаза 4 (DPP-4). В определенных воплощениях aa2 представляет собой Aib.

В некоторых воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-

Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 1126)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib;

аа16 представляет собой Glu, Ser, Ala, Lys или Aib;

аа17 представляет собой Gln, Lys или U (X);

аа20 представляет собой Lys, Glu или Arg;

аа23 представляет собой Ile или Val;

аа24 представляет собой Ala, Gln или U (X);

аа27 представляет собой Met, Val или Leu; и

аа28 представляет собой Asn, Gln или U (X).

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 1127)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib;

аа16 представляет собой Glu, Ala или Aib;

aa17 представляет собой Arg, hArg или Gln;

аа20 представляет собой U (X) [например, Lys (X)];

аа23 представляет собой Ile или Val;

аа24 представляет собой Gln или Ala;

аа27 представляет собой Leu или Val; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15- aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-

Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 774)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib;

аа16 представляет собой Glu, Ser, Ala, Lys или Aib;

аа17 представляет собой Gln, Glu, Lys или U (X);

аа20 представляет собой Lys, Glu или Arg;

аа23 представляет собой Ile или Val;

аа24 представляет собой Ala, Gln или U (X);

аа27 представляет собой Met, Val или Leu; и

аа28 представляет собой Asn, Gln или U (X).

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-aa27-

Asn28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 775)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib;

аа16 представляет собой Glu, Ala или Aib;

аа17 представляет собой U (X) [например, Lys (X)]; и

аа27 представляет собой Leu или Val.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-

Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 776)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib;

аа16 представляет собой Glu, Ser, Ala или Aib;

aa17 представляет собой Arg, hArg или Gln,

аа20 представляет собой Lys или U (X);

аа23 представляет собой Ile или Val;

аа24 представляет собой Ala, Gln или U (X);

аа27 представляет собой Leu или Val; и

аа28 представляет собой Asn, Gln или U (X).

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-

Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 777)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib;

аа16 представляет собой Glu, Ser, Ala или Aib;

aa17 представляет собой Arg, hArg или Gln,

аа20 представляет собой Lys или U (X);

аа23 представляет собой Ile или Val;

аа24 представляет собой Gln, Ala или U (X);

аа27 представляет собой Leu или Val; и

аа28 представляет собой Asn, Gln или U (X).

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16*-aa17-Ala18-Ala19-aa20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-omega-X)24-Trp25-

Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 778)

в которой:

аа2 представляет собой Aib или Gly;

аа16* и аа20* независимо представляют собой Lys или Glu и циклизуются через боковые цепи с образованием лактама;

aa17 представляет собой Arg, hArg или Gln;

аа27 представляет собой Met, Val, Leu или Nle; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой 1'-алкил бета-D-глюкуронил. В некоторых воплощениях алкильная группа представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-

Asn28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 779)

в которой:

аа2 представляет собой Aib или Gly;

аа16 представляет собой Glu, Ala или Aib; и

аа17 представляет собой Lys (N-омега-Х).

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой 1'-алкил бета-D-глюкуронил. В некоторых воплощениях алкильная группа представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-

Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 780)

(SEQ. ID. NO. 780)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib;

аа16 представляет собой Glu, Ala или Aib;

aa17 представляет собой Arg или hArg;

аа20 представляет собой Lys (N-омега-Х);

аа23 представляет собой Ile или Val;

аа24 представляет собой Gln или Ala;

аа27 представляет собой Leu или Val; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой 1'-алкил бета-D-глюкуронил. В некоторых воплощениях алкильная группа представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-Z (SEQ. ID. NO. 781)

в которой:

аа2 представляет собой Gly, Aib или MePro;

аа6 представляет собой Phe, 2FPhe, MePhe или 2FMePhe;

аа10 представляет собой Tyr, Nal2, Bip, Bip2Et или Bip2EtMeO; и

аа11 представляет собой Lys (N-омега-X).

В некоторых воплощениях поверхностно-активное вещество X представляет собой 1'-алкил бета-D-глюкуронил. В некоторых воплощениях алкильная группа представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu16-U(X)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-

Leu27-aa28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 795)

в которой:

аа2 представляет собой Gly или Aib; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16*-Gln17-Ala18-Ala19-aa20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-omega-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 796)

в которой:

аа16* и аа20* независимо представляют собой Lys или Glu и циклизуются через боковые цепи с образованием лактама;

аа28 представляет собой Asn или Gln; и

поверхностно-активное вещество X содержит 1-алкил бета-D-глюкозид, 1-алкил бета-D-мальтозид, 1-алкил бета-D-мелибиозид или т.п., или соответствующий альфа-аномер, где алкил представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu16*-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-omega-X)24-

Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 797)

в которой:

Glu16 * и Lys20* циклизуются через боковые цепи с образованием лактама; и

поверхностно-активное вещество X содержит 1-алкил бета-D-глюкозид, 1-алкил бета-D-мальтозид, 1-алкил бета-D-мелибиозид или т.п., или соответствующий альфа-аномер, где алкил представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-U(X)10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16*-aa17-Ala18-Ala19-aa20*-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-

Thr29-Z

(SEQ. ID. NO. 1025)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой H или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

аа16* и аа20* независимо представляют собой Lys или Glu и циклизуются через боковые цепи с образованием лактама;

аа17 представляет собой Glu или Gln;

аа24 представляет собой Ala, Glu или Gln; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16*-U(X)17-Ala18-Ala19-aa20*-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z (SEQ. ID. NO. 1026)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой Н или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

аа16* и аа20* независимо представляют собой Lys или Glu и циклизуются через боковые цепи с образованием лактама;

аа24 представляет собой Ala, Glu или Gln; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10*-Ser11-Lys12-Tyr13-

aa14*-Asp15-Ser16-aa17-Ala18-Ala19-U(X)20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-

Leu27-aa28-Thr29-Z

(SEQ. ID. NO. 1027)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой H или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

аа10* и аа14* независимо представляют собой Lys или Glu и циклизуются через боковые цепи с образованием лактама;

аа17 представляет собой Glu или Gln;

аа24 представляет собой Ala, Glu или Gln; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-aa12*-Tyr13-Gln14-

Asp15-aa16*-aa17-Ala18-Ala19-U(X)20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-

aa28-Thr29-Z

(SEQ. ID. NO. 1028)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой H или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

аа12* и аа16* независимо представляют собой Lys или Glu и циклизуются через боковые цепи с образованием лактама;

аа17 представляет собой Glu или Gln;

аа24 представляет собой Ala, Glu или Gln; и

аа28 представляет собой Asn или Gln.

[0127] В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-aa16*-Gln17-Ala18-Ala19-aa20*-Glu21-Phe22-Ile23-U(X)24-Trp25-Leu26-Leu27-

aa28-Thr29-Z (SEQ. ID. NO. 1029)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3, где R3 представляет собой Н или PEG-содержащую группу менее 10 Да;

аа16* и аа20* независимо представляют собой Lys или Glu и циклизуются через боковые цепи с образованием лактама;

аа28 представляет собой Asn или Gln; и

поверхностно-активное вещество X содержит 1-алкил бета-D-глюкозид, 1-алкил бета-D-мальтозид, 1-алкил бета-D-мелибиозид или т.п., или соответствующий альфа-аномер, где алкил представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В других воплощениях пептидные продукты Формул I-A, III-A или III-B имеют структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu16*-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-omega-X)24-

Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-Z (SEQ. ID. NO. 1113)

в которой:

Z представляет собой -ОН или -NHR3;

Glu16* и Lys20* циклизуются через боковые цепи с образованием лактама; и

поверхностно-активное вещество X содержит 1-алкил бета-D-глюкозид, 1-алкил бета-D-мальтозид, 1-алкил бета-D-мелибиозид или т.п., или соответствующий альфа-аномер, где алкил представляет собой линейный C8-C20-алкил.

В некоторых воплощениях пептидный продукт имеет структуру:

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu16*-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-додецил

бета-D-глюкуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 601);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu16*-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-тетрадецил

бета-D-глюкуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 602);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu16*-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-

гексадецил бета-D-глюкуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 603);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu16*-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20*-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега

[1-октадецил бета-D-глюкуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 604);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега

[1-октил бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 630);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега

[1-додецил бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 631);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега

[1-тетрадецил бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 632);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега

[1-гексадецил бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 633);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега

[1-октадецил бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 634);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега

[1-гексадецил альфа-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 805);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-тетрадецил альфа-D-мелибиоуронил])17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 819);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-гексадецил альфа-D-мелибиоуронил])17-Ala18-

Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 820);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-октадецил альфа-D-мелибиоуронил])17-

Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 821);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-додецил альфа-D-мелибиоуронил])17-Ala18-

Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-додецил бета-D-глюкоуронил])24-

Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 1114);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-тетрадецил альфа-D-мелибиоуронил])17-Ala18-

Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-тетрадецил бета-D-

глюкоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 1115);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-гексадецил альфа-D-мелибиоуронил])17-Ala18-

Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-гексадецил бета-D-

глюкоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2

(SEQ. ID. NO. 1116);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-(13-карбоксил-тридецилокси) бета-D-

глюкуронил])17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-

Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1117);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-(15-карбоксил-пентадецилокси) бета-D-

глюкуронил])17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-

Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1118);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Lys(N-омега[1-(17-карбоксил-гептадецилокси) бета-D-

глюкуронил])17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-

Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1119);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-

(13-карбоксил-тридецилокси) бета-D-глюкуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-

Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1120);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-

(15-карбоксил-пентадецилокси) бета-D-глюкуронил])24-Trp25-Leu26-

Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1121);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-

(17-карбоксил-гептадецилокси) бета-D-глюкуронил])24-Trp25-Leu26-

Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1122);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-(13-

карбоксил-тридецилокси) бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-

Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1123);

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-(15-

карбоксил-пентадецилокси) бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-

Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1124); или

His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-

Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-омега[1-(17-

карбоксил-гептадецилокси) бета-D-мелибиоуронил])24-Trp25-Leu26-Leu27-

Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1125); или

их фармацевтически приемлемая соль, где Glu16* и Lys20* обозначают остатки, которые циклизуются через их боковые цепи с образованием лактама.

Дополнительные пептидные продукты описаны в таблице 1 на Фиг. 1, таблице 2 на Фиг. 2, таблице 3 на Фиг. 3 и таблице 4 на Фиг. 4.

Фиг. 5 иллюстрирует рентгеновскую кристаллическую структуру сайта связывания N-концевой области/внеклеточного домена рецептора GLP-1 и показывает критическую гидрофобную лиганд-связывающую область (Val19*, Phe22*, Trp25* и Leu26* из лиганда эксендина-4 и последовательность эксендина-4 за пределами Glu15 взаимодействует как амфифильная спираль с этой областью). 1-алкильная группа поверхностно-активного компонента пептидного продукта может вступать в такое гидрофобное взаимодействие с рецептором GLP-1.

В некоторых воплощениях поверхностно-активный фрагмент связан с линкерной аминокислотой U пептида через спейсер. Спейсер может увеличить растворимость пептида в воде и увеличить гибкость точки присоединения пептид-поверхностно-активное вещество. В определенных воплощениях спейсер представляет собой аминокислотный спейсер, содержащий одну или несколько аминокислот. В некоторых воплощениях наличие R2 поверхностно-активного вещества X представляет собой аминокислотный спейсер, используемый для присоединения к пептиду. В некоторых воплощениях аминокислотный спейсер представляет собой Glym, Glum или Lysm, где m представляет собой целое число от 1 до 10. Например, W1 может быть -(C=O)- и R2 может быть спейсером Glym, который присоединен через карбоксильную группу концевого остатка глицина, или спейсером Glum, который присоединен через альфа- или гамма-карбоксильную группу концевого остатка глутаминовой кислоты к боковой цепи аминогруппы остатка лизина или к N-концу пептида или R2 может представлять собой спейсер Lysm, который соединен через карбоксильную группу концевого остатка лизина с аминогруппой боковой цепи остатка лизина или N-концом пептида.

В других воплощениях спейсер представляет собой гидрофильный спейсер, который не содержит аминокислотного остатка. Например, такой спейсер может быть, где n равно 1, 2 или 3. Аминогруппа такого спейсера может быть присоединена, например, к карбоксильной группе в положении С-6 сахарида поверхностно-активного остатка, а карбоксильная группа такого спейсера может быть присоединена, например, к боковой цепи аминогруппы аминокислотного (например, лизинового) остатка или N-конца пептида.

Три примера присоединения поверхностно-активного фрагмента к пептиду через спейсер показаны ниже. Пептид находится сверху, спейсер находится посередине, а поверхностно-активное вещество, содержащее С12-алкильную группу (обозначаемое как «С12»), находится снизу. В примере слева спейсер представляет собой один остаток орнитина, у которого карбоксильная группа образует амидную связь с аминогруппой боковой цепи остатка лизина пептида. В примере в середине спейсер представляет собой один остаток глутаминовой кислоты, гамма-карбоксильная группа которого образует амидную связь с боковой аминогруппой остатка лизина пептида. В примере справа спейсер содержит один остаток глутаминовой кислоты.

Пептидный продукт необязательно может иметь одну или несколько дополнительных модификаций. Такие модификации включают, без ограничения указанным, ацилирование (например, ацетилирование) на N-конце и присоединение природного или синтетического полимера (например, гидрофильного синтетического полимера, такого как полиэтиленгликоль [PEG], который может увеличить растворимость в воде пептидного продукта) или/и липидирование (например, ацилирование насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой/дикислотой С8-С20 или связь со стероидной группой, содержащей ядро, такой как холестерин) на N-конце, С-конце или/и одной или нескольких боковых цепях.

Раскрытие охватывает аналоги и варианты пептидных продуктов, описанных в данном документе. Такие аналоги и варианты включают, без ограничения указанным, те, которые имеют консервативную замену в одном или нескольких положениях аминокислотной последовательности конкретных пептидных продуктов, раскрытых в данном документе. Ссылка на описанные в данном документе пептидные продукты включает все их фармацевтически приемлемые соли.

Ковалентное присоединение поверхностно-активного фрагмента к пептиду придает уникальную комбинацию полезных свойств пептидным продуктам. Гидрофобная природа фрагмента поверхностно-активного фрагмента способствует связыванию конъюгатов пептид-поверхностно-активное вещество с гидрофобными белками-носителями, такими как человеческий сывороточный альбумин (HSA), тем самым увеличивая период полувыведения и продолжительность действия пептидных продуктов посредством множества механизмов, включая повышенную устойчивость к протеазам и другим видам гидролитических ферментов, снижение почечного клиренса и медленное высвобождение пептидных продуктов из белков-носителей. Сильное, но обратимое, нековалентное связывание гидрофобной группы поверхностно-активного фрагмента пептидных продуктов с гидрофобным карманом белков-носителей, таких как HSA (MW около 67 кДа), защищает пептидные продукты от протеаз (например, DPP-4) и других типов деградирующих ферментов, циркулирующих в крови и экспрессируемых на поверхности клеток, делают пептидные продукты менее иммуногенными и увеличивают молекулярную массу пептидных продуктов выше порога фильтрации около 60-70 кДа, так что пептидные продукты избегают почечный клиренс через клубочковую фильтрацию в мочу. Кроме того, связывание пептидных продуктов с HSA увеличивает их период полувыведения за счет pH-зависимой рециркуляции HSA, опосредованной Fc-рецептором новорожденных (FcRn). В некоторых воплощениях пептидные продукты имеют период полувыведения (например, период полувыведения при циркуляции или/и период полувыведения при элиминации) по меньшей мере приблизительно 3 дня, 1 неделю, 10 дней или 2 недели (например, по меньшей мере, приблизительно 1 неделю).

Кроме того, амфифильная природа поверхностно-активного фрагмента, содержащего гидрофильную сахаридную группу и гидрофобную группу, увеличивает биодоступность и продолжительность действия пептидных продуктов. Часть поверхностно-активного фрагмента может нарушать плотное соединение между клетками в слизистых оболочках, облегчая тем самым проникновение пептидных продуктов через слизистые барьеры. Поверхностно-активный фрагмент также может образовывать мицеллы, которые могут способствовать проникновению пептидных продуктов через мембраны. Более того, процесс разрушения мицелл может продлить продолжительность действия пептидных продуктов. Поверхностно-активное вещество образует мицеллы, когда его концентрация превышает его критическую концентрацию мицелл (CMC), и алкилгликозиды, имеющие одинаковую сахаридную группу, имеют тенденцию иметь более низкую CMC, чем длиннее алкильная цепь.

При значительно увеличенном периоде полувыведения из плазмы и по сравнению с пептидами, не связанными с поверхностно-активным фрагментом, сами пептидные продукты являются фармакологическими агентами. Другими словами, стабильная часть поверхностно-активного фрагмента остается присоединенной к пептиду in vivo, и интактный конъюгат пептид-поверхностно-активное вещество может проявлять биологическую активность, связываясь с рецептором(ами) основного класса пептида. Например, раскрытые в данном документе пептидные продукты могут проявлять биологическую активность, связываясь и активируя рецептор GLP-1 (GLP1R) или/и рецептор глюкагона (GCGR). В некоторых воплощениях пептидные продукты представляют собой двойные агонисты GLP1R/GCGR. Активность или/и селективность связывания или активации рецептора можно тонко настроить, варьируя поверхностно-активный компонент и/или пептидный компонент.

Фармацевтические композиции

Раскрытие также предоставляет фармацевтические композиции, включающие пептидный продукт, описанный в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество пептидного продукта или его соответствующей фракции. Композиция может необязательно включать дополнительный терапевтический агент. В некоторых воплощениях пептидный продукт имеет чистоту по меньшей мере приблизительно 90%, 95% или 98%.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители включают фармацевтически приемлемые вещества, материалы и несущие среды. Неограничивающие примеры типов эксципиентов включают жидкие и твердые наполнители, разбавители, связующие, смазывающие вещества, глиданты, поверхностно-активные вещества, диспергирующие агенты, агенты, способствующие распадаемости, эмульгирующие агенты, смачивающие агенты, суспендирующие агенты, загустители, растворители, изотонические агенты, буферы, регуляторы pH, агенты, задерживающие абсорбцию, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, антимикробные агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, хелатирующие агенты, адъюванты, подсластители, ароматизаторы, красители, инкапсулирующие материалы и материалы для покрытия. Применение таких эксципиентов в фармацевтических составах известно в данной области. Например, обычные несущие среды и носители включают, без ограничения указанным, масла (например, растительные масла, такие как оливковое масло и кунжутное масло), водные растворители (например, солевой раствор, солевой буферный раствор (например, фосфатно-солевой буферный раствор [PBS]) и изотонические растворы (например, Раствор Рингера)} и органические растворители (например, диметилсульфоксид и спирты [например, этанол, глицерин и пропиленгликоль]). За исключением случаев, когда какой-либо обычный эксципиент или носитель несовместим с пептидным продуктом, настоящее изобретение охватывает использование обычных эксципиентов и носителей в составах, содержащих пептидный продукт. См., Например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania) (2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); и Pharmaceutical Pre-formulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press (Boca Raton, Florida) (2004).

Подходящий состав может зависеть от различных факторов, таких как выбранный путь введения. Потенциальные пути введения фармацевтической композиции, содержащей пептидный продукт, включают, без ограничения указанным, пероральный, парентеральный (в том числе внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутрисосудистый, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутриполостный и местный) и местный (включая трансдермальный, трансмукозальный, интраназальный) [например, с помощью назального спрея или капель], окулярный [например, с помощью глазных капель], легочный [например, путем орального или назального вдыхания], буккальный, сублингвальный, ректальный [например, с помощью суппозитория] и вагинальный [например, с помощью суппозитория]). В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят парентерально (например, подкожно, внутривенно или внутримышечно). В других воплощениях пептидный продукт вводят путем оральной ингаляции или назальной ингаляции или инсуффляции.

В некоторых воплощениях носитель представляет собой носитель на водной основе, такой как парентеральный (например, подкожный, внутривенный или внутримышечный) состав. В других воплощениях носитель представляет собой неводный носитель. В некоторых воплощениях неводный носитель представляет собой гидрофторалкан (HFA) или HFA-подобный растворитель, который может содержать субмикронную безводную α-лактозу или/и другие наполнители, такие как в композиции для введения путем оральной ингаляции или назальной ингаляции или инсуфляции.

В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят парентерально (например, подкожно, внутривенно или внутримышечно) путем инъекции. Парентеральное введение позволяет обойти сильно кислую среду желудка, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и пресистемный метаболизм. Вспомогательные вещества (эксципиенты) и носители, которые можно использовать для приготовления парентеральных составов, включают, без ограничения указанным, растворители (например, водные растворители, такие как вода, солевой раствор, физиологический раствор, солевой буферный раствор [например, PBS], сбалансированные солевые растворы [например, BSS Рингера] и водные растворы декстрозы), изотонические/изоосмотические агенты (например, соли [например, NaCl, KCl и CaCl2] и сахара [например, сахароза]), буферные агенты и регуляторы рН (например, натрий дигидрофосфат [одноосновный фосфат натрия]/динатрий гидрофосфат [двухосновный фосфат натрия], лимонная кислота/цитрат натрия и L-гистидин/L-гистидин HCl) и эмульгаторы (например, неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты [например, полисорбат 20 и 80] и полоксамеры [например, полоксамер 188]). Пептидные составы и системы доставки обсуждаются, например, в A. J. Banga, Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems, 3rd Ed., CRC Press (Boca Raton, Florida) (2015).

Эксципиенты могут необязательно включать одно или несколько веществ, которые увеличивают стабильность пептида, увеличивают растворимость пептида, ингибируют агрегацию пептида или уменьшают вязкость раствора, или любую комбинацию или все из них. Такие вещества включают, без ограничения указанным, гидрофильные аминокислоты (например, аргинин и гистидин), полиолы (например, мио-инозит, маннит и сорбит), сахариды (например, глюкоза (включая D-глюкозу [декстроза]), лактозу, сахарозу и трегалозу} осмолиты (например, трегалоза, таурин, аминокислоты [например, глицин, саркозин, аланин, пролин, серин, β-аланин и γ-аминомасляная кислота] и бетаины [например, триметилглицин и N-оксид триметиламина]) и неионные поверхностно-активные вещества (например, алкилполигликозиды, алкилсахариды ProTek® (например, моносахарид [например, глюкоза] или дисахарид [например, мальтоза или сахароза], связанные с жирной кислотой с длинной цепью или соответствующим спиртом с длинной цепью) и блок-сополимеры полипропиленгликоль/полиэтиленгликоль (например, полоксамеры [например, Pluronic TM F-68] и Genapol® PF-10 и их варианты)}. Поскольку такие вещества увеличивают растворимость пептидов, их можно использовать для увеличения концентрации пептидов в составе. Более высокая концентрация пептида в составе особенно полезна для подкожного введения, которое имеет ограниченный объем болюсного введения (например, ≤ около 1,5 мл). Кроме того, такие вещества можно использовать для стабилизации пептидов во время приготовления, хранения и восстановления лиофилизированных пептидов.

Примеры эксципиентов водных составов, предварительно приготовленных с использованием пептидного терапевтического средства или приготовленных после восстановления пептидного терапевтического средства в лиофилизированной или порошкообразной форме, для парентерального (например, подкожного или внутривенного) введения включают, без ограничения указанным, те, которые показаны в таблице 5. Любой состав в таблице 5, для которого хлорид натрия (NaCl) явно не указан, может необязательно содержать NaCl. Примерный парентеральный состав включает пептидный продукт, маннит, метионин, тиогликолат натрия, полисорбат 20, регулятор рН (например, NaOH или/и HCl) и деионизированную воду.

Таблица 5. Типичные эксципиенты парентеральных (например, внутривенных и подкожных) составов

NaCl, ацетат натрия и вода
NaCl, уксусная кислота, ацетат натрия и вода
NaCl, лимонная кислота, цитрат натрия и вода
Маннит, гистидин, глицин и вода
NaCl, сахароза, маннит, глицин, дигидрофосфат калия, динатрий гидрофосфат и вода
NaCl, фосфат натрия или натрий дигидрофосфат/динатрий гидрофосфат , полисорбат 80 и вода
NaCl, цитрат натрия, полисорбат 80 и вода
NaCl, лимонная кислота, цитрат натрия, полисорбат 80 и вода
NaCl, глицин, лимонная кислота, NaOH, полисорбат 80 и вода
NaCl, KCl, дигидрофосфат калия, динатрий гидрофосфат , полисорбат 80, динатрийэдетат и вода
Сахароза, молочная кислота, полисорбат и вода
NaCl, сахароза, натрий дигидрофосфат, динатрий гидрофосфат , полисорбат 20 или 80 и вода
NaCl, сахароза, лимонная кислота, цитрат натрия, полисорбат 80 и вода
NaCl, сахароза, глицин, лимонная кислота, цитрат натрия, полисорбат 80 и вода
NaCl, трегалоза, фосфат натрия, полисорбат 20 и вода
NaCl, трегалоза, лимонная кислота, цитрат натрия, полисорбат 80 и вода
NaCl, маннит, натрий дигидрофосфат/динатрий гидрофосфат или/и лимонная кислота/цитрат натрия, полисорбат 80 и вода и, необязательно, NaOH для корректировки pH
NaCl, маннит, цитрат натрия, полисорбат 80, пентетиновая кислота и вода и, необязательно, HCl и/или NaOH для корректировки pH
NaCl, маннит, трис HCl, полисорбат 80, пентетиновая кислота и вода
Маннит или сорбит, уксусная кислота, NaOH, полисорбат 20 и вода
NaCl, сахароза, L-гистидин, полисорбат 80 и вода и, необязательно, HCl и/или NaOH для корректировки pH
NaCl, сахароза, L-гистидин, уксусная кислота, полисорбат 20 и вода
Сахароза, L-гистидин, L-гистидин HCl, полисорбат 20 или 80 и вода
Трегалоза, L-гистидин, L-гистидин HCl, полисорбат 20 и вода
NaCl, трегалоза, L-гистидин, L-гистидин HCl, полоксамер 188 и вода
Трегалоза, L-гистидин, L-гистидин HCl, полисорбат 20 и вода и, необязательно, бактериостат (например, бензиловый спирт)
Трегалоза, L-гистидин, L-гистидин HCl, L-метионин, полисорбат 80 и вода
Сорбит, L-гистидин, L-гистидин HCl, полисорбат 80 и вода
NaCl, глицин, L-гистидин, L-гистидин HCl, полисорбат 80 и вода
NaCl, сахароза, L-аргинин HCl, L-гистидин, L-гистидин HCl, полисорбат 80 и вода
Сахароза, ацетат натрия, необязательно уксусная кислота, L-аргинин HCl, L-гистидин, полисорбат 80 и вода
L-аргинин, L-аргинин HCl, L-гистидин, L-гистидин HCl, L-метионин, полисорбат 80 и вода
Пролин, глутамат, полисорбат 20 и вода
Пропиленгликоль, фенол, динатрий гидрофосфат и вода и, необязательно, HCl и/или NaOH для корректировки pH
NaCl, сахароза или мальтоза, натрий дигидрофосфат и вода
Сахароза, натрия дигидрофосфат, динатрий гидрофосфат, полоксамер 188 и вода
NaCl, сахароза, фосфат натрия, L-аргинин HCl и вода
Сахароза, глицин, L-аргинин HCl, L-гистидин, L-гистидин HCl, PEG 3350 и вода
Маннит, трегалоза, фосфат натрия, полисорбат 80 и вода
Маннит, лимонная кислота, тринатрийцитрат, полисорбат 80 и вода
NaCl, CaCl2, сахароза, L-гистидин, полисорбат 20 и вода
Сахароза, маннит, L-гистидин, HCl, полисорбат 20 и вода
NaCl, сахароза, маннит, L-гистидин, HCl, NaOH, полисорбат 20 и вода

Для парентерального (например, подкожного, внутривенного или внутримышечного) введения стерильный раствор или суспензия пептидного продукта в водном растворителе, содержащем один или несколько наполнителей, могут быть приготовлены заранее и могут быть предоставлены, например, в предварительно заполненном шприце одноразовой шприц-ручки или шприц-ручки со счетчиком доз. В ином случае, пептидный продукт может быть растворен или суспендирован в водном растворителе, который может необязательно содержать один или несколько эксципиентов до лиофилизации (сублимационной сушки). Незадолго до парентерального введения лиофилизированный пептидный продукт, хранящийся в подходящем контейнере (например, флаконе), может быть восстановлен, например, стерильной водой, которая может необязательно содержать один или несколько эксципиентов.

В других воплощениях пептидный продукт вводят интраназально. Слизистая оболочка носа обеспечивает большую площадь поверхности, пористый эндотелий, высокососудистый субэпителиальный слой и высокую скорость абсорбции и, следовательно, обеспечивает высокую биодоступность. Интраназальная композиция может содержать пептидный продукт вместе с эксципиентами, такими как усилитель растворимости (например, пропиленгликоль), увлажнитель (например, маннит или сорбит), буфер и вода, и необязательно консервант (например, хлорид бензалкония), мукоадгезивный агент (например, гидроксиэтилцеллюлоза) или/и усилитель проникновения. Интраназальный раствор или суспензионный препарат можно вводить в полость носа любым подходящим способом, включая капельницу, пипетку или спрей, но не ограничиваясь ими, например, с помощью дозирующего распылительного насоса. В таблице 6 приведены типичные эксципиенты композиций для назального спрея.

Таблица 6. Типичные эксципиенты и носители для назальных и легочных композиций

Лекарственная форма Ингредиенты в дополнение к пептидному продукту
назальный спрей микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза, вода и, возможно, регулятор pH (например, HCl)
назальный спрей микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстроза, полисорбат 80, динатрийэдетат, сорбат калия, регулятор pH (например, HCl), вода и, возможно, спирт (например, этанол)
назальный спрей микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстроза, полисорбат 80, хлорид бензалкония, фенилэтиловый спирт, вода и, возможно, спирт (например, этанол)
назальный спрей гипромеллоза, бензалконийхлорид, NaCl, EDTA, лимонна кислота, двухосновный фосфат натри, вода и, возможно, спирт (например, этанол)
ингаляция
(DPI)
маннит, глицин, цитрат натрия и NaOH
ингаляция
(DPI)
лактоза, крахмал, производное крахмала (например, гидроксипропилметилцеллюлоза) или поливинилпирролидин и, необязательно, стеарат магния или лейцин.
ингаляция
(MDI)
пропеллент (например, 1,1,1,2-тетрафторэтан), поверхностно-активное вещество (например, лецитин или олеиновая кислота) и сорастворитель (например, этанол)
ингаляция
(распылитель)
полисорбат 80, эдетат динатрия, хлорид натрия, рН-буферные агенты (например, лимонная кислота/цитрат натрия) и вода

В других воплощениях пептидный продукт вводят в легкие, например, путем пероральной ингаляции или ингаляции через нос. Лекарственное средство, вводимое в легкие, может лечить расстройство легких или системное расстройство, поскольку легкие служат порталом для системного кровообращения. Преимущества легочной доставки лекарств включают, например: 1) предотвращение пресистемного метаболизма; 2) быстрое лекарственное действие; 3) большая площадь поверхности альвеолярной области для абсорбции, высокая проницаемость легких (тонкий воздушно-кровяной барьер) и обильная сосудистая сеть дыхательных путей; и 4) пониженные уровни внеклеточного фермента по сравнению с желудочно-кишечным трактом из-за большой площади альвеолярной поверхности. Преимущество пероральной ингаляции над носовой ингаляцией включает более глубокое проникновение/отложение лекарственного средства в легкие, хотя назальная ингаляция может доставлять лекарственное средство в системный кровоток через слизистую оболочку в полости носа, а также в легких.

Пероральная или назальная ингаляция может быть проведена, например, с помощью дозированного ингалятора (MDI), небулайзера или ингалятора сухого порошка (DPI). Например, пептидный продукт может быть составлен для аэрозольного введения в дыхательные пути путем пероральной или назальной ингаляции. Лекарственное средство доставляется с небольшим размером частиц (например, от около 0,5 микрона до около 5 микрон), которое может быть получено путем микронизации, чтобы улучшить, например, отложение лекарственного средства в легких и стабильность суспензии лекарственного средства. Лекарственное средство может поставляться в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как гидрофторалкан (HFA, например, 1,1,1,2-тетрафторэтан [HFA-134a]), хлорфторуглерод (CFC, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан) или подходящий газ (например, кислород, сжатый воздух или диоксид углерода). Лекарственное средство в виде аэрозоля растворяется или чаще суспендируется в пропелленте для доставки в легкие. Аэрозоль может содержать эксципиенты, такие как поверхностно-активное вещество (которое улучшает проникновение в легкие за счет уменьшения сил высокого поверхностного натяжения на границе раздела воздух-вода внутри альвеол, может также эмульгировать, солюбилизировать и/или стабилизировать лекарственное средство и может, например, представлять собой фосфолипид, такой как лецитин) или/и стабилизатор, хотя поверхностно-активная часть пептидного продукта может выполнять функции поверхностно-активного вещества. Например, состав MDI может включать пептидный продукт, пропеллент (например, HFA, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан) и сорастворитель (например, спирт, такой как этанол) и, необязательно, поверхностно-активное вещество (например, жирная кислота, такая как олеиновая кислота). Композиция MDI может необязательно включать растворенный газ (например, CO2). После срабатывания устройства взрыв пузырьков СО2 внутри испускаемых капель аэрозоля разбивает капли на более мелкие капли, тем самым увеличивая вдыхаемую фракцию лекарственного средства. В качестве другого примера, композиция небулайзера может включать пептидный продукт, хелатор или консервант (например, динатрий эдетат), агент изотоничности (например, NaCl), буферные агенты рН (например, лимонная кислота/цитрат натрия) и воду и, необязательно, поверхностно-активное вещество (например, Tween®, такое как полисорбат 80). Лекарственное средство может быть доставлено с помощью, например, небулайзера или MDI с разделителем или без него, и доставляемая доза лекарственного средства может контролироваться дозирующей камерой (небулайзером) или дозирующим клапаном (MDI). В таблице 6 приведены типичные составы MDI, небулайзера и DPI.

Дозирующие ингаляторы (также называемые дозирующие ингаляторы под давлением [pMDI]) являются наиболее широко используемыми ингаляционными устройствами. Дозирующий клапан подает точное количество аэрозоля (например, около 20-100 мкл) при каждом включении устройства. MDI обычно генерируют аэрозоль быстрее, чем пользователь может вдохнуть, что может привести к отложению значительной части аэрозоля во рту и в горле. Проблема плохой координации между приведением в действие устройства и его вдыханием может быть решена с помощью, например, MDI, приводимого в действие дыханием, или координационным устройством. MDI, приводимый в действие дыханием (например, Easibreathe®), активируется, когда устройство чувствует вдох пользователя и в ответ выдает дозу лекарственного средства. Скорость ингаляционного потока координируется через привод, и у пользователя есть время, чтобы надежно активировать устройство во время вдоха. В координационном устройстве спейсер (или клапанная удерживающая камера), которая представляет собой трубку, прикрепленную к концу мундштука ингалятора, служит резервуаром или камерой, в которой содержится лекарство, которое распыляется ингалятором, и снижает скорость, с которой аэрозоль попадает в рот, тем самым допуская испарение пропеллента из более крупных капель. Спейсер упрощает использование ингалятора и увеличивает количество лекарственного средства, откладываемого в легких, а не в верхних дыхательных путях. Спейсер может быть изготовлен из антистатического полимера, чтобы минимизировать электростатическое прилипание испускаемых частиц лекарственного средства к внутренним стенкам спейсера.

Небулайзеры генерируют аэрозольные капли размером около 1-5 микрон. Они не требуют пользовательской координации между включением устройства и вдыханием, что может значительно повлиять на количество лекарственного средства, откладываемого в легких. По сравнению с MDI и DPI небулайзеры могут доставлять большие дозы лекарственного средства, хотя и в течение более длительного времени. Примеры распылителей включают, без ограничения указанным, распылители, работающие от человека, струйные распылители (например, AeroEclipse® II BAN [приводимый в действие дыханием], CompAIRTM NE-C801 [виртуальный клапан], PARI LC® Plus [повышенное дыхание] и SideStream Plus [дыхание- усовершенствованный]), распылители ультразвуковых волн и распылители с вибрирующей сеткой (например, Akita2® Apixneb, система I-neb AAD с измерительными камерами, MicroAir® NE-U22, Omron U22 и PARI eFlow® rapid). Например, импульсный ультразвуковой небулайзер может распылять фиксированное количество лекарственного средства на импульс и может содержать оптоакустический триггер, который позволяет пользователю синхронизировать каждое дыхание с каждым импульсом.

Для оральной или назальной ингаляции с использованием ингалятора сухого порошка (DPI) пептидный продукт может быть предоставлен в форме сухого микронизированного порошка, где частицы лекарственного средства имеют определенный небольшой размер (например, от около 0,5 микрона до около 5 микрон) для улучшения, например, аэродинамических свойств диспергированного порошка и отложения лекарственного средства в легких. Частицы размером от 0,5 до 5 микрон осаждаются путем седиментации в концевых бронхиолах и альвеолярных областях. Напротив, большинство более крупных частиц (> 5 микрон) не следуют за потоком воздуха во многие бифуркации дыхательных путей, а скорее оседают в результате ударов в верхних дыхательных путях, включая ротоглоточную область горла. Состав DPI может включать частицы лекарственного средства отдельно или смешиваться с порошком подходящего более крупной основы/носителя, такого как лактоза, крахмал, производное крахмала (например, гидроксипропилметилцеллюлоза) или поливинилпирролидин. Частицы носителя улучшают течение, уменьшают агрегацию, улучшают однородность дозы и способствуют диспергированию частиц лекарственного средства. Композиция DPI может необязательно включать наполнитель, такой как стеарат магния или лейцин, который улучшает рабочие характеристики композиции, препятствуя связыванию между частицами (благодаря антиадгезионному действию). Порошковая композиция может быть предоставлена в форме единичной дозы, такой как капсула (например, желатиновая капсула) или картридж в блистерной упаковке, который можно загружать вручную или предварительно загружать в ингалятор. Частицы лекарственного средства можно втянуть в легкие, поместив мундштук или носовую часть ингалятора в рот или нос, сделав резкий глубокий вдох для создания турбулентного воздушного потока и задерживая дыхание на некоторое время (например, около 5- 10 секунд), чтобы позволить частицам лекарственного средства осесть в бронхиолах и альвеолярных областях. Когда пользователь активирует DPI и вдыхает, поток воздуха через устройство создает сдвиг и турбулентность, вдыхаемый воздух вводится в слой порошка, а смесь статического порошка псевдоожижается и попадает в дыхательные пути пользователя. Там частицы лекарственного средства отделяются от частиц носителя из-за турбулентности и переносятся глубоко в легкие, в то время как более крупные частицы носителя воздействуют на поверхности ротоглотки и очищаются. Таким образом, поток вдыхаемого воздуха пользователя обеспечивает деагломерацию и аэроионизацию порошка и определяет отложение лекарственного средства в легких. (Хотя пассивный DPI требует быстрого вдыхаемого воздушного потока для деагломерации частиц лекарственного средства, быстрый вдох не рекомендуется при использовании MDI или небулайзера, поскольку он создает турбулентный воздушный поток и быструю скорость, которые увеличивают осаждение лекарственного средства за счет попадания в верхние дыхательные пути). По сравнению с MDI, DPI (включая DPI, активируемый дыханием) может быть в состоянии доставлять большие дозы лекарственных средств и лекарственных средств больших размеров (например, макромолекул) в легкие.

Лактоза (например, моногидрат альфа-лактозы) является наиболее часто используемым носителем в составах DPI. Примеры категорий/типов моногидрата лактозы для составов DPI включают, без ограничения указанным, DCL 11, Flowlac® 100, Inhalac® 230, Lactohale® 300, Lactopress® SD 250 (лактоза, высушенная распылением), Respitose® SV003 и Sorbolac® 400. Композиция DPI может включать один сорт лактозы или комбинацию различных сортов лактозы. Например, тонко измельченная лактоза, такая как Lactohale® 300 или Sorbolac® 400, может быть не подходящим носителем DPI и может нуждаться в смешивании с грубо измельченной лактозой, такой как DCL 11, Flowlac® 100, Inhalac® 230 или Respitose® SV003 (например, в соотношении около 1: 9 тонко измельченной лактозы и грубо измельченной лактозы) для улучшения текучести. В таблицах 7 и 8 приведены неограничивающие примеры категорий/типов лактозы, которые можно использовать в составах DPI. Распределение размеров частиц носителя влияет на фракцию/дозу тонко измельченных частиц (FPF или FPD) лекарственного средства, причем для доставки лекарственного средства в легкие желателен высокий FPF. FPF/FPD представляет собой вдыхаемую массу фракции/дозы из устройства DPI с аэродинамическим размером частиц ≤ 5 микрон в воздухе вдоха. Высокий FPF и, следовательно, хорошие характеристики DPI могут быть получены, например, из композиций DPI, имеющих соотношение 1: 9 тонко измельченной лактозы (например, Lactohale® 300) к грубо измельченной лактозе (например, Respitose® SV003) и около 20% масс./масс. для предотвращения осаждения лекарственного средства в оболочке капсулы или в устройстве DPI и для доставки по существу всего лекарственного средства в дыхательные пути.

Таблица 7

Продукт Тип Диапазон размеров частиц (мкм)
10% 50% 90%
Lactohale® LH200 <9 <69 <141
InhaLac® 230 <35 <93 <138
Respitose® ML001 <4 <43 <146
ML003 <4 <35 <106
SV003 <30 <59 <90
SV004 <32 <61 <93

Таблица 8

Продукт Тип Диапазон размеров частиц
<45 мкм <100 мкм <150 мкм <250 мкм
Respitose® ML003 65% 98% 100% Недоступно
Respitose® ML002 65% 98% Недоступно 100%

Другие носители для составов DPI включают, без ограничения указанным, глюкозу, маннит (например, кристаллизованный маннит [Pearlitol 110 C] и высушенный распылением маннит [Pearlitol 100 SD]), мальтит (например, кристаллизованный мальтит [Maltisorb P90]), сорбит и ксилит.

Большинство DPI активируются дыханием («пассивно»), полагаясь на вдыхание пользователя для генерации аэрозоля. Примеры пассивных DPI включают, помимо прочего, Airmax®, Novolizer® и Otsuka DPI (compact cake). Технология воздушной классификации (ACT) представляет собой эффективный механизм пассивного диспергирования порошка, используемый в DPI. В ACT несколько каналов подачи генерируют тангенциальный поток воздуха, что приводит к вихрю внутри устройства во время вдыхания. Существуют также активные («активные») DPI (на основе, например, пневматики, силы удара или вибрации), которые используют энергию для помощи, например, деагломерации частиц. Например, активный механизм ингаляторов Exubera® использует механическую энергию, запасенную в источниках или камерах сжатого воздуха. Примеры активных DPI включают, без ограничения указанным, Actispire® (единичная стандартная доза), Aspirair® (многократная стандартная доза), Exubera® (единичная стандартная доза), MicroDose® (многократная стандартная доза и электронно-активированная), Omnihaler® (единичная стандартная доза), Pfeiffer DPI (единичная стандартная доза) и Spiros® (многократная стандартная доза).

Пептидный продукт также можно вводить другими путями, например, перорально. Пероральная композиция может включать пептидный продукт и обычные эксципиенты, известные в данной области, и, необязательно, усилитель абсорбции, такой как N-[8-(2-гидроксибензоил)аминокаприлат] натрия (SNAC). SNAC защищает от ферментативной деградации за счет локального буферного действия и улучшает абсорбцию ЖКТ. Пероральная лекарственная форма (например, таблетка, капсула или пилюля) может необязательно иметь энтеросолюбильное покрытие для защиты ее содержимого от сильных кислот и протеолитических ферментов желудка.

В некоторых воплощениях пептидный продукт доставляется из композиции с замедленным высвобождением. Используемый в данном документе термин «композиция с замедленным высвобождением» охватывает композиции, системы и устройства с замедленным высвобождением, пролонгированным высвобождением, продленным высвобождением, задержанным высвобождением и контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях композиция с замедленным высвобождением доставляет пептидный продукт в течение периода, по меньшей мере, приблизительно 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяца или дольше.

В некоторых воплощениях композицию с замедленным высвобождением составляют в виде наночастиц или микрочастиц, состоящих из биоразлагаемого полимера и включающих пептидный продукт. В некоторых воплощениях биоразлагаемый полимер включает молочную кислоту и/или гликолевую кислоту [например, сополимер на основе L-молочной кислоты, такой как поли (L-лактид-со-гликолид) или поли (L-молочная кислота-со-D, L-2-гидроксиоктановая кислота).

В других воплощениях композиция с замедленным высвобождением находится в форме депо, которое образуется, когда смесь пептидного продукта и полимера вводят объекту внутримышечно или подкожно. В некоторых воплощениях полимер представляет собой или содержит PEG, полимолочную кислоту (PLA) или полигликолевую кислоту (PGA) или их сополимер (например, PLGA или PLA-PEG).

Фармацевтическая композиция может быть представлена в единичной дозированной форме в виде единичной дозы, в которой все активные и неактивные ингредиенты объединены в подходящей системе, и компоненты не нужно смешивать для образования композиции для введения. Стандартная лекарственная форма, как правило, содержит терапевтически эффективную дозу лекарственного средства, но может содержать соответствующую ее часть, так что при приеме нескольких стандартных лекарственных форм достигается терапевтически эффективная доза. Примеры стандартной лекарственной формы включают таблетку, капсулу или пилюлю для перорального приема; раствор в предварительно заполненной одноразовой ручке-шприце или ручке-шприце со счетчиком доз для парентерального (например, внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения; и капсулу, картридж или блистер, предварительно загруженные в ингалятор или загружаемые вручную.

В ином случае, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде набора, в котором активный ингредиент, наполнители и носители (например, растворители) поставляются в двух или более отдельных контейнерах (например, ампулах, флаконах, пробирках, бутылках или шприцах) и должны быть объединены для формирования композиции для введения. Набор может включать инструкции по хранению, приготовлению и введению композиции (например, раствор для парентерального введения).

Набор может включать все активные и неактивные ингредиенты в стандартной лекарственной форме или активный ингредиент и неактивные ингредиенты в двух или более отдельных контейнерах и может включать инструкции по введению или применению фармацевтической композиции для лечения медицинского состояния, раскрытого в данном документе. Набор может дополнительно включать устройство для доставки композиции, такое как инъекционная ручка или ингалятор.

В некоторых воплощениях набор содержит пептидный продукт или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую его, и инструкции по введению или применению пептидного продукта или композиции для лечения раскрытого в данном документе медицинского состояния, такого как инсулинорезистентность, диабет, ожирение, метаболический синдром или сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с ним (например, NASH или PCOS). В определенных воплощениях набор дополнительно содержит устройство для доставки пептидного продукта или композиции, такое как инъекционная ручка или ингалятор.

Терапевтическое применение пептидных продуктов

Раскрытие дополнительно обеспечивает применение описанных в данном документе пептидных продуктов для лечения, например, инсулинорезистентности, диабета, ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними состояний, таких как NASH и PCOS.

В некоторых воплощениях пептидные продукты используются для лечения гипергликемии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, предиабета, диабета (включая типы 1 и 2, гестационный и ювенильный диабет), диабетических осложнений, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, повышения уровня свободных жирных кислот в крови, ожирения, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе ишемической болезни сердца), атеросклероза, острого сердечно-сосудистого синдрома, ишемии (включая ишемию миокарда и церебральную ишемию/инсульт), ишемии-реперфузионного повреждения (включая инфаркт миокарда и головного мозга), инфаркт (включая инфаркт миокарда и головного мозга), стенокардии, сердечной недостаточности (например, застойной сердечной недостаточности), заболевания периферических сосудов, тромбоза (например, тромбоза глубоких вен), эмболии (например, эмболии легочной артерии), системного воспаления (например, характеризующегося повышенным уровнем С-реактивного белка в крови) и гипертензии. Пептидные продукты могут достигать своих терапевтических эффектов посредством различных механизмов, включая стимуляцию глюкозо-зависимой секреции инсулина в крови, повышение чувствительности к инсулину, стимуляции сжигания жира и снижение массы тела. Пептидные продукты также могут способствовать, например, защите бета-клеток поджелудочной железы, кардиозащите и заживлению ран.

Описанные в данном документе пептидные продукты можно использовать для лечения других состояний, связанных с инсулинорезистентностью и/или ожирением. Другие состояния, связанные с инсулинорезистентностью и/или ожирением, включают, без ограничения указанным, артрит (например, остеоартрит), боль в пояснице, нарушения дыхания (например, астму, синдром гиповентиляции при ожирении [синдром Пиквикяна] и обструктивное апноэ во сне), дерматологические нарушения (например, диабетические) язвы, acanthosis nigricans, целлюлит, гирсутизм, опрелость и лимфедема), гастроэнтерологические расстройства (например, желчнокаменная болезнь [желчный камень], гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь [GERD] и гастропарез), подагра, гиперкортицизм (например, синдром Кушинга) заболевания почек (например, хроническое заболевание почек), заболевания печени (например, жировая болезнь печени [FLD], включая алкогольную и неалкогольную FLD), неврологические нарушения (например, синдром запястного канала, деменции [например, болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция), meralgia paresthetica, мигрени и рассеянный склероз), урологические нарушения (например, эректильная дисфункция, гипогонадизм и недержание мочи), синдром поликистозных яичников, бесплодие, нарушения менструального цикла, расстройства настроения (например, депрессия) и онкологические заболевания (например, рак эндометрия, пищевода, кишечника, желчного пузыря, почки, печени [например, гепатоцеллюлярная карцинома], поджелудочной железы и кожи [например, меланома] и лейкоз).

В определенных воплощениях пептидный продукт, описанный в настоящем документе, используется для лечения синдрома поликистозных яичников (PCOS). В других воплощениях пептидный продукт используют для лечения хронического заболевания почек (CKD), также известного как хроническая почечная/ренальная недостаточность (CKF/CRF). Наиболее распространенными причинами CKD являются диабет и длительная неконтролируемая гипертензия.

В других воплощениях пептидный продукт, описанный в данном документе, используется для лечения ожирения печени (FLD). В некоторых воплощениях FLD представляет собой неалкогольное жировое заболевание печени (NAFLD). В определенных воплощениях NAFLD представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH). FLD, также известный как стеатоз печени, характеризуется чрезмерным накоплением жира в печени. FLD включает алкогольное ожирение печени (AFLD) и NAFLD. Хронический алкоголизм вызывает ожирение печени из-за выработки токсических метаболитов, таких как альдегиды, при метаболизме алкоголя в печени. NAFLD описана ниже. FLD связан с диабетом, ожирением и метаболическим синдромом. Жирная печень может развиться в цирроз или рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома [HCC]). Менее чем у 10% людей с циррозом AFLD развивается HCC, но около у 45% людей с NASH без цирроза может развиваться HCC. HCC является наиболее распространенным типом первичного рака печени у взрослых и возникает при хроническом воспалении печени.

NAFLD характеризуется жирной печенью, которая возникает, когда жир, в частности, свободные жирные кислоты и триглицериды, накапливается в клетках печени (стеатоз печени) из-за причин, помимо чрезмерного потребления алкоголя, таких как перегрузка питательными веществами, высокое потребление калорий и метаболическая дисфункция (например, дислипидемия и нарушение контроля глюкозы). Печень может оставаться жирной, не нарушая функции печени, но жирная печень может прогрессировать, превращаясь в NASH, состояние, при котором стеатоз сопровождается воспалением, баллонированием гепатоцитов и повреждением клеток с или без фиброза печени. Фиброз является самым сильным предиктором смертности от NASH. NAFLD может характеризоваться только стеатозом; стеатоз с лобулярным или портальным воспалением, но без раздувания; стеатоз с надуванием, но без воспаления; или стеатоз с воспалением и вздутием.

NASH - это самая экстремальная форма NAFLD. NASH представляет собой прогрессирующее заболевание, приблизительно у 20% пациентов развивается цирроз печени и около 10% умирает от заболевания печени, такого как цирроз или рак печени (например, HCC). NAFLD является наиболее распространенным заболеванием печени в развитых странах, и предполагается, что NASH вытеснит гепатит С как основную причину пересадки печени в США к 2020 году. Около 12-25% жителей США имеют NAFLD, причем NASH затрагивает около 2-5% людей в США.

NAFLD, в том числе NASH, связана с инсулинорезистентностью, ожирением и метаболическим синдромом. Например, инсулинорезистентность способствует прогрессированию жировой дистрофии печени, воспалению и фиброзу печени и, следовательно, NASH. Кроме того, ожирение стимулирует и усугубляет NASH, а потеря массы может облегчить NASH. Поэтому описанные в данном документе пептидные продукты, включая агонисты рецептора GLP-1 (GLP1R), агонисты рецептора глюкагона (GCGR) и двойные агонисты GLP1R/GCGR, можно использовать для лечения NAFLD, включая NASH.

В некоторых воплощениях пептидные продукты, используемые для лечения состояния, связанного с инсулинорезистентностью и/или ожирением, раскрытым в данном документе, такие как NAFLD (например, NASH) или PCOS, выбирают из пептидных продуктов SEQ. ID. NOs. 601, 602, 603, 604, 630, 631, 632, 633, 634, 805, 819, 820, 821, 1114, 1115, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1121, 1122, 1123, 1124, 1125, и их фармацевтически приемлемых солей.

Пептидный продукт может быть введен любым подходящим путем для лечения состояния, раскрытого в данном документе. Потенциальные пути введения пептидного продукта включают, без ограничения указанным, пероральный, парентеральный (включая внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутрисосудистый, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутриполостный и местный) и местный (включая трансдермальный, трансмукозальный, интраназальный [например, путем назальный спрей или капля], глазной [например, глазной каплей], легочный [например, путем оральной или назальной ингаляции], буккальный, сублингвальный, ректальный [например, через суппозиторий] и вагинальный [например, через суппозиторий]). В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят парентерально, например подкожно, внутривенно или внутримышечно. В других воплощениях пептидный продукт вводят путем оральной ингаляции или назальной ингаляции или инсуффляции.

Терапевтически эффективное количество и частота введения и продолжительность лечения пептидным продуктом для лечения состояния, раскрытого в данном документе, могут зависеть от различных факторов, включая природу и тяжесть состояния, активность соединения, путь введения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона объекта и реакции объекта на лечение, и может быть определен лечащим врачом.

В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят парентерально (например, подкожно [п.к.], внутривенно [в.в.] или внутримышечно [в.м.]) в дозе от около 0,1 мг до около 1,5 или 10 мг или около 0,1-1 мг или 1-10 мг в течение периода около одной недели для лечения состояния, раскрытого в настоящем документе (например, состояния, связанного с инсулинорезистентностью и/или ожирением, такого как NASH или PCOS). В других воплощениях пептидный продукт вводят парентерально (например, подкожно, внутривенно или внутримышечно) в дозе около 0,1-0,5 мг, 0,5-1 мг, 1-5 мг или 5-10 мг в течение периода около одной недели. В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят парентерально (например, подкожно, внутривенно или внутримышечно) в дозе приблизительно 0,1-1 мг или приблизительно 0,1-0,5 мг или 0,5-1 мг в течение периода приблизительно одной недели.

Пептидный продукт можно вводить с любой подходящей частотой для лечения состояния, раскрытого в данном документе (например, одного, связанного с инсулинорезистентностью и/или ожирением, такого как NASH или PCOS). В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят, например, подкожно или внутривенно один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, два раза в неделю, один раз в неделю или один раз каждые две недели. В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят, например, подкожно или внутривенно один раз в неделю.

Пептидный продукт можно вводить в любое удобное для пациента время суток. Пептидный продукт можно принимать по существу во время еды (например, во время еды или в течение приблизительно 1 часа или 30 минут до или после еды) или по существу без еды (например, по меньшей мере приблизительно за 1 или 2 часа до или после еды).

Продолжительность лечения медицинского состояния пептидным продуктом может основываться, например, на природе и серьезности состояния и реакции объекта на лечение, и может определяться лечащим врачом. В некоторых воплощениях пептидный продукт вводят длительно для лечения состояния, раскрытого в данном документе, например, по меньшей мере, около 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, 1,5 года, 2 года, 3 года, 5 лет, 10 лет или дольше. Пептидный продукт также может приниматься пропорционально (при необходимости) до тех пор, пока не исчезнут клинические проявления состояния или не будут достигнуты клинические цели, такие как уровень глюкозы в крови, артериальное давление, уровень липидов в крови, масса тела или индекс массы тела, соотношение окружностей талии и бёдер или процентное содержание телесного жира или любая их комбинация. Если клинические проявления состояния вновь появляются или клинические цели не поддерживаются, введение пептидного продукта может возобновиться.

Раскрытие изобретения обеспечивает способ лечения медицинского состояния, описанного в данном документе, включающий введение объекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества пептидного продукта, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей его. Раскрытие изобретения дополнительно обеспечивает пептидный продукт, описанный в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию, содержащую его, для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование описанного в данном документе пептидного продукта или его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственного средства. Лекарственное средство, содержащее пептидный продукт, может быть использовано для лечения любого медицинского состояния, описанного в данном документе. Пептидный продукт необязательно можно использовать в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами.

Комбинированные терапии

Описанный в данном документе пептидный продукт необязательно можно использовать в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами для лечения любого расстройства, раскрытого в настоящем документе, такого как инсулинорезистентность, диабет, ожирение, метаболический синдром или сердечно-сосудистое заболевание, или любого состояния, связанного с ним, например, NASH или PCOS. В некоторых воплощениях один или несколько дополнительных терапевтических агентов выбирают из антидиабетических агентов, агентов против ожирения (включая липидоснижающие агенты и агенты, способствующие чувству сытости), антиатеросклеротических агентов, противовоспалительных агентов, антиоксидантов, антифиброзных агентов, анти-гипертензивных агентов и их комбинаций.

Антидиабетические агенты включают, без ограничения указанным:

агонисты AMP-активированной протеинкиназы (AMPK), включая бигуаниды (например, буформин и метформин);

агонисты гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), включая тиазолидиндионы (например, балаглитазон, сиглитазон, дарглитазон, энглитазон, лобеглитазон, нетоглитазон, пиоглитазон, ривоглитазон, росиглитазон и троглитазон) и сароглитазар (двойной агонист PPAR-α / γ);

агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), включая эксендин-4, альбиглютид, дулаглутид, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, семаглутид, таспоглутид, CNTO736, CNTO3649, HM11260C (LAPS-эксендин), NN9926 (OG9S7GT), TT401 и ZY0G1;

ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4), включая алоглиптин, анаглиптин, дутоглиптин, евоглиптин, гемиглиптин, госоглиптин, линаглиптин, омариглиптин, саксаглиптин, септаглиптин, ситаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин и вилдаглиптин;

ингибиторы натриево-глюкозного транспортного белка 2 (SGLT2), включая канаглифлозин (также ингибирует SGLT1), дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин, ремоглифлозин этабонат, сотаглифлозин (также ингибирует SGLT1) и тофоглифлозин;

блокаторы АТФ-зависимых K + (KATP) каналов на бета-клетках поджелудочной железы, включая меглитиниды (например, митиглинид, натеглинид и репаглинид) и сульфонилмочевины {включая первое поколение (например, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глициламид [толгексамид], метагексамид, толазамид и толбутамид) и второго поколения (например, глибенкламид [глибурид], глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликидон, глисоксепид и гликлопирамид)};

инсулин и его аналоги, включая инсулин быстрого действия (например, инсулин аспарт, инсулин глулизин и инсулин лизпро), инсулин промежуточного действия (например, инсулин NPH) и инсулин пролонгированного действия (например, инсулин деглудек, инсулин детемир и инсулин гларгин); и

их аналоги, производные и соли.

В некоторых воплощениях антидиабетический агент представляет собой или включает бигуанид (например, метформин), тиазолидиндион (например, пиоглитазон или росиглитазон) или ингибитор SGLT2 (например, эмпаглифлозин или тофоглифлозин) или любую их комбинацию.

Агенты против ожирения включают, без ограничения указанным:

средства, подавляющие аппетит (аноректики), включая амфетамин, дексамфетамин, амфепрамон, клобензорекс, мазиндол, фентермин (с топираматом или без него) и лорказерин;

средства, способствующие чувству сытости, включая цилиарный нейротрофический фактор (например, аксокин) и аналоги пролонгированного действия амилина, кальцитонина, холецистокинина (CCK), GLP-1, лептина, оксинтомодулина, панкреатического полипептида (PP), пептида YY (PYY) и нейропептида Y (NPY);

ингибиторы липазы, включая каулерпенин, цетилистат, эбелактон А и В, эстерастин, липстатин, орлистат, перцихинин, панклицин А-Е, валилактон и вибралактон;

антигиперлипидемические средства; и

их аналоги, производные и соли.

Антигиперлипидемические средства включают, без ограничения указанным:

ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, включая статины (например, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, мевастатин, монаколины (например, монаколин К [ловастатин]), питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин} и флаваноны (например, нарингенин);

ингибиторы сквален-синтазы, включая лапаквистат, сарагозиновую кислоту и RPR-107393;

ингибиторы ацетил-CoA-карбоксилазы (ACC), включая антоцианины, авенациолиды, хлорацетилированный биотин, циклодим, диклофоп, галоксифоп, сорафены (например, сорафен A1α), 5-(тетрадецилокси)-2-фуранкарбоновую кислоту (TOFA), CP-64, 64 -0976, NDI-010976; 7-(4-пропилоксифенилэтинил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо [b] [1,4] диоксепин; N-этил-N'-(3-{[4-(3,3-диметил-1-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.5]дека-7-ил) пиперидин-1-ил] карбонил}-1-бензотиен-2-ил) мочевину; 5-(3-ацетамидобут-1-инил)-2-(4-пропилоксифенокси) тиазол; и 1-(3-{[4-(3,3-диметил-1-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.5] дека-7-ил)пиперидин-1-ил]карбонил} -5-(пиридин-2-ил)-2-тиенил)-3-этил-мочевину;

агонисты PPAR-α, включая фибраты (например, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибриновую кислоту, клофибрат, алюминий клофибрат [алфибрат], клофибрид, этофибрат, фенофибриновую кислоту, фенофибрат, гемфиброзил, ронифибрат и симфибрат), изофлавоны (например, даидзеин и генистеин) и перфторалкановые кислоты (например, перфтороктановую кислоту и перфторнонановую кислоту);

агонисты PPAR-δ, включая элафибранор (двойной агонист PPAR-α/δ), GFT505 (двойной агонист PPAR-α/δ), GW0742, GW501516 (двойной агонист PPAR-/δ), соделглитазар (GW677954), MBX-8025 и изофлавоны (например, даидзеин и генистеин);β

агонисты PPAR-γ, включая тиазолидиндионы (выше), сароглитазар (двойной агонист PPAR-α/γ), 4-оксо-2-тиоксотиазолины (например, роданин), берберин, хонокиол, перфторонановую кислоту, циклопентенон-15-простагландины (например, дезокси-Δ-простагландин J2 [15d-PGJ2]) и изофлавоны (например, даидзеин и генистеин);

агонисты X-рецептора печени (LXR), включая эндогенные лиганды (например, оксистеролы, такие как 22 (R)-гидроксихолестерин, 24 (S)-гидроксихолестерин, 27-гидроксихолестерин и холестеновая кислота) и синтетические агонисты (например, ацетил-подокарпический димер, гипохоламид, N,N-диметил-3β-гидроксихоленамид [DMHCA], GW3965 и T0901317);

агонисты ретиноидного X-рецептора (RXR), включая эндогенные лиганды (например, 9-цис-ретиноевую кислоту) и синтетические агонисты (например, бексаротен, AGN 191659, AGN 191701, AGN 192849, BMS649, LG100268, LG100754 и LGD346);

ингибиторы ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы (ACAT, также известная как стерол-O-ацилтрансфераза [SOAT], включая ACAT1 [SOAT1] и ACAT2 [SOAT2]), включая авазимиб, пактимиб, пеллиторин, терпендол C и флаваноны (например, нарингенин);

ингибиторы активности или экспрессии стеароил-КоА-десатуразы-1 (SCD-1, или стеароил-КоА-дельта-9 десатуразы), включая арамхол, CAY-10566, CVT-11127, SAR-224, SAR-707, XEN-103; 3-(2-гидроксиэтокси)-4-метокси-N- [5-(3-трифторметилбензил) тиазол-2-ил] бензамид и 4-этиламино-3-(2-гидроксиэтокси)-N- [5-(3- трифторметилбензил) тиазол-2-ил] бензамид; 1' - {6- [5-(пиридин-3-ил-метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] пиридазин-3-ил} -5-(трифторметил)-3,4-дигидроспиро [хромен-2,4'-пиперидин]; 5-фтор-1'- {6- [5-(пиридин-3-ил-метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] пиридазин-3-ил} -3,4-дигидроспиро [хромен-2, 4'-пиперидин]; 6- [5-(циклопропилметил)-4,5- дигидро-1'H, 3H-спиро [1,5-бензодиазепин-2,4'-пиперидин] -1'-ил] -N-(2-гидрокси- 2-пиридин-3-илэтил) пиридазин-3-карбоксамид; (2-гидрокси-2-пиридин-3-илэтил) амид 6- [4-(2-метилбензоил) пиперидин-1-ил] пиридазин-3-карбоновой кислоты; 4-(2-хлорфенокси)-N- [3-(метилкарбамоил) фенил] пиперидин-1-карбоксамид; изомер цис-9, транс-11 и изомер транс-10, цис-12 конъюгированной линолевой кислоты, замещенных гетероароматических соединений, раскрытых в WO 2009/129625 А1, антисмысловые полинуклеотидф и пептид-нуклеиновые кислоты (PNA), которые нацелены на мРНК для SCD-1, siРНК нацеленные на SCD-1;

ингибиторы белка-переносчика холестерина (CETP), включая анацетрапиб, дальцетрапиб, эвацетрапиб, торцетрапиб и AMG 899 (TA-8995);

ингибиторы активности или экспрессии микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTTP), включая имплитапид, ломитапид, дирлотапид, митратапид, CP-346086, JTT-130, SLx-4090, антисмысловые полинуклеотиды и PNA, которые нацелены на мРНК для MTTP, нацеленные на MTTP микроРНК (например, miRNA-30c) и нацеленные на MTTP siRNA;

агонисты рецептора GLP-1 (выше);

фактор роста фибробластов 21 (FGF21) и его аналоги и производные, включая BMS-986036 (пегилированный FGF21);

ингибиторы активности или экспрессии пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), включая берберин (снижает уровень PCSK9), аннексин A2 (ингибирует активность PCSK9), антитела против PCSK9 (например, алирокумаб, бокоцизумаб, эволокумаб, LGT-209, LY3015014 и RG7652), пептиды, которые имитируют домен эпидермального фактора роста-A (EGF-A) рецептора LDL, который связывается с PCSK9, PCSK9-связывающие аднектины (например, BMS-962476), антисмысловые полинуклеотиды и PNA, которые нацелены мРНК для PCSK9 и siРНК, нацеленные на PCSK9 (например, инклисиран [ALN-PCS] и ALN-PCS02);

пептиды-миметики аполипопротеина, включая миметики apoA-I (например, 2F, 3F, 3F-1, 3F-2, 3F-14, 4F, 4F-P-4F, 4F-IHS-4F, 4F2, 5F, 6F, 7F, 18F, 5A, 5A-C1, 5A-CH1, 5A-CH2, 5A-H1, 18A, 37pA [18A-P-18A], ELK [name], ELK-1A, ELK-1F, ELK-1K1A1E, ELK- 1L1K, ELK-1W, ELK-2A, ELK-2A2K2E, ELK-2E2K, ELK-2F, ELK-3E3EK, ELK-3E3K3A, ELK-3E3LK, ELK-PA, ELK-P2A, ELKA [name], ELKA-CH2, ATI-5261, CS-6253, ETC-642, FAMP [name], FREL [name] и KRES [name]) и миметики apoE (например, Ac-hE18A-NH2 [AEM-28], Ac- [R] hE18A-NH2, AEM-28-14, EpK, hEp, mR18L, COG-112, COG-133 и COG-1410);

омега-3 жирные кислоты, включая докозагексаеновую кислоту (DHA), докозапентаеновую кислоту (DPA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA), α-линоленовую кислоту (ALA), рыбий жир (который содержит, например, DHA и EPA) и сложные эфиры (например, их глицерил и этиловые эфиры); и

их аналоги, производные и соли.

В некоторых воплощениях средство против ожирения представляет собой или включает ингибитор липазы (например, орлистат) или/и антигиперлипидемический агент (например, статин, такой как аторвастатин, и/или фибрат, такой как фенофибрат).

Антигипертензивные агенты включают, без ограничения указанным:

антагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS), включая ингибиторы ренина (например, алискирен), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE) (например, бензазприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перилриприл, перинаприл и трандолаприл), антагонисты рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1) (например, азилсартан, кандесартан, эпросартан, фимасартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан медоксомил, олмесартан, телмисартан и валсартан) и антагонисты рецепторов альдостерона (например, эплеренон и спиронолактон);

мочегонные средства, в том числе петлевые диуретики (например, буметанид, этакриновая кислота, фуросемид и торасемид), тиазидные диуретики (например, бендрофлуметиазид, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, эпитизид, метиклотиазид и политиазид), тиазид-подобные диуретики (например, хлорталидон, индапамид и метолазон), циклетанин (ранний дистальный канальцевый диуретик), калийсберегающие диуретики (например, амилорид, эплеренон, спиронолактон и триамтерен) и теобромин;

блокаторы кальциевых каналов, в том числе дигидропиридины (например, амлодипин, левамлодипин, цильнидипин, клевидипин, фелодипин, исрадипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин) и недигидропиридины (например, дилтиазем и верапамил);

агонисты α2-адренорецептора, включая клонидин, гуанабенз, гуанфацин, метилдопу и моксонидин;

антагонисты α1-адренорецептора (альфа-блокаторы), включая доксазозин, индорамин, ницерголин, феноксибензамин, фентоламин, празозин, теразозин и толазолин;

антагонисты β-адренорецептора (β1 или/и β2) (бета-блокаторы), включая атенолол, бетаксолол, бисопролол, картолол, карведилол, лабеталол, метопролол, надолол, небиволол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол и тимолол;

смешанные альфа/бета-блокаторы, включая буциндолол, карведилол и лабеталол;

антагонисты рецептора эндотелина, включая селективные антагонисты рецептора ETA (например, амбризентан, атрасентан, эдонентан, ситаксентан, зиботентан и BQ-123) и двойные антагонисты ETA/ETB (например, бозентан, мацитентан и тезосентан);

другие сосудорасширяющие средства, включая миноксидил, теобромин, нитропруссид натрия, органические нитраты (например, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат и нитроглицерин, которые превращаются в оксид азота в организме), эндотелиальные стимуляторы синтазы оксида азота (eNOS) (например, циклетанин), активаторы растворимого гуанилатциклазы (например, цинацигуат и риоцигуат), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5) (например, аванафил, бензамиденафил, дасантафил, динафил, лоденафил, мироденафил, силденафил, тадалафил, уденафил, варденафил, дипиридамол, папаверин, пропентофиллин, запринаст и Т-1032), простагландин E1 (алпростадил) и его аналоги (например, лимапрост и мизопростол), простациклин и его аналоги (например, атапрост, берапрост [например, эсуберапрост], 5,6,7-тринор-4,8-интер-м-фенилен- 9-фтор-PGI2, карбациклин, изокарбациклин, клинпрост, ципростен, эпталопрост, цикапрост, илопрост, пимилпрост, SM-10906 (дез-метил пимилпрост), наксапростен, тапростен, трепростинил, CS-570, OP-2507 и TY-11223), агонисты непростаноидного рецептора простациклина (например, 1-фталазинол, ралинпаг, селексипаг, ACT- 333679 [MRE-269, активный метаболит селексипаг] и TRA-418), ингибиторы фосфолипазы C (PLC) и ингибиторы протеинкиназы C (PKC) (например, BIM-1, BIM-2, BIM-3, BIM-8, хелеритрин, циклетанин, госсипол, миябенол С, мирицитрин, рубоксистаурин и вербаскозид;

минеральные вещества, включая магний и сульфат магния; и

их аналоги, производные и соли.

В некоторых воплощениях антигипертензивный агент представляет собой или включает тиазидный или тиазидоподобный диуретик (например, гидрохлоротиазид или хлорталидон), блокатор кальциевых каналов (например, амлодипин или нифедипин), ингибитор ACE (например, беназеприл, каптоприл или периндоприл) или антагонист рецептора ангиотензина II (например, олмесартан медоксомил, олмесартан, телмисартан или валсартан) или любую их комбинацию.

В некоторых воплощениях пептидный продукт, описанный в настоящем документе, используют в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами для лечения NAFLD, например, NASH. В некоторых воплощениях один или несколько дополнительных терапевтических агентов выбирают из антидиабетических агентов, агентов против ожирения, противовоспалительных агентов, антифиброзных агентов, антиоксидантов, антигипертензивных агентов и их комбинаций.

Терапевтические агенты, которые можно использовать для лечения NAFLD (например, NASH), включают, без ограничения указанным:

агонисты PPAR, включая агонисты PPAR-δ (например, MBX-8025, элафибранор [двойной агонист PPAR-α/δ] и GW501516 [двойной агонист PPAR-β/δ]) и агонисты PPAR-γ (например, тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, и сароглитазар [двойной агонист PPAR-α/γ])- агонизм PPAR-δ и -γ повышает чувствительность к инсулину, агонизм PPAR-α снижает стеатоз печени, а агонизм PPAR-δ ингибирует активацию макрофагов и клеток Купфера;

агонисты фарнезоидного X-рецептора (FXR), такие как обетихоловая кислота и GS-9674 - агонисты FXR, снижающие глюконеогенез, липогенез, стеатоз и фиброз печени;

фактор роста фибробластов 19 (FGF19) и его аналоги и производные, такие как аналоги NGM-282 - FGF19, снижают глюконеогенез и стеатоз печени;

фактор роста фибробластов 21 (FGF21) и его аналоги и производные, такие как BMS-986036 (пегилированный FGF21)-аналоги FGF21 уменьшающие стеатоз печени, повреждение клеток и фиброз;

ингибиторы HMG-CoA редуктазы, включая статины (например, розувастатин)- статины, уменьшающие стеатогепатит и фиброз;

ингибиторы ACC, такие как NDI-010976 (для печени) и GS-0976 - ингибиторы ACC, уменьшающие липогенез de novo и стеатоз печени;

ингибиторы SCD-1, такие как арамхол - ингибиторы SCD-1, уменьшающие стеатоз печени и повышающие чувствительность к инсулину;

ингибиторы SGLT2, такие как канаглифлозин, ипраглифлозин и лусеоглифлозин - ингибиторы SGLT2 уменьшающие массу тела, уровень ALT в печени и фиброз;

антагонисты CCR2 и/или CCR5, такие как ценикривирок - антагонисты CCR2 (связывается с CCL2 [MCP1]) и CCR5 (связывается с CCL5 [RANTES]), ингибирующие активацию и миграцию воспалительных клеток (например, макрофагов) в печень и уменьшающие фиброз печени;

ингибиторы апоптоза, включая ингибиторы апоптоз-регулирующей киназы 1 (ASK1) (например, селонсертиб) и ингибиторы каспазы (например, эмриказан [панкаспазный ингибитор])- ингибиторы апоптоза уменьшающие стеатоз печени и фиброз;

ингибиторы лизилоксидазоподобных 2 (LOXL2), такие как симтузумаб - LOXL2 является ключевым матричным ферментом в образовании коллагена и высоко экспрессируется в печени;

ингибиторы галектина-3, такие как GR-MD-02 и TD139 - галектин-3 является критическим для развития фиброза печени;

антиоксиданты, в том числе витамин Е (например, α-токоферол) и поглотители активных форм кислорода (ROS) и свободных радикалов (например, цистеамин, глутатион, мелатонин и пентоксифиллин [также противовоспалительные путем ингибирования TNF-α и фосфодиэстераз])- витамин Е, уменьшающий стеатоз печени, балонирование гепатоцитов и лобулярное воспаление; и

их аналоги, производные и соли.

В некоторых воплощениях пептидный продукт, описанный в настоящем документе, используется в сочетании с агонистом PPAR (например, агонистом PPAR-δ, таким как элафибранор или/и агонист PPAR-γ, таким как пиоглитазон), ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, статин, такой как розувастатин), агонист FXR (например, обетихоловая кислота) или антиоксидант (например, витамин Е) или любой их комбинацией, для лечения NAFLD (например, NASH). В определенных воплощениях один или несколько дополнительных терапевтических агентов для лечения NAFLD (например, NASH) представляют собой или включают витамин Е и/или пиоглитазон.

Получение пептидных продуктов

В WO 2015/184177 А1 описан синтез пептидных продуктов. Приведенные ниже примеры также описывают синтез типичных пептидных продуктов.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения. Другие процессы, анализы, исследования, протоколы, процедуры, методологии, реагенты и условия могут альтернативно использоваться по мере необходимости.

Пример 1. Реагенты, такие как N-α-Fmoc, N-ε-(1-октил β-D-глюкуронид-6-ил)-L-лизин

В высушенную в печи колбу Эрленмейера объемом 250 мл помещали 1-октил β-D-глюкуроновую кислоту (3,06 г, 10 ммоль, Carbosynth Ltd.), 50 мл безводный DMF и безводный 1-гидроксибензотриазол (1,62 г, 12 ммоль). При перемешивании добавляли охлажденный (4°С) раствор N, N'-дициклогексилкарбодиимида (2,48 г, 12 ммоль) в 50 мл DMF, и реакции давали протекать в течение 5 минут. Обильный белый осадок N, N’-дициклогексилмочевины фильтровали через воронку со стеклянным фильтрующим дном, и фильтрат добавляли к раствору N-α-Fmoc-L-лизина (3,68 г, 10 ммоль) в 25 мл безводного DMF. Реакции позволяли протекать в течение 25 минут при комнатной температуре или до тех пор, пока цвет нингидрина не станет очень слабым. Реакционную смесь фильтровали, выпаривали досуха и кристаллизовали из MeOH/Et2O путем растворения в MeOH и медленного разбавления до точки помутнения Et2O с последующим охлаждением. Дальнейшая очистка может быть достигнута хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителя от EtOAc до EtOAc/EtOH/AcOH.

Аналогичная реакция с использованием N-α-Boc-L-лизина дает N-α-Boc, N-ε-(1-октил β-D-глюкуронид-6-ил)-L-лизин, который подходит для N-концевого включения и отщепления до свободного N-конца. Аналогичная реакция с использованием N-α-Ac-L-лизина дает N-α-Ac, N-ε-(1-октил β-D-глюкуронид-6-ил)-L-лизин, который подходит для включения в N-конец пептида с заблокированным N-концом. Аналогичная реакция с использованием подходящего количества N-α-Fmoc-L-орнитина дает N-α-Fmoc, N-δ-(1-октил β-D-глюкуронид-6-ил)-L-орнитин. Подобные реакции с использованием других N-моно-защищенных диаминокислот дают соответствующие реагенты. В ином случае использование временной защитной группы сложного эфира Me3Si во время связывания и без предварительной активации 1-октил-β-D-глюкуроновой кислоты обеспечивает легкий путь к образованию реагентов. Промежуточный эфир Me3Si получали реакцией Fmoc-Lys-OH с эквимолярным количеством N,O-бис(триметилсилил)ацетамида в дихлорметане (CH2Cl2). Органический слой содержит искомый реагент в виде раствора в CH2Cl2, готового для связывания с 1-алкилглюкононидом, как указано выше. Отфильтрованную реакционную смесь промывали водным NaHSO4 для гидролиза сложного эфира Me3Si, а затем сушили над MgSO4 и затем удаляли растворитель.

Точно так же, но с использованием перацетил- или пербензоил-1-октил -D-глюкуроновой кислоты получали Ac- или Bz-защищенную форму реагентов (например, 2,3,4-трисацетил-1-октил-β-D-глюкуроновой кислоты и подобной, образуемой при обработке Ac2O). Такие реагенты обладают повышенной стабильностью при отщеплении кислоты от смолы и используются при обнаружении нестабильности при снятии защиты. Окончательное снятие защиты у таких продуктов осуществляли путем переэтерификации, катализируемой основанием, после отщепления, используя MeOH/NH3, MeOH/NaOMe или MeOH/NH2NH2, как описано выше.

Пример 2. Синтетические пептиды

Как правило, способы синтеза пептидов включают последовательное добавление защищенных аминокислот к растущей пептидной цепи. Обычно либо амино, либо карбоксильная группа первой аминокислоты и любая реакционноспособная группа боковой цепи защищены. Затем эту защищенную аминокислоту либо присоединяют к инертному твердому носителю, либо используют в растворе, и следующую аминокислоту в последовательности, также подходящим образом защищенную, добавляют в условиях, способствующих образованию амидной связи. После того, как все нужные аминокислоты связываются в правильной последовательности, защитные группы и любой твердый носитель удаляют, чтобы получить сырой пептид. Пептид обессоливают и очищают хроматографически.

Один из способов получения пептидов, содержащих менее чем около пятидесяти аминокислот, включает твердофазный синтез пептидов. В этом способе α-амино (Nα) группа и любые реакционноспособные функциональные группы боковой цепи защищены чувствительными к кислоте или основанию группами. Защитная группа должна быть устойчивой к условиям образования пептидной связи, в то же время легко удаляемой, не затрагивая существующую пептидную цепь. Подходящие α-аминозащитные группы включают, без ограничения указанным, трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), о-хлорбензилоксикарбонил, бифенилизопропилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил (Amoc), изоборнилоксикарбонил, α,α-диметил-диметоксибензилокси-карбонил, о-нитрофенилсульфенил, 2-циано-трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и т.п., предпочтительно Boc или Fmoc. Подходящие защитные группы боковой цепи включают, без ограничения указанным, ацетил, бензил (Bzl или Bn), бензилоксиметил (Bom), Boc, трет-бутил, о-бромбензилоксикарбонил, трет-бутил, трет-бутилдиметилсилил, 2-хлорбензил ( Cl-z), 2,6-дихлорбензил, циклогексил, циклопентил, изопропил, пивалил, тетрагидропиран-2-ил, тозил (Tos), 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил (Pbf), триметилсилил и тритил. Предпочтительной Nα-защитной группой для синтеза соединений является Fmoc. Предпочтительные защитные группы боковой цепи включают -O-трет-бутил для Glu, Tyr, Thr, Asp и Ser; Boc для боковых цепей Lys и Trp; Pbf для Arg; и Trt для Asn, Gln и His. Для селективной модификации остатка Lys предпочтительной является ортогональная защита защитной группой, не удаляемой реагентами, которые расщепляют защитные группы на основе Fmoc или трет-бутила. Предпочтительные примеры модификации боковой цепи Lys включают, без ограничения указанным, те, которые удалены гидразином, но не пиперидином, например, 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)-3-метилбутил (ivDde), 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этил (Dde) и аллилоксикарбонил (Alloc).

Схема защитных групп Fmoc-Lys (ivDde) или Fmoc-Lys (Dde) является предпочтительной в тех случаях, когда желательно образование лактама боковых цепей, поскольку могут быть включены и использованы Fmoc-Glu (O-аллил) и Fmoc-Lys (Alloc) обеспечить временную защиту, а затем снять защиту для образования лактама, в то время как защитная группа Lys (Dde) остается для последующего удаления и реакции с функционализированным поверхностно-активным веществом. Лактам боковых цепей между кислотными и основными остатками (например, Glu и Lys) получали после удаления защитной группы на основе аллила путем активации функции боковой цепи карбоксила с помощью N, N'-диизопропилкарбодиимида (DIC)/1- гидроксибензотриазола (HOBt) или 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфата (HBTU)/N, N-диизопропилэтиламина (DIEA), используя стандартные протоколы в данной области техники.

В твердофазном синтезе С-концевая аминокислота сначала присоединяется к подходящему полимерному носителю. Подходящими смоляными носителями являются те материалы, которые инертны по отношению к реагентам и условиям реакции постадийных реакций конденсации и снятия защиты, а также являются нерастворимыми в используемых средах. Примеры коммерчески доступных смол включают стирол/дивинилбензольные смолы, модифицированные реакционноспособной группой, например, хлорметилированный сополи-(стирол-дивинилбензол), гидроксиметилированный сополи-(стирол-дивинилбензол) и т.п. Бензилированная, гидроксиметилированная фенилацетамидометильная (PAM) смола и гидроксиметилфеноксиацетиламидометил (HMPA) являются предпочтительными для получения пептидных С-концевых кислот. Когда С-конец соединения представляет собой амид, предпочтительными смолами являются п-метилбензгидриламино-со-поли (стирол-дивинилбензол)-смола и смола на основе 2,4-диметоксибензгидриламино-смолы («амид Ринка») и т.п. Предпочтительным носителем для синтеза более крупных пептидов являются коммерчески доступные смолы, содержащие последовательности PEG, привитые на другие полимерные матрицы, такие как смолы Rink Amide-PEG и PAL-PEG-PS (Applied Biosystems) и аналогичные смолы, предназначенные для синтеза пептидных амидов с использованием протокола Fmoc. Таким образом, в некоторых случаях может быть желательно иметь амидную связь с цепью PEG. В таких случаях удобно связывать N-Fmoc-амино-PEG-карбоновую кислоту с амидообразующей смолой выше (например, амидной смолой Ринка и т.п.). Первая аминокислота в цепи может быть связана в виде N-Fmoc-аминокислоты с амино-функцией цепи PEG. Окончательное снятие защиты дает искомый продукт пептид-NH-PEG-CO-NH2.

Присоединение к смоле PAM или HMPA может быть осуществлено путем реакции Nα-защищенной аминокислоты, такой как Boc-аминокислота, в виде ее аммония, цезия, триэтиламмония, 1,5-диазабицикло- [5.4.0] ундец-5 -ена, тетраметиламмония или аналогичной соли в этаноле, ацетонитриле, N, N-диметилформамиде (DMF) и т.п., предпочтительно соли цезия в DMF, со смолой при повышенной температуре, такой как от около 40°С до около 60°С, предпочтительно около 50°С, в течение от 12 до 72 часов, предпочтительно около 48 часов. В конечном итоге это приводит к образованию продукта пептидной кислоты после кислотного отщепления или амида после аминолиза.

Nα-Boc-аминокислота может быть присоединена к бензгидриламиновой смоле посредством, например, DIC/HOBt-опосредованного сочетания в течение от около 2 до 24 часов, предпочтительно около 2 часов, при температуре от около 10° до около 50°C, предпочтительно около 25°C, в растворителе, таком как CH2Cl2 или DMF, предпочтительно CH2Cl2.

Для протоколов на основе Boc последовательное связывание защищенных аминокислот может быть осуществлено способами, известными в данной области, обычно в автоматическом синтезаторе пептидов. После нейтрализации триэтиламином, DIEA, N-метилморфолином (NMM), коллидином или подобным основанием, каждую защищенную аминокислоту вводят в приблизительно 1,5-2,5-кратном молярном избытке и связывание проводят в инертном, неводном, полярном растворителе, таком как CH2Cl2, DMF, N-метилпирролидон (NMP), N, N-диметилацетамид (DMA) или их смесь, предпочтительно в дихлорметане, при температуре окружающей среды. Для протоколов на основе Fmoc кислота не используется для снятия защиты, но основание, предпочтительно DIEA или NMM, обычно вводят в смесь для связывания. Связывание обычно выполняется в DMF, NMP, DMA или смешанных растворителях, предпочтительно DMF. Типичными связующими агентами являются N, N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC) и другие карбодиимиды, либо по отдельности, либо в присутствии HOBt, O-ацилмочевины, бензотриазол-1-ил-окситрис(пирролидино) фосфоний гексафторфосфата (PyBop), N-гидроксисукцинимида, других N-гидроксиимидов или оксимов. В ином случае, могут быть использованы защищенные активные аминокислоты сложные эфиры (например, п-нитрофенил, пентафторфенил и т.п.) или симметричные ангидриды. Предпочтительные связующие агенты относятся к классу амин/уроний, таким как HBTU, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 2-(6-хлор-1H-). бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфат (HCTU) и т.п.

Предпочтительный способ присоединения к смоле Fmoc-PAL-PEG-PS может быть осуществлен путем снятия защиты линкера смолы с 20% пиперидина в DMF с последующей реакцией защищенной аминокислоты N-α-Fmoc в около 5 кратном молярном избытке N-α-Fmoc-аминокислоты с использованием HBTU: диизопропилэтиламина (DIEA) (1: 2) в DMF в микроволновом синтезаторе пептидов при 5 мин, макс. 75°C цикле связывания.

Пептиды по изобретению могут включать группу PEG (dPEG) на С-конце. Такими группами PEG могут быть короткие цепи полиэтиленгликоля с аминоконцом и карбоксильным концом. Таким образом, они являются по существу неприродными аминокислотами и обрабатываются аналогично другим аминокислотам для синтеза. Например, Fmoc-амидоокси-dPEG4-кислота является коммерчески доступной у Quanta Biodesign (# 10213) и присоединяется к смоле Ринка или HMPA на первой стадии синтеза способом, подобным тому, который используется для N-Fmoc или N -Boc аминокислот, описанных выше. Снятие защиты в стандартных условиях сильной кислоты дает соответствующий короткий модифицированный пептидом C-конец dPEG с соответствующим кислотным или амидным C-концом.

Для протокола на основе Fmoc в микроволновом синтезаторе пептидов защитную группу аминокислоты N-α-Fmoc удаляли 20% пиперидином в DMF, содержащем 0,1 М 1-гидроксибензотриазол (HOBt), в протоколе с двойным снятием защиты в течение 30 с и затем в течение 3 минут с максимальной температурой, установленной на 75°C. HOBt добавляли к раствору для снятия защиты, чтобы уменьшить образование аспартимида. Для связывания следующей аминокислоты затем использовали 5-кратный молярный избыток, используя HBTU: DIEA (1: 2) с 5 мин, макс. 75°C цикла двойного связывания.

В конце твердофазного синтеза полностью защищенный пептид удаляли со смолы. Когда связь со смоляной подложкой относится к типу бензилового эфира, отщепление может осуществляться посредством аминолиза с алкиламином или фторалкиламином для пептидов с алкиламидным С-концом или с помощью аммонолиза с использованием, например, аммиака/метанола или аммиака/этанола для пептидов с незамещенным амидным С-концом при температуре от около -10 до около 50°С, предпочтительно при около 25°С, в течение от около 12 до 24 часов, предпочтительно около 18 часов. Пептиды с гидрокси-С-концом могут быть отщеплены HF или другим сильно кислотным способом снятия защиты или сапонификацией. В ином случае пептид может быть удален из смолы путем переэтерификации, например, с использованием метанола, с последующим аминолизом или сапонификацией. Защищенный пептид может быть очищен с помощью силикагеля или обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Защитные группы боковой цепи могут быть удалены из пептида путем обработки продукта аминолиза, например, безводной жидкой HF в присутствии анизола или другого поглотителя ионов карбония, обработки комплексом HF/пиридин, обработки трис (трифторацетил) бором и трифторуксусной кислотой восстановлением водородом и палладием на углероде или поливинилпирролидоне или восстановлением натрием в жидком аммиаке, предпочтительно жидкой HF и анизолом, при температуре около от -10 до 10°С, предпочтительно около при 0°С, от около 15 минут до 2 часов, предпочтительно около 1,5 часов.

Для пептидов на смолах типа бензгидриламина стадии отщепления смолы и удаления защитных групп могут быть объединены в одну стадию с использованием жидкого HF и анизола, как описано выше, или предпочтительно путем использования более легких коктейлей отщепления. Например, для смолы PAL-PEG-PS предпочтительным способом является использование протокола двойного снятия защиты в микроволновом синтезаторе пептидов с использованием одного из известных в данной области мягких коктейлей для отщепления, таких как TFA (трифторуксусная кислота)/вода/трио -изопропилсилан/3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) (92,5/2,5/2,5/2,5) в течение 18 мин при 38°С каждый раз. Отщепление алкилгликозидсодержащих материалов продемонстрировало выживание алкилгликозидной связи, используя протоколы с соотношениями TFA (трифторуксусная кислота)/вода в диапазоне от 9/1 до 19/1. Типичный коктейль представляет собой 94% TFA (трифторуксусная кислота): 2% EDT; 2% H2O; 2% TIS. Обычно полностью очищенный продукт осаждали и промывали холодным (от -70 до 4°С) Et2O, растворяли в деионизированной воде и лиофилизировали.

Раствор пептида может быть обессолен (например, с помощью анионообменной смолы BioRad AG-3®), а пептид очищен с помощью последовательности хроматографических стадий с использованием любого или всех следующих типов: ионный обмен на слабоосновной смоле в ацетатной форме; гидрофобная адсорбционная хроматография на недериватизированном сополи(стирол-дивинилбензоле), таком как Amberlite® XAD; адсорбционная хроматография на силикагеле; ионообменная хроматография на карбоксиметилцеллюлозе; разделительная хроматография на Sephadex® G-25, например; распределение противотоков; сверхкритическая жидкостная хроматография; и ВЭЖХ, особенно обращенно-фазовая ВЭЖХ на колонке со связанными фазами октил- или октадецилсиликремния (ODS).

В настоящем документе предложены способы получения ковалентно модифицированных пептидов, описанных в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемых солей, которые включают последовательную конденсацию защищенных аминокислот на подходящей подложке смолы, удаление защитных групп и подложки смолы и очистку продукта с получением ковалентно модифицированных пептидов. В способах может использоваться любой протокол для синтеза пептидов, известный в данной области, такой как твердофазный синтез с использованием микроволнового излучения. В некоторых воплощениях пептиды присоединены к алкилгликозиду.

Пример 3. Способ окисления для получения уроновых кислот

К раствору 1-додецил-β-D-глюкопиранозида (2,0 г, 5,74 ммоль, Carbosynth) в 20 мл ацетонитрила и 20 мл деионизированной (DI) воды добавляли (диацетоксийодо)бензол (4,4 г, 13,7 ммоль, Fluka) и TEMPO (0,180 г, 1,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакция сопровождалась масс-спектрометрией (например, LCQ ESI), и после завершения реакционную смесь разбавляли водой и лиофилизировали досуха, получая 1,52 г (выход 73% неочищенного продукта) неочищенного продукта, 1-додецил β-D-глюкуроновой кислоты, в виде белого порошка, который использовали непосредственно для твердофазного синтеза без дальнейшей очистки. Для более длинных алкильных групп вместо ацетонитрила использовали 1,4-диоксан, и температуру поднимали до 30°С. Аналогичным образом получали искомые алкилсахаридные уроновые кислоты, используемые для получения продуктов и реагентов, описанных в данном документе.

Аналогичным образом, но с использованием, например, соответствующих 1-октил, 1-децил, 1-ундецил, 1-тетрадецил, 1-гексадецил и 1-октадецилгликозидов (Anatrace, Моми, Огайо), получали искомые 1- алкилсахаридные уроновые кислоты, которые использовали для изготовления продуктов и реагентов, описанных в данном документе. Аналогичным образом, но с использованием, например, соответствующих 1-октила, 1-децила, 1-ундецил, 1-тетрадецил, 1-гексадецил и 1-октадецил β-D-мелибиозидов или β-D-мальтозидов (Anatrace), получали искомые 1-алкилдисахаридные уроновые кислоты, которые использовали для приготовления продуктов и реагентов, описанных в данном документе.

Пример 4. Получение пептидного продукта с С-концевым амидом (EU-A387)

Образец Fmoc-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Bip-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Lys (Alloc)-амидная смола Ринка (SEQ ID NO: 782) получали путем последовательного добавления Nα-Fmoc-защищенных аминокислот, как описано в Примере 1, и снятия защиты в положении Lys-N-эпсилон путем инкубации с Pd(PPh3)4 (0,5 экв.) и DMBA (20 экв.) в DMF/CH2Cl2 (1:1) в течение ночи в темноте при комнатной температуре. После промывания DMF/CH2Cl2 боковую цепь Lys ацилировали 1'-додецил-D-глюкуроновой кислотой в DMF/CH2Cl2 с использованием DIC/HOBt. Завершение связывания проверяли нингидрином, и продукт тщательно промывали CH2Cl2.

Смолу продукта подвергали окончательному снятию защиты и отщеплению от смолы обработкой коктейлем отщепления (94% TFA (трифторуксусная кислота), 2% EDT, 2% H2O, 2% TIS) в течение периода 240 минут при комнатной температуре. Смесь обрабатывали Et2O для осаждения продукта и интенсивно промывали Et2O с получением сырого титульного пептидного продукта после сушки в вакууме.

Очистку проводили двумя партиями с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18). Неочищенный пептид наносили на колонку ВЭЖХ 4,1 × 25 см со скоростью потока 15 мл/мин (15% органический модификатор, буфер уксусной кислоты) и элюировали градиентом буфера В 15-45% в течение 60 мин при 50°С. Фракцию продукта лиофилизировали с получением титульного пептидного продукта с чистотой 98% с помощью аналитической ВЭЖХ (18,6 мин; 30-60% CH3CN в 0,1% TFA (трифторуксусная кислота))/масс-спектрометрии (пик М + 1 = 2382,14). Аналогичным образом были приготовлены другие пептидные продукты настоящего изобретения, характеристики которых показаны ниже.

Соответствующие 1-метильные и 1-октильные аналоги титульного соединения получали аналогичным образом, но с использованием реагентов 1'-метил-β-D-глюкуроновой кислоты и 1'-октил-β-D-глюкуроновой кислоты (Carbosynth). Соответствующие 1-децил, 1-додецил, 1-тетрадецил, 1-гексадецил, 1-октадецил, 1-эйкозил и более высокие аналоги получали с использованием соответствующих моносахаридной и дисахаридной уроновых кислот, полученных, как описано выше. В ином случае, 1-алкилглюкуронил или другие уроновые ацилированные аналоги могут быть получены путем первоначальной очистки пептида со снятой или частично снятой защитой с последующим ацилированием искомой уроновой кислотой.

Пример 5. Приготовление пептидных продуктов с С-концевой кислотой

Образец Boc-His(Trt)-Aib-Gln(Trt)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Glu(O-Allyl)-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(O-tBu)-Phe-Ile-Lys(Dde)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Gln(Trt)-Thr(tBu)-HMPA (SEQ ID NO: 783) (из смолы Fmoc-Thr (tBu)-HMPA), замещение 0,45 ммоль/г) получали путем последовательного добавления Nα-Fmoc-защищенных аминокислот, как описано в Примере 1. С аллилзащищенных боковых цепей остатков Glu и Lys снимали защиту инкубацией с Pd(PPh3)4 (0,5 экв.) и DMBA (20 экв.) В DMF/CH2Cl2 (1:1) в течение ночи в темноте при комнатной температуре. Смолу промывали 0,5% DIEA в DMF (дважды), 0,5% диэтилдитиокарбаматом натрия в DMF (дважды) и DMF/CH2Cl2 до получения светло-желтой смолы. Лактам боковых цепей образовался путем сочетания остатков Glu и Lys с DIC/HOBT (5 экв.) в DMF. Реакцию проверяли на полноту с нингидрином и при необходимости повторяли. После промывания DMF/CH2Cl2 боковую цепь Lys снимали защитой путем инкубации с 5% гидразингидратом в DMF (10 экв.) дважды, в каждом случае в течение 15 мин. После промывания DMF/CH2Cl2 аминогруппа боковой цепи остатка Lys со снятой защитой реагировала с 1'-тетрадецил -D-мелибиуроновой кислотой в DMF/CH2Cl2 с использованием DIC/HOBt. Завершение связывания проверяли нингидрином, и продукт тщательно промывали CH2Cl2. Любое связывание, которое не было завершено нингидрином, было повторено. В общем, 10-12 г смолы пептидного продукта получали в результате синтеза 2 ммоля.

Смолу продукта подвергали окончательному снятию защиты и отщеплению от смолы обработкой коктейлем отщепления (94% TFA (трифторуксусная кислота), 2% EDT, 2% H2O, 2% TIS) в течение периода 240 минут при комнатной температуре. Смесь обрабатывали Et2O для осаждения продукта и интенсивно промывали Et2O с получением сырого титульного пептидного продукта после сушки в вакууме. В общем, было получено 5-8 г сырого пептидного продукта.

Очистку проводили двумя партиями с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18). Неочищенный пептид (1-1,5 г) наносили на колонку ВЭЖХ 4,1 × 25 см со скоростью потока 15 мл/мин (15% органического модификатора, 0,1% TFA (трифторуксусная кислота)-буфер) и элюировали с градиентом от 35-55% буфера В в течение 70 мин при комнатной температуре. Повторную очистку менее чистых фракций проводили для фракций с чистотой > 70%. Фракцию продукта лиофилизировали с получением EU-A1077 с чистотой 98,7% по данным аналитической ВЭЖХ (10,3 мин, 45-75% CH3CN в 0,1% TFA (трифторуксусная кислота))/масс-спектрометрии (1317,67, +3 заряд; 1976,13, +2 заряд; молекулярная масса 3950,44). Аналогичным образом были приготовлены другие пептидные продукты настоящего изобретения, характеристики которых показаны ниже.

Соответствующие 1-метильные и 1-октильные аналоги титульного соединения получали аналогичным образом, но с использованием реагентов 1'-метил-β-D-глюкуроновой кислоты и 1'-октил-β-D-глюкуроновой кислоты (Carbosynth). Аналогичным образом, но с использованием соответствующих 1-октил, 1-децил, 1-ундецил, 1-тетрадецил, 1-гексадецил и 1-октадецил β-D-глюкуроновых кислот (полученных, как описано выше), были получены пептидные продукты настоящего изобретения. Аналогичным образом, но с использованием соответствующих 1-октил, 1-децил, 1-ундецил, 1-тетрадецил, 1-гексадецил и 1-октадецил β-D-мелибиуроновой кислоты или β-D-мальтуроновой кислоты (полученных, как описано выше), получали пептидные продукты настоящего изобретения. В ином случае 1-алкилглюкуронил или другие уроновые ацилированные аналоги могут быть получены путем первоначальной очистки незащищенного или частично незащищенного пептида с последующим ацилированием искомым реагентом уроновой кислоты. В ином случае аммонолиз связанного со смолой промежуточного соединения HMPA дает соответствующий С-концевой амид.

Анализ и определение характеристик проводили методом ВЭЖХ/масс-спектрометрии в режиме положительных ионов с использованием градиентов элюента, приведенных в таблице ниже.

Номер соединения Ожидаемая молекулярная Wt Обнаруженная молекулярная Wt ВЭЖХ
(мин; элюция)
EU-A387 2379,66 2380,14 18,6[b]
EU-A388 2393,69 2393,74 16,0 [a]
EU-A391 2317,62 2318,26 11,2 [b]
EU-A455 2988,36 2988,00 11,5 [b]
EU-A474 2570,86 2570,54 11,3 [b]
EU-A478 2459,75 2459,74 11,1 [b]
EU-A484 2544,86 2545,06 9,6 [b]
EU-A501 2904,2 2903,34 7,9 [b]
EU-A502 2776,07 2776,14 8,0 [b]
EU-A503 2704,98 2704,40 8,0 [b]
EU-A504 2548,80 2548,00 9,1 [b]
EU-A505 2392,61 2392,40 10,5 [b]
EU-A506 2305,53 2305,06 10,7 [b]
EU-A507 3763,23 3762,66 9,0 [b]
EU-A521 2303,56 2303,60 8,2 [c]
EU-A522 2315,60 2315,60 14,2 [d]
EU-A523 2615,94 2616,00 8,1 [b]
EU-A524 2459,75 2459,74 12,7 [d]
EU-A525 2459,75 2459,06 6,0 [c]
EU-A526 2473,75 2473,60 12,7 [d]
EU-A527 2390,64 2390,40 14,6 [d]
EU-A529 2546,83 2546,80 9,5 [b]
EU-A531 2546,83 2546,80 9,5 [b]
EU-A532 2559,00 2558,66 9,6 [b]
EU-A533 2560,96 2560,66 9,5 [b]
EU-A534 2544,99 2544,94 9,7 [b]
EU-A535 2573,05 2574,00 12,0 [b]
EU-A536 2602,96 2603,46 14,3 [b]
EU-A538 2516,99 2516,40 10,3 [b]
EU-A539 2657,20 2656,80 10,8 [b]
EU-A540 2685,20 2684,94 9,8 [c]
EU-A541 2713,20 2712,80 13,0 [c]
EU-A544 2631,94 2632,26 10,8 [b]
EU-A546 2687,94 2688,80 9,1 [c]
EU-A549 2388,67 2388,66 6,3 [e]
EU-A551 2444,67 2445,20 11,4 [e]
EU-A552 2472,67 2473,14 10,7 [f]
EU-A554 2560,86 2560,40 10,3 [c]
EU-A556 2616,86 2616,40 11,7 [e]
EU-A557 2644,86 2645,74 10,4 [f]
EU-A560 2570,86 2571,06 8,3 [c]
EU-A562 2626,86 2626,66 9,9 [e]
EU-A563 2654,86 2655,06 8,7 [f]
EU-A565 2542,80 2542,54 9,5 [c]
EU-A567 2598,80 2599,06 12,0 [e]
EU-A568 2626,80 2626,54 10,1 [f]

градиенты ВЭЖХ в 0,1% TFA (трифторуксусная кислота):

[а] от 35 до 65% CH3CN в течение 30 мин.

[b] от 30 до 60% CH3CN в течение 20 мин.

[c] от 35 до 65% CH3CN в течение 20 мин.

[d] от 25 до 55% CH3CN в течение 20 мин.

[e] от 40 до 70% CH3CN в течение 20 мин.

[f] от 45 до 75% CH3CN в течение 20 мин.

ВЭЖХ проводили на аналитической колонке Phenomenex Luna C18 5 micron 250x4.6 мм.

В следующей таблице перечислены другие соединения, синтезированные и проанализированные, как описано выше:

Номер соединения Ожидаемая молекулярная Wt Обнаруженная молекулярная Wt ВЭЖХ
(мин; элюция)
EU-A570 2656,16 2656,00 10,4 [b]
EU-A571 2684,16 2683,34 11,2 [c]
EU-A575 2670,16 2670,94 11,8 [b]
EU-A576 2698,16 2697,20 11,2 [c]
EU-A580 2668,20 2667,20 12,3 [b]
EU-A581 2696,20 2695,46 11,1 [c]
EU-A592 2724,20 2724,58 9,9 [e]
EU-A595 2682,20 2682,40 9,7 [c]
EU-A596 2710,20 2710,46 10,4 [c]
EU-A597 2738,20 2738,18 10,9 [e]
EU-A721 2461,85 2461,74 10,3 [b]
EU-A722 2475,85 2475,34 10,8 [b]
EU-A723 2459,88 2459,86 7,7 [c]
EU-A724 2473,88 2473,34 11,1 [b]
EU-A725 2471,92 2472,00 10,8 [b]
EU-A726 2557,03 2556,80 11,0 [b]
EU-A727 2485,92 2485,74 10,9 [b]
EU-A728 2513,92 2513,86 10,6 [c]
EU-A729 2541,92 2541,86 9,7 [e]
EU-A730 2569,92 2569,74 9,4 [f]
EU-A731 2425,88 2425,32 10,6 [d]
EU-A732 2476,95 2476,40 9,4 [c]
EU-A733 2381,83 2382,02 11,4 [b]
EU-A734 2616,09 2616,18 11,4 [b]
EU-A750 1611,89 1611,56 9,4 [c]
EU-A751 1625,89 1625,35 9,7 [c]
EU-A752 1709,93 1709,41 11,7 [g]
EU-A753 1637,84 1637,46 12,5 [b]
EU-A754 1651,84 1651,18 9,9 [c]
EU-A755 1711,93 1711,46 10,3 [h]
EU-A756 1671,98 1671,37 9,8 [e]
EU-A757 1770,02 1769,17 14,9 [g]
EU-A770 3333,61 3334,65 9,5 [b]
EU-A771 3678,25 3677,96 11,3 [c]
EU-A772 3762,25 3763,35 14,9 [e]
EU-A773 3790,31 3791,31 11,1 [f]
EU-A774 3475,74 3477,15 10,5 [d]
EU-A775 3820,38 3821,52 10,4 [c]
EU-A776 3904,38 3905,76 10,2 [f]
EU-A777 3932,44 3933,69 9,7 [f]
EU-A792 3793,43 3793,52 8,9 [f]
EU-A793 3821,43 3821,60 10,8 [f]
EU-A794 3849,43 3848,78 10,5 [g]
EU-A945 3777,18 3777,54 12,2 [e]
EU-A948 3861,18 3862,14 13,0 [f]
EU-A993 3759,22 3759,00 9,3 [f]
EU-A994 3787,22 3787,44 11,4 [f]
EU-A995 3815,22 3815,52 14,5 [g]
EU-A996 3843,22 3843,12 12,3 [g]
EU-A999 3935,35 3934,66 13,4 [e]
EU-A1011 3854,21 3854,38 14,2 [c]
EU-A1017 3896,26 3895,77 12,3 [c]
EU-A1023 3921,35 3921,15 10,5 [e]
EU-A1024 3949,42 3950,22 5,8 [g]
EU-A1025 3977,47 3976,84 7,96 [g]
EU-A1026 4005,55 4004,64 12,8 [g]
EU-A1029 3939,31 3939,06 10,7 [e]
EU-A1032 4023,51 4025,22 13,9 [f]
EU-A1035 3840,21 3838,21 9,8 [e]
EU-A1041 3882,26 3880,50 9,6 [e]
EU-A1044 3966,46 3965,46 12,6 [f]
EU-A1167 3731,15 3731,42 8,9 [f]
EU-A1168 3745,15 3745,20 10,8 [i]
EU-A1173 3978,49 3977,00 12,9 [f]
EU-A1576 3922,37 3922,08 10,2 [e]
EU-A1577 3950,44 3949,95 10,3 [f]
EU-A1581 3923,35 3921,21 13,1 [j]
EU-A1587 3949,42 3949,92 9,6 [f]
EU-A1588 3977,47 3977,97 8,3 [f]
EU-A1589 4005,55 4005,18 9,2 [g]
EU-A1590 3922,37 3923,01 12,5 [j]
EU-A1591 3922,33 3922,80 12,4 [j]
EU-A1592 3923,35 3921,74 13,0 [j]
EU-A1595 3914,38 3915,45 11,5 [e]
EU-A1596 3942,43 3942,48 7,1 [g]
EU-A1598 3887,29 3886,80 12,4 [j]
EU-A1599 3888,31 3888,00 12,5 [j]
EU-A1601 4049,52 4051,35 10,1[e]
EU-A1602 4077,59 4075,41 12,4 [n]
EU-A1606 4050,46 4051,77 10,4[e]
EU-A1607 4078,53 4077,99 12,7 [n]
EU-A1611 4050,54 4051,44 10,1[e]
EU-A1612 4078,61 4078,86 12,3 [e]
EU-A1617 4079,55 4079,55 13,0 [j]
EU-A1620 4180,59 4181,49 11,0 [e]
EU-A1622 4208,66 4208,31 12,9 [j]
EU-A1627 4207,64 4208,28 12,8 [j]
EU-A1634 4035,78 4037,34 13,9 [e]
EU-A1635 4063,78 4065,54 9,5 [g]
EU-A1639 4169,54 4167,99 7,7 [k]
EU-A1645 4183,76 4182,60 13,2 [e]
EU-A1646 4211,99 4213,32 23,5 [l]
EU-A1647 4239,74 4239,21 12,2 [m]
EU-A1651 4345,89 4345,41 10,8 [o]
EU-A1679 3704,17 3704,85 9,0 [e]
EU-A1680 3732,17 3732,45 7,0 [f]
EU-A1681 3760,24 3761,31 8,8 [f]
EU-A1682 3788,24 3788,52 11,9 [f]
EU-A1710 3859,32 3859,71 6,4 [f]
EU-A1711 3887,39 3888,12 8,0 [f]
EU-A1712 3915,39 3915,72 12,1 [e]
EU-A1713 3943,39 3943,32 11,2 [f]
EU-A1716 3860,26 3860,49 9,8 [e]
EU-A1717 3888,33 3889,23 8,4 [f]
EU-A1718 3916,33 3916,98 12,6 [i]
EU-A1719 3944,33 3944,31 9,0 [g]
EU-A1722 3989,37 3990,03 6,1 [f]
EU-A1723 4017,44 4017,54 7,8 [f]
EU-A1730 3916,35 3917,76 7,8 [f]
EU-A1734 3726,10 3726,63 14,0 [e]
EU-A1735 3754,10 3754,26 12,9 [f]
EU-A1739 3949,38 3950,31 13,0 [f]
EU-A1740 3977,43 3978,30 8,9 [g]
EU-A1745 3815,18 3815,10 13,8 [g]
EU-A1784 3915,35 3917,31 11,0 [f]
EU-A1785 3943,35 3944,40 14,6 [i]
EU-A1787 3916,25 3917,46 9,1 [g]
EU-A1788 3944,29 3945,45 10,8 [f]
EU-A1841 3788,20 3789,36 6,6 [f]
EU-A1842 3816,20 3817,80 11,3 [m]
EU-A1847 3727,08 3728,46 10,9 [f]
EU-A1848 3755,08 3756,96 10,2 [g]

градиенты ВЭЖХ в 0,1% TFA (трифторуксусная кислота):

[а] от 35 до 65% CH3CN в течение 30 мин.

[b] от 30 до 60% CH3CN в течение 20 мин.

[c] от 35 до 65% CH3CN в течение 20 мин.

[d] от 25 до 55% CH3CN в течение 20 мин.

[e] от 40 до 70% CH3CN в течение 20 мин.

[f] от 45 до 75% CH3CN в течение 20 мин.

[г] от 50 до 80% CH3CN в течение 20 мин.

[ч] от 10 до 40% CH3CN в течение 20 мин.

[i] от 30 до 90% CH3CN в течение 20 мин.

[j] от 10 до 90% CH3CN в течение 20 мин.

[k] от 30 до 95% CH3CN в течение 20 мин.

[l] от 30 до 60% CH3CN в течение 30 мин.

[м] от 20 до 100% CH3CN в течение 20 мин.

[n] от 20 до 80% CH3CN в течение 20 мин.

[o] от 30 до 50% CH3CN в течение 20 мин.

ВЭЖХ проводили на аналитической колонке Phenomenex Luna C18 5 micron 250x4.6 мм.

Пример 6. In vitro стабильность пептидных продуктов в плазме человека

Один исходный раствор мг/мл готовили в DMSO/CH3CN (1/1). Стандартные рабочие растворы в 50% CH3CN готовили с использованием исходного раствора. Концентрации рабочих растворов составляли 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000 и 20000 нг/мл. Десять мкл рабочих растворов добавляли в 90 мкл пустой плазмы, и смесь встряхивали. Добавляли 300 мкл раствора внутреннего стандарта (верапамил, 20 нг/мл в 100% CH3CN), и смесь встряхивали и центрифугировали. Надосадочную жидкость переносили в планшет для инъекции ВЭЖХ для загрузки в колонку ВЭЖХ. Стандартные образцы были в количестве 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 и 2000 нг/мл. Образцы QC были в количестве 5 (LQC), 50 (MQC) и 500 (HQC) нг/мл. Для исследования стабильности плазмы образцы EU-A993, EU-A1023 и человеческого GLP-1 (7-36) (Bachem) готовили в плазме человека (около на 6-20 нг/мл или аналогичных концентрациях выше предела количественного определения) и отбирали образцы в моменты времени t = 0, 0,5, 1, 2, 4 и 8 ч во время инкубации при 30°С. Образцы обрабатывали раствором внутреннего стандарта (100% CH3CN), как описано выше, для осаждения пептидов, и надосадочные жидкости загружали в инъекционную пластину для загрузки в колонку ВЭЖХ для количественного определения с помощью масс-спектрометрии.

Использовали следующие приборы: масс-спектрометр API-4000, ESI-положительный, MRM-сканирование; и автоматический пробоотборник Shimadzu HPLC/CTC с колонкой ACE C8 (2,1 × 50 мм, 5 мкм), подвижная фаза A: 0,1% муравьиная кислота и 5 мМ NH4OAc в воде, подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота в CH3CN, инъецировали 10 мкл образца.

График зависимости сигнала (количества) соединения от времени показывает, по существу, полное отщепление GLP-1 (7-36) за 4 часа, но при этом не наблюдается заметного изменения количества интактных пептидных продуктов в плазме человека в течение, по меньшей мере, 8 часов (Фиг. 8). Оба пептидных продукта проявляли защиту от протеолиза и длительное время полувыведения в плазме в анализе in vitro.

Пример 7. Клеточный анализ активности пептидных продуктов в отношении рецепторов GLP-1 и глюкагона

Соединения точно взвешивали в количестве около 1 мг и анализировали в стандартных клеточных анализах (Cerep SA). Показанием было количество цАМФ, генерированного в клетках, обработанных тестируемыми соединениями, в режиме агониста или антагониста. Использованным анализом была стимуляция уровней цАМФ в клеточных анализах глюкагона (человеческого, клонированного в клетки СНО) и GLP-1 (линия мышиных клеток). Анализы описаны в Chicchi et al., J. Biol. Chem., 272:7765-7769 (1997) и Runge et al., Br. J. Pharmacol., 138:787-794 (2003).

Для EU-A391 клеточный ответ GCGR не изменился, и клеточный ответ GLP1R резко вырос с EC50 420 нМ.

Номер соединения 1-Алкил EC50
GLP-1 R
(нМ)
EC50 Глюкагон R
(нМ)
EU-A391 1-додецил 420 n.c.
EU-A455 1-додецил 59 770
EU-A474 1-додецил 3000 n.c.
EU-A478 1-додецил n.c. n.c.
EU-A484 1-додецил n.c. n.c.
EU-A501 1-додецил 20000 12000
EU-A502 1-додецил 9400 n.c.
EU-A503 1-додецил n.c. n.c.
EU-A504 1-додецил 3100 1100
EU-A505 1-додецил 8500 6100
EU-A506 1-додецил +4600 1300
EU-A507 1-додецил 18 1
EU-A521 1-додецил n.c. n.c.
EU-A522 1-додецил n.c. 9000
EU-A523 1-додецил n.c. n.c.
EU-A524 1-додецил n.c. n.c.
EU-A525 1-додецил n.c. n.c.
EU-A526 1-додецил n.c. n.c.
EU-A527 1-додецил n.c. 5000
EU-A529 1-додецил n.c. 7000
EU-A531 1-додецил 2100 1100
EU-A532 1-додецил 5000 2600
EU-A533 1-додецил 770 780
EU-A534 1-додецил 290 1900
EU-A535 1-тетрадецил §4800 2100
EU-A536 1-гексадецил > 10000 4400
EU-A538 1-додецил 270 n.c.
EU-A539 1-додецил 860 2300
EU-A540 1-тетрадецил n.c. 8800
EU-A541 1-гексадецил 800 5000

n.c. означает, что EC50 не вычисляем

§ означает суперагонист

Дополнительную серию клеточных анализов проводили с помощью стандартных клеточных анализов (DiscoveRx, анализы LeadHunter) с использованием считывания стимуляции цАМФ или активации аррестина. Соединения взвешивали точно в количестве около 1 мг и отправляли в DiscoveRx для разведения и анализа. В клеточных анализах использовали человеческий рецептор глюкагона, клонированный в клетки CHO, и человеческий рецептор GLP-1, клонированный в клетки CHO.

Номер соединения EC50 цАМФ
GLP-1 R
(нМ)
EC50 Аррестин
GLP-1 R
(нМ)
EC50 cAMP
Глюкагон R
(нМ)
EC50 Аррестин Глюкагон R
(нМ)
EU-A507 0,01 9 0,02 100
EU-A534 87 1100
EU-A538 55 3500
EU-A750 >1000 >1000
EU-A751 >1000 >1000
EU-A752 146 >1000
EU-A753 >1000 >1000
EU-A754 360 >1000
EU-A755 486 471
EU-A756 611 >1000
EU-A757 6,7 >1000
EU-A770 0,01 2,3 0,5 >100
EU-A771 0,07 14,2 0,4 >100
EU-A772 0,07 8,4 5,4 >100
EU-A773 0,08 8,3 1,5 >100
EU-A774 0,009 6,8 0,15 22,7
EU-A775 0,16 17 0,3 33,6
EU-A776 1,2 >100 6,5 >100
EU-A777 0,1 34,5 0,6 73
EU-A792 <0,05 27,9 <0,05
EU-A793 <0,05 23,8 <0,05
EU-A794 0,05 59,4 0,18
EU-A945 <0,05 9,4 0,06
EU-A948 0,08 25,6 9,1
EU-A992 0,009 0,019
EU-A993 <0,05 12,3 <0,05
EU-A994 0,05 10,2 <0,05
EU-A995 0,035 59,5 0,15
EU-A996 0,05 >100 0,87
EU-A999 0,05 0,015
EU-A1011 0,16 0,51
EU-A1017 0,44 0,10
EU-A1023 0,028 0,035
EU-A1024 0,005 0,035
EU-A1025 0,008 0,240
EU-A1026 0,034 0,486
EU-A1029 0,019 0,06
EU-A1032 0,03 5,4
EU-A1035 0,02 0,19
EU-A1041 0,02 0,13
EU-A1044 0,07 0,57
EU-A1167 0,013 0,019
EU-A1168 0,07 0,14
EU-A1173 0,021 0,463
EU-A1576 0,032 0,070
EU-A1577 0,007 0,069
EU-A1578 0,008 0,355
EU-A1581 0,086 1,032
EU-A1586 0,029 0,107
EU-A1587 0,081 0,253
EU-A1588 0,023 0,043
EU-A1589 0,236 0,655
EU-A1590 0,094 0,343
EU-A1591 0,073 0,286
EU-A1592 0,25 0,78
EU-A1594 0,011 0,068
EU-A1595 0,021 0,113
EU-A1596 0,493 1,230
EU-A1598 0,026 0,199
EU-A1599 0,061 0,317
EU-A1601 0,007 0,048
EU-A1602 0,035 0,162
EU-A1606 0,017 0,058
EU-A1607 0,022 0,126
EU-A1611 0,015 0,16
EU-A1612 0,011 0,059
EU-A1616 0,079 0,204
EU-A1617 0,119 0,598
EU-A1620 0,051 0,24
EU-A1622 0,774 2,08
EU-A1627 0,304 0,705
EU-A1633 0,008 0,053
EU-A1634 0,052 0,493
EU-A1635 0,071 1,983
EU-A1639 0,385 2,292
EU-A1645 0,029 0,091
EU-A1646 0,029 0,332
EU-A1647 0,113 1,895
EU-A1651 0,033 0,149
EU-A1679 0,009 0,14
EU-A1680 0,026 0,114
EU-A1681 ,0,009 0,132
EU-A1682 0,21 1,263
EU-A1710 0,026 0,065
EU-A1711 0,009 0,026
EU-A1712 0,037 0,175
EU-A1713 0,308 2,509
EU-A1716 0,013 0,032
EU-A1717 0,011 0,035
EU-A1718 0,043 0,097
EU-A1719 0,095 0,746
EU-A1722 0,006 0,012
EU-A1723 0,028 0,062
EU-A1729 0,006 0,558
EU-A1730 0,008 1,172
EU-A1734 0,006 0,387
EU-A1735 0,008 0,931
EU-A1739 0,056 2,223
EU-A1740 0,077 3,825
EU-A1745 1,017 10,
EU-A1784 0,048 1,907
EU-A1785 0,239 5,145
EU-A1787 0,246 10,0
EU-A1788 0,232 10,0
EU-A1841 0,316 0,475
EU-A1842 1,209 2,109
EU-A1847 0,032 1,95
EU-A1848 0,060 3,064

Пример 8. Глюкозо-понижающая активность пептидных продуктов у мышей db/db

60 самкам мышей d6/db B6BKS (D) Leprdb/J (линия 000697) для этого исследования было около 8-9 недель по прибытии (лаборатория Джексона, Бар-Харбор, Мэн). Мышей рандомизировали по массе, и двум группам обработки по 8 самок мышей в каждой вводили тестируемое соединение EU-A994, EU-A995 или EU-A1026 в дозе 100 или 300 нмоль/кг. Одна группа из 8 самок мышей служила контролем носителя и получала носитель, 0,2% BSA в физиологическом растворе, pH 7,4. Одна дополнительная группа из 8 самок мышей получала соединение положительного контроля, лираглутид, в дозе 50 нмоль/кг. Испытуемые соединения, носитель и соединение положительного контроля вводили подкожно в объеме дозы 6 мл/кг в день 1 около через 0, 7 и 24 часа.

Клинические наблюдения проводились при поступлении, до рандомизации и ежедневно с 1 по 5 день. Массу тела измеряли и регистрировали при получении, до рандомизации и ежедневно с 1 по 5 день. Потребление пищи измеряли и регистрировали ежедневно с 1 по 5 день. Образцы крови для анализа глюкозы собирали до исследования (день -3) и через 0, 1, 2, 4, 8, 10, 24, 48, 72 и 96 часов после первой дозы в день 1. В конце исследования все животные были умерщвлены, а тушки были выброшены без дальнейшей оценки.

Значительные изменения массы тела по сравнению с носителем были отмечены для лираглутида и высоких доз EU-A994 и высоких доз EU-A1026 в дни 2 и 3 и для низких доз EU-A1026 в дни 3 и 4. Что касается потребления пищи, животные, обработанные лираглутидом, значительно отличались от носителя в дни 1 и 2 и высокой дозы EU-A994 в день 1, низкой дозы EU-A995 в дни 1 и 2, высокой дозы EU-A994 в день 1, а низкие и высокие дозы EU-A1026 на 2-й день значительно отличались от лираглутида. Уровни глюкозы для лираглутида через 10 часов и для высокой дозы EU-A994 через 10 и 24 часа значительно отличались от носителя. Аналогичным образом другие пептидные продукты тестировали на их влияние на уровень глюкозы в крови, массу тела и потребление пищи.

Соединение Доза
(нмоль/кг)
db/db Мыши - средний уровень глюкозы в крови (мг/дл)
0 часов 10 часов 24 часа 48 часов
лираглутид 50 595 265 347 377
EU-A994 300 554 242 209 385
EU-A995 300 503 471 493 527
EU-A1026 300 531 399 438 505
лираглутид 50 528 286 404 477
EU-A993 250 503 305 324 426
EU-A995 250 539 584 548 546
EU-À1023 50 507 310 355 375
EU-À1023 250 508 264 194 375
лираглутид 50 442 174 244 439
EU-A992 250 405 104 112 130
EU-A1167 250 379 171 117 113
EU-A1168 250 380 133 169. 164

На Фиг. 9 показано, что EU-A992 (250 нмоль/кг), EU-A1167 (250 нмоль/кг) и EU-A1168 (250 нмоль/кг), подкожно инъецированные в t = 0 и 7 ч, снижали повышенный уровень глюкозы в крови у мышей до нормального диапазона около 72 часов в модели диабетических мышей db/db.

Пример 9. Активность пептидных продуктов у мышей DIO

Пятьдесят самцов мышей с ожирением, индуцированным диетой (DIO) C57BL/6J (JAX Labs), получили в возрасте 6 недель. У мышей надрезали уши для идентификации и мышей содержали индивидуально в положительно вентилируемых поликарбонатных клетках с HEPA-фильтрованным воздухом при плотности 5 мышей на клетку. Комната для животных была полностью освещена искусственным флуоресцентным освещением с контролируемым 12-часовым циклом свет/темнота. Диапазоны нормальной температуры и относительной влажности в комнатах для животных составляли 22 ± 4°С и 50 ± 15%, соответственно. Отфильтрованная водопроводная вода, подкисленная до pH 2,8-3,1, и диета с высоким содержанием жира (Research Diets D12492, 60 ккал%) предоставлялись ad libitum.

После двухнедельной акклиматизации 50 мышей случайным образом распределяли в группы (n = 10): группа 1: обработанная носителем; Группа 2: низкие дозы EU-A994; Группа 3: высокая доза EU-A594; Группа 4: низкие дозы EU-A1024; и группа 5: высокая доза EU-A1024. Мышам вводили подкожно в дни 1 (в 0 и 7 часов), 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 и 24. Массу тела и наблюдения в клетке регистрировали ежедневно. Потребление пищи и воды регистрировали еженедельно. Мышей подвергали измерениям ЯМР для определения жирового и безжирового состава всего тела в дни 1 (до введения дозы) и 26. На 26 день мышам не давали пищу в течение ночи для орального теста на толерантность к глюкозе. На следующий день первый образец крови брали через хвостовой надрез (t = 0). Затем мышам вводили болюс 1,0 г/кг глюкозы. Образцы крови получали через хвостовой надрез через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения дозы глюкозы, и уровень глюкозы в плазме был немедленно определяли с использованием глюкометра.

Мышей умерщвляли на 28 день. Терминальную кровь обрабатывали до сыворотки/плазмы, и аликвоты отправляли для анализа глюкозы, инсулина и липидного профиля. Состав тела определяли методом ЯМР. EU-A1024 уменьшал отклонение глюкозы в оральном тесте на толерантность к глюкозе (OGTT), уменьшал секрецию базального инсулина, но увеличивал глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшал увеличение массы (Фиг. 10) и уменьшал массу жира с небольшим влиянием на мышечную массу (Фиг. 11).

Пример 10 Эффективность SP-1373 в мышиной модели NASH

На испытанной на биопсии мышиной модели DIO-NASH SP-1373, конъюгат пептид-поверхностно-активное вещество и двойной агонист рецептора GLP-1/глюкагона, продемонстрировал превосходные показатели исходов в гистопатологии и метаболических параметрах печени по сравнению с семаглутидом (агонист GLP-1) и элафибранором (агонист PPAR-α/δ). Неалкогольный стеатогепатит (NASH) индуцировали у самцов мышей C57BL/6JRj (около 20 г, 5 недель в момент прибытия, 37 недель в начале исследования) путем кормления их рационом AMLN, включающим 40% жира (18% транс-жира) 2% холестерина и 40% углеводов (20% фруктозы) в течение 32 недель до начала исследования и в течение периода исследования.

Всех мышей, входящих в исследование, стратифицировали на основе предварительной биопсии печени на неделе -3. В исследование были включены только мыши с показателем фиброза ≥1 и показателем стеатоза ≥2. Стратифицированных мышей рандомизировали в группы лечения на основании количественного определения альфа-1 (col1α1) коллагена в печени на неделе-3. Группами исследования NASH были: 1) носитель (0,05% Tween 80, 50 мМ Na2HPO4, pH 8), вводимый подкожно (SC) один раз в день (QD) в течение 12 недель (n = 12); 2) низкая доза (5 нмоль/кг) SP-1373 с учетом КТ QD в течение 12 недель (n = 11); 3) высокая доза (10 нмоль/кг) SP-1373 с учетом КТ QD в течение 12 недель (n = 11); 4) 78 мкмоль/кг элафибранора, вводимого перорально (PO) QD в течение 12 недель (n = 12); и 5) 10 нмоль/кг семаглутида с учетом КТ в течение 12 недель (n = 12).

Массу тела измеряли ежедневно в течение всего периода исследования. Потребление пищи измеряли ежедневно в течение первых 14 дней, а затем еженедельно до конца исследования. ЭхоМРТ-сканирование всего тела проводили на 11 неделе. В конце исследования измеряли уровни аланинтрансаминазы (ALT), аспартаттрансаминазы (AST), γ-глутамилтрансферазы (GGT), триглицеридов (TG) и общего холестерина (TC) в плазме крови, уровней TG, TC, col1α1 и галектина-3 в печени, уровни экспрессии широкого спектра мРНК в печени и массу печени, и проводили биопсию/вскрытие печени для оценки стеатоза, воспаления, баллонирования и фиброза печени.

Для анализа крови и плазмы образцы крови собирали в гепаринизированные пробирки, а плазму отделяли и хранили при -80°C до анализа. Уровни ALT, AST, GGT, TG и TC измеряли с использованием коммерческих наборов (Roche Diagnostics, Германия) и автоанализатора Cobas™ C-501 в соответствии с инструкциями производителя.

Для анализа ткани печени содержание триглицеридов и холестерина в печени измеряли с использованием реагентов Triglyceride и Cholesterol (кат. № 22-045-795 и кат. № 22-045-780, соответственно, Roche Diagnostics, Германия) и автоанализатора Cobas™ C-501. Гомогенизированную ткань печени дважды нагревали до 80-100°С и центрифугировали в микроцентрифуге, и измеряли содержание триглицеридов и холестерина в полученной надосадочной жидкости.

Состав тела мышей оценивали с помощью анализатора состава тела EchoMRI 3-1 (EchoMRI, США). Мышей без анестезии помещали в пластиковую пробирку внутри сканера МРТ на около 80 секунд. Состав тела выражали в виде массы жировой ткани, массы безжировой ткани (мышечной массы) и воды.

Для биопсии печени мышей анестезировали ингаляцией изофлурана (2-3%). Небольшой разрез брюшной полости делали по средней линии, и обнажали левую боковую долю печени. Конусообразный клин ткани печени (около 50 мг) иссекали из дистальной части доли и фиксировали в 10% формалине с нейтральным буфером (4% формальдегида) для гистологии. Поверхность среза печени мгновенно подвергали электрокоагуляции с использованием биполярной коагуляции (электрохирургический аппарат ERBE VIO 100). После предварительной биопсии печень возвращали в брюшную полость, брюшную стенку ушивали и кожу закрывали скобами. Для восстановления после операции мышам вводили карпрофен (5 мг/кг) подкожно в день операции и в дни 1 и 2 после операции.

Вкратце, для гистологического окрашивания предметные стекла с залитыми в парафин срезами депарафинировали в ксилоле и затем повторно гидратировали в сериях ступенчато изменяющегося этанола. Для окрашивания гематоксилином и эозином (H & E) предметные стекла инкубировали в гематоксилине Майера (Dako), промывали в водопроводной воде, окрашивали в растворе эозина Y (Sigma-Aldrich), гидратировали, заливали с помощью Pertex и затем давали высохнуть перед сканированием. Для окрашивания пикросириусом красным (PSR) предметные стекла инкубировали в железном гематоксилине Вейгерта (Sigma-Aldrich), промывали в водопроводной воде, окрашивали красным пикросириусом (Sigma-Aldrich) и затем дважды промывали в подкисленной воде. Избыток воды удаляли путем встряхивания предметных стекол, и предметные стекла обезвоживали в трех сменах 99% этанола, очищали в ксилоле, заливали с помощью Pertex и затем давали высохнуть перед сканированием.

Для иммуногистохимического окрашивания (IHC) коллагена типа 1 альфа-1 (col1α1) и галектина-3 (GAL3) после извлечения антигена и блокирования активности эндогенной пероксидазы предметные стекла инкубировали с первичным антителом (кат. № 1310-01 от Southern Biotech для col1α1 или кат. № 125402 от Biolegend для галектина-3). Первичное антитело против col1α1 детектировали с использованием полимерного конъюгата пероксидаза хрена (HRP)-линкер-антитело, а первичное антитело против GAL3 детектировали с использованием вторичного линкерного антитела с последующей амплификацией с использованием полимерного конъюгата HRP-линкер-антитело. Затем первичное антитело визуализировали с 3,3'-диаминобензидином (DAB) в качестве хромогена. Наконец, срезы окрашивали в гематоксилине и закрывали покровным стеклом.

Для оценки стеатоза, воспаления, баллонирования и фиброза печени образцы печени фиксировали в формалине и заключали в парафин, а срезы окрашивали гематоксилином и эозином или пикросириусом красным. Оценки образцов на стеатоз, воспаление, баллонирование и фиброз сведены в таблице 9.

SP-1373 (высокая доза) значительно снижал массу тела мышей с ожирением до низкого нормального диапазона, в то время как семаглутид и элафибранор вызывали меньшее снижение массы тела (Фиг. 12A и 12B [высокая доза SP-1373 была случайно введена группе носителей в день 62]). SP-1373 вызывал заметное уменьшение массы жировой ткани всего тела (Фиг. 13А и 13В), с минимальным воздействием на массу мышечной ткани всего тела. Уровни общего холестерина в плазме (TC, Фиг. 14B), аланинтрансаминазы (ALT, Фиг. 15A) и аспартаттрансаминазы (AST, Фиг. 15B) также заметно снижались у животных, получавших SP-1373. Уровни ALT и AST в плазме и соотношение AST/ALT являются клиническими биомаркерами здоровья печени. Благотворное действие SP-1373 демонстрирует преимущества двойного агонизма рецептора GLP-1/глюкагона. Агонизм рецептора GLP-1 стимулирует выработку инсулина и глюкозо-зависимую секрецию инсулина в крови, снижает уровень глюкозы в крови, подавляет аппетит и вызывает потерю массы. Агонизм к рецептору глюкагона оказывает антигиперлипидемическое и насыщающее действие, стимулирует сжигание жира и расход энергии, а также снижает массу тела.

SP-1373 вызывал значительное снижение массы печени, больше, чем семаглутида, тогда как элафибранор фактически увеличивал массу печени (Фиг. 16). Гистология печени с использованием окраски гематоксилином и эозином выявила почти полное отсутствие стеатоза печени у животных, получавших высокую дозу SP-1373 (Фиг. 17C [большая белая эллиптическая структура - вена]), в отличие от животных, обработанных семаглутидом (Фиг. 17E), которые показали умеренное снижение гепатостеатоза. На Фиг. На Фиг.18А и 18В показан стеатоз печени после биопсии с точки зрения % пораженной области и общего содержания липидов в печени в различных группах животных, как определено гистологической количественной оценкой, подтверждая почти полное отсутствие стеатоза печени у животных, получавших высокие дозы SP-1373. SP-1373 значительно снижал в печени уровни триглицеридов (TG) и общего холестерина (TC) в большей степени, чем семаглутид, тогда как элафибранор оказывал незначительное влияние или не влиял на уровни TG и TC в печени (Фиг. 19А и 19В). SP-1373 также значительно снижал общее окрашивание альфа-1 коллагена печени типа 1 антителом против col1α1 (показатель фиброза печени), в большей степени, чем семаглутид, в то время как элафибранор оказывал умеренный эффект (Фиг. 20). Аналогично, SP-1373 значительно уменьшал общее окрашивание галектина-3 в печени антителом против GAL3 (биомаркером воспаления и фиброза печени), в большей степени, чем семаглутид, тогда как элафибранор по существу не оказывал эффекта (Фиг. 21).

Высокая доза SP-1373 значительно снижала или устраняла стеатоз печени у всех обработанных животных (Фиг. 22C). На Фиг. 22A-22E, для каждого животного переход от биопсии до исследования к исследованию отмечен линией, и стеатоз печени оценивается 0-3 с точки зрения площади поверхности со стеатозом. Большинство обработанных животных показали меньшее воспаление печени (Фиг. 23A-23E). На Фиг. 23A-23E, для каждого животного переход от биопсии до исследования к исследованию отмечен линией, и воспаление печени оценивается по степени тяжести 0-3. Почти у всех животных, которые первоначально демонстрировали баллонирование гепатоцитов, не наблюдалось баллонирования после обработки SP-1373, элафибранором или семаглутидом (Фиг. 24A-24E). На Фиг. 24А-24Е, для каждого животного переход от биопсии до исследования к биопсии после исследования обозначен линией, и баллонирование гепатоцитов оценивается по степени тяжести 0-2. Показатели стеатоза, воспаления и баллонирования печени описаны в таблице 9.

Показатель NAS (показатель активности неалкогольной жировой болезни печени [NAFLD]), клинический показатель активности NASH, улучшился у большинства обработанных животных и был снижен в наибольшей степени с помощью высоких доз SP-1373 (Фиг. 25A-25E). На Фиг. 25A-25E, для каждого животного переход от биопсии до исследования к исследованию отмечен линией. Балл по шкале NAS представляет собой сумму баллов по стеатозу печени (0-3), воспалению (0-3) и баллонированию (0-2), с максимальным баллом 8. Человек с баллом по шкале NAS 5 или выше диагностируется как имеющий NASH, а человек с баллом по шкале NAS 3 или ниже - как не имеющий NASH. При переводе на мышиную модель NASH высокая доза SP-1373 полностью обращала NASH у всех обработанных животных (Фиг. 25C).

SP-1373 и элафибранор снижали фиброз печени у большинства животных (Фиг. 26B-26D). Фиброз печени оценивали с использованием пикросириуса красного, который окрашивает коллаген 1 и 3 типа. На Фиг. 26A-26E, для каждого животного переход от биопсии до исследования к биопсии после исследования обозначен линией, а фиброз печени оценивается 0-4, как объяснено в таблице 9.

Таблица 9. Баллы стеатоза печени, воспаления, баллонирования и фиброза

Признак Балл Степень
Стеатоз печени 0 поражено <5% площади поверхности
1 5-33%
2 > 33-66%
3 > 66%
Дольковое воспаление1 0 Без очагов
1 <2 очагов/200-кратное увеличение
2 2-4 очага/200x
3 > 4 очагов/200x
Баллонирующая дегенерация2 0 Нет
1 Несколько баллонных гепатоцитов
2 Много баллонных клеток/ярко выраженное баллонирование
Фиброз печени 0 Нет
1 Перисинусоидальный или перипортальный
2 Перисинусоидальный и портальный/перипортальный
3 Мостовидный фиброз
4 цирроз

1Лобулярное воспаление оценивали путем подсчета количества очагов воспаления на поле с использованием 200-кратного увеличения (минимум 5 полей на животное). Фокус был определен как кластер, а не ряд из> 3 воспалительных клеток. Ацидофильные тела не были включены в оценку.

2 Баллонирующая дегенерация была дегенерирующими гепатоцитами с очищенной цитоплазмой, расширением, опуханием, округлением и сетчатой цитоплазмой.

SP-1373 снижал экспрессию связанных с NASH мРНК в печени, включая мРНК, кодирующую белки, участвующие в фиброзе (например, коллаген типа 1 альфа 1 (col1α1), трансформирующий фактор роста-β1 (TGFβ1) и галектин-3 (GAL3, также известный как GAL3). MAC2)}, воспалении {например, интерлейкин-1α (IL-1α), IL-1β, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), GAL3, CD14, toll-подобный рецептор 4 (TLR4), p38-активированный митогеном белок (MAP) киназа 11 и NF-κB}, рекрутировании моноцитов {например, хемокиновый (CC мотив) лиганд 5 (CCL5, aka RANTES), моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP1, также известный как CCL2), рецептор 1 хемокинов (CC мотив) (CCR1) ) и CCR2}, и дифференцировке моноцитов, например, в макрофаги {например, GAL3, содержащий EGF-подобный модуль, муцин-подобный подобный рецептору гормона 1 (EMR1, также известный как F4/80), CD14, CD68 и CD86} (Фиг. 27А-27F и Фиг. 28A-28F). Более конкретно в отношении фиброза, SP-1373 уменьшал печеночную экспрессию мРНК, кодирующих белки, участвующие в образовании фиброзного волокна (Фиг. 29A-29I) и активации звездчатых клеток печени (основной тип клеток, участвующих в фиброзе печени) и пролиферации миофибробластов (Фиг. 30A-30F). Кроме того, SP-1373 снижал печеночную экспрессию мРНК, кодирующих белки, участвующие в пироптозе, высоко воспалительной форме запрограммированной гибели клеток (Фиг. 31A-31F). Для Фиг., упомянутых в этом абзаце, уровень экспрессии конкретной мРНК представляет собой среднее плюс SEM, и * P <0,05, ** P <0,01 и *** P <0,001 по сравнению с носителем после коррекции для множественного тестирования на генах. SP-1373 также снижал печеночную экспрессию мРНК, кодирующих белки, участвующих в синтезе липидов (например, синтаза жирных кислот [FAS], стеароил-КоА-десатураза-1 [SCD1] и 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтаза 1 [HMGCS1]) и поглощении липидов (например, CD36). Кроме того, SP-1373 увеличивал печеночную экспрессию мРНК фарнезоидного X-рецептора (FXR). Кроме того, SP-1373 модулирует экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие, например, в передаче сигналов инсулина и гомеостазе глюкозы.

Таким образом, SP-1373 полностью обратил стеатоз печени, уменьшил воспаление печени и фиброз и заметно улучшил оценку по шкале NAS, а также урегулировал метаболический и глюкорегуляторный дефициты в хорошо известной трансляционной мышиной модели NASH. SP-1373 является мощным, сбалансированным и полным агонистом рецепторов GLP-1 и глюкагона и обладает противодиабетическим действием и действием против ожирения. По сравнению с семаглутидом, агонистом GLP-1, SP-1373 обладает более сильным антигипергликемическим действием, в большей степени снижает массу тела, массу жировой ткани и потребление пищи, а также имеет более длительную продолжительность действия. На мышиной модели DIO-NASH, по сравнению с лечением семаглутидом или элафибранором (двойной агонист PPAR-α/δ), лечение SP-1373 приводило к большему снижению массы тела, уровней общего холестерина в плазме (TC) и аланинтрансаминазы (ALT), балла по шкале NAS, гепатостеатоза, уровней триглицеридов и TC в печени, массы печени, содержания альфа-1 типа коллагена в печени (показатель фиброза печени) и содержания галектина-3 в печени (показатель воспаления и фиброза печени). Следовательно, SP-1373 пригоден для лечения, например, инсулинорезистентности, диабета (включая типы 1 и 2), гиперлипидемии, ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними состояний, таких как NAFLD (включая NASH).

Хотя были описаны различные воплощения настоящего изобретения, такие воплощения представлены только в качестве иллюстрации и примера. Специалистам в данной области техники будут очевидны многочисленные их вариации и их модификации, которые охватываются настоящим настоящее изобретением. Понятно, что различные альтернативы воплощениям настоящего изобретения могут быть использованы при практическом применении настоящего изобретения и охватываются настоящее изобретением.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> SPITFIRE PHARMA, INC.

<120> IMPROVED PEPTIDE PHARMACEUTICALS FOR TREATMENT OF NASH AND OTHER

DISORDERS

<130> 53459-702.601

<140> PCT/US2019/012194

<141> 2019-01-03

<150> 62/613,396

<151> 2018-01-03

<160> 1137

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 30

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

20 25 30

<210> 2

<211> 29

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 2

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 3

<211> 37

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 3

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn

20 25 30

Arg Asn Asn Ile Ala

35

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 4

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Xaa

1 5 10

<210> 5

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 5

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Xaa

1 5 10

<210> 6

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 6

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Xaa

1 5 10

<210> 7

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 7

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 8

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 8

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 9

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 9

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 10

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 10

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 11

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 11

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 12

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 12

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 13

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 13

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 14

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 14

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 15

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 15

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 16

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 16

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 17

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 17

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 18

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 18

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 19

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 19

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 20

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 20

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 21

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 21

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 22

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 22

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 23

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 23

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 24

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 24

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 25

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 25

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 26

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 26

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 27

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 27

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 28

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 28

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 29

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 29

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 30

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 30

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 31

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 31

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 32

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 32

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 33

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 33

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 34

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 34

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 35

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 35

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 36

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 36

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 37

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 37

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 38

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 38

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 39

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 39

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 40

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 40

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Gly

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 41

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 41

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Xaa

1 5 10

<210> 42

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 42

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Xaa

1 5 10

<210> 43

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 43

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Xaa

1 5 10

<210> 44

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 44

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 45

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 45

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 46

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 46

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 47

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 47

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 48

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 48

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 49

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 49

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 50

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 50

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 51

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 51

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 52

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 52

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 53

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 53

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 54

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 54

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 55

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 55

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 56

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 56

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 57

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 57

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 58

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 58

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 59

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 59

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 60

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 60

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 61

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 61

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 62

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 62

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 63

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 63

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 64

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 64

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 65

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 65

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 66

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 66

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 67

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 67

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa

1 5 10 15

<210> 68

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 68

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 69

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 69

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 70

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 70

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 71

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 71

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 72

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 72

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 73

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 73

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 74

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 74

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 75

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 75

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 76

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 76

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 77

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 77

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 78

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 78

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 79

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 79

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 80

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> 2,6F-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip2Et4MeO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 80

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 81

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 81

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 82

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 82

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 83

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 83

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 84

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 84

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa

<210> 85

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 85

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa

<210> 86

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 86

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa

<210> 87

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 87

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa

<210> 88

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 88

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa

<210> 89

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 89

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa

<210> 90

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 90

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 91

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 91

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 92

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 92

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 93

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 93

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Glu Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 94

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 94

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 95

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 95

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 96

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 96

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 97

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 97

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Xaa

1 5 10

<210> 98

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 98

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 99

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 99

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 100

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 100

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 101

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 101

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 102

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 102

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 103

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 103

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 104

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 104

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 105

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 105

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 106

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 106

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 107

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Nal(2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 107

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa Lys Tyr Leu Glu Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 108

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 108

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 109

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 109

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 110

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 110

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 111

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 111

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Xaa

1 5 10

<210> 112

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term NHEt"

<400> 112

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Xaa

1 5 10

<210> 113

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 113

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Xaa Xaa

1 5 10 15

<210> 114

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term NHEt"

<400> 114

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Xaa Xaa

1 5 10 15

<210> 115

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 115

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Xaa Xaa

1 5 10 15

<210> 116

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 116

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 117

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 117

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 118

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 118

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 119

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 119

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 120

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 120

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 121

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 121

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 122

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 122

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 123

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 123

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 124

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 124

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 125

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 125

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 126

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 126

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 127

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 127

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 128

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 128

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 129

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 129

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 130

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 130

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 131

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 131

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 132

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 132

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 133

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 133

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 134

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 134

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 135

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 135

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 136

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 136

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 137

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 137

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 138

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 138

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 139

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 139

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 140

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 140

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 141

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 141

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 142

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 142

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 143

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 143

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 144

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 144

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 145

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 145

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 146

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 146

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 147

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 147

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 148

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 148

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 149

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 149

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 150

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 150

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 151

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 151

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 152

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 152

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 153

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 153

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 154

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 154

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 155

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 155

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 156

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 156

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 157

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 157

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 158

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 158

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 159

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 159

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Gln Xaa Phe Xaa

20

<210> 160

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 160

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 161

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 161

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 162

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 162

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 163

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 163

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 164

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 164

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 165

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Me-Phe

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 165

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 166

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 166

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 167

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 167

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 168

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 168

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 169

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 169

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 170

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 170

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 171

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 171

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 172

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 172

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 173

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 173

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 174

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 174

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 175

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 175

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 176

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 176

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 177

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 177

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 178

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 178

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 179

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 179

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Ala Ala Lys Xaa Phe Xaa

20

<210> 180

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 180

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 181

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 181

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 182

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 182

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 183

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 183

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 184

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 184

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 185

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 185

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 186

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 186

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 187

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C1)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 187

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 188

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 188

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 189

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 189

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 190

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 190

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 191

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 191

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 192

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 192

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 193

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 193

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 194

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 194

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 195

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac5c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 195

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 196

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 196

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 197

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 197

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 198

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 198

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 199

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 199

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 200

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 200

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 201

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 201

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 202

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 202

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 203

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 203

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 204

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 204

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 205

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 205

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 206

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 206

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 207

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 207

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Arg

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 208

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(19)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 208

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 209

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 209

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 210

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(19)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 210

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 211

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 211

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 212

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 212

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 213

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 213

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 214

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 214

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 215

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 215

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 216

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 216

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 217

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 217

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 218

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 218

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 219

<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (22)..(22)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 219

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Xaa Xaa

20

<210> 220

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 220

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Xaa

20

<210> 221

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 221

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Xaa Xaa

20

<210> 222

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 222

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 223

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 223

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 224

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 224

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 225

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 225

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 226

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 226

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Xaa

20

<210> 227

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 227

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa

20

<210> 228

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 228

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Arg Xaa

<210> 229

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 229

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 230

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 230

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa

<210> 231

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 231

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

<210> 232

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 232

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Xaa Xaa

20

<210> 233

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 233

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Xaa Xaa

20

<210> 234

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 234

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Xaa Xaa

<210> 235

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 235

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 236

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 236

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 237

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 237

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Xaa Xaa

1 5 10 15

<210> 238

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 238

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 239

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Ac4c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 239

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa

<210> 240

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 240

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Xaa

<210> 241

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 241

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Arg

<210> 242

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 242

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 243

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 243

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 244

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 244

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 245

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Ac4c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 245

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 246

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 246

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Arg Xaa

<210> 247

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 247

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 248

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 248

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 249

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Ac4c

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 249

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 250

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 250

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 251

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 251

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 252

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 252

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 253

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 253

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 254

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 254

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 255

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 255

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Gln Xaa Xaa

<210> 256

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 256

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Ala Lys

20

<210> 257

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 257

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Ala Lys

20

<210> 258

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 258

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Ala Lys

20

<210> 259

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 259

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Ala Lys

20

<210> 260

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 260

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Ala Lys

20

<210> 261

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 261

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 262

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 262

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 263

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 263

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 264

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 264

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 265

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 265

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 266

<400> 266

000

<210> 267

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 267

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 268

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 268

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 269

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 269

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 270

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 270

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 271

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 271

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 272

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 272

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 273

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 273

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 274

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 274

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 275

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 275

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 276

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 276

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 277

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C22)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 277

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 278

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 278

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 279

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 279

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 280

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 280

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 281

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 281

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 282

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 282

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 283

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 283

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Xaa

<210> 284

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 284

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Xaa

<210> 285

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 285

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Xaa

<210> 286

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 286

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Xaa

<210> 287

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 287

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Xaa Xaa

<210> 288

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 288

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 289

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 289

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 290

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 290

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 291

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 291

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 292

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 292

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 293

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 293

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 294

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 294

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 295

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 295

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 296

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 296

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 297

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 297

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 298

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 298

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 299

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 299

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 300

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 300

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 301

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 301

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 302

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 302

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 303

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 303

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 304

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 304

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 305

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 305

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 306

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 306

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 307

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 307

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 308

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 308

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 309

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 309

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 310

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 310

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 311

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 311

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 312

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 312

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 313

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 313

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 314

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 314

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 315

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 315

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 316

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 316

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 317

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(16)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 317

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 318

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 318

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 319

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 319

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 320

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 320

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 321

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 321

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 322

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 322

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa Xaa

20

<210> 323

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 323

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 324

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 324

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 325

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 325

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 326

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 326

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 327

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 327

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa

20

<210> 328

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 328

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 329

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 329

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 330

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 330

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 331

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 331

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 332

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 332

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 333

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 333

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 334

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 334

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 335

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 335

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 336

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 336

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 337

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 337

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 338

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac3c

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 338

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa

<210> 339

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 339

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 340

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 340

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 341

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 341

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 342

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 342

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 343

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 343

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 344

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Aib

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 344

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Xaa Xaa

<210> 345

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 345

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 346

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 346

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 347

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 347

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 348

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 348

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 349

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (10)..(14)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (10)..(10)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (14)..(14)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 349

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Ser Lys Tyr Lys Asp Ser

1 5 10 15

Arg Xaa

<210> 350

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ac4c

<220>

<221> SITE

<222> (10)..(14)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (10)..(10)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (14)..(14)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> hArg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 350

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Ser Lys Tyr Lys Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 351

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (13)..(17)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (13)..(13)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 351

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Glu Leu Asp Ser

1 5 10 15

Lys Xaa

<210> 352

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 352

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Lys

20

<210> 353

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 353

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Arg Lys

20

<210> 354

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 354

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Arg Lys

20

<210> 355

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 355

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Arg Lys

20

<210> 356

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 356

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Arg Lys

20

<210> 357

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 357

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Arg Lys

20

<210> 358

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 358

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Gln Lys

20

<210> 359

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 359

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Gln Lys

20

<210> 360

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 360

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Gln Lys

20

<210> 361

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 361

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Gln Lys

20

<210> 362

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 362

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Ala Gln Lys

20

<210> 363

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(21)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> SITE

<222> (21)..(21)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 363

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1 5 10 15

Glu Xaa Val Arg Lys

20

<210> 364

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 364

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 365

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 365

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 366

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 366

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 367

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 367

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 368

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 368

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 369

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 369

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 370

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 370

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 371

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 371

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 372

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 372

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 373

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 373

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 374

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 374

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 375

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 375

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 376

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 376

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 377

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 377

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Xaa

1 5 10

<210> 378

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 378

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 379

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 379

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 380

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 380

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 381

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 381

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 382

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 382

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 383

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 383

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 384

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 384

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 385

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 385

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 386

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 386

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 387

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 387

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 388

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 388

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 389

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 389

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 390

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 390

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 391

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 391

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 392

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 392

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 393

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 393

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 394

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 394

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 395

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 395

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 396

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 396

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 397

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 397

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 398

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 398

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 399

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 399

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 400

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 400

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 401

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 401

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 402

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 402

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 403

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 403

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 404

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 404

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 405

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 405

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 406

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 406

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 407

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 407

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 408

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 408

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 409

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 409

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 410

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 410

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 411

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 411

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 412

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 412

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 413

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 413

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 414

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 414

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 415

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 415

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 416

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 416

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 417

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 417

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 418

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 418

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 419

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 419

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr

20 25

<210> 420

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 420

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 421

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 421

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 422

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 422

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 423

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 423

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 424

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 424

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 425

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 425

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 426

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 426

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 427

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 427

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 428

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 428

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 429

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 429

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 430

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 430

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 431

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 431

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 432

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 432

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 433

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 433

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 434

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 434

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 435

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 435

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 436

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 436

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 437

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 437

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 438

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 438

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 439

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 439

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 440

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 440

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 441

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 441

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 442

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 442

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 443

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 443

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 444

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 444

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 445

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 445

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 446

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 446

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 447

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 447

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 448

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 448

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 449

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 449

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 450

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeFF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 450

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 451

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeFF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 451

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 452

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeFF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 452

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 453

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeFF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 453

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 454

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeFF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 454

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 455

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Alpha-MePro

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeFF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 455

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 456

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 456

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 457

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 457

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 458

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 458

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 459

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Alpha-MeF

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Bip

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 459

His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa

1 5 10

<210> 460

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 460

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 461

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 461

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 462

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 462

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 463

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 463

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 464

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 464

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 465

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 465

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 466

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 466

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 467

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 467

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 468

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 468

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 469

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 469

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 470

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 470

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 471

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 471

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 472

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 472

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 473

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 473

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 474

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 474

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 475

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 475

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 476

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 476

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 477

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 477

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 478

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 478

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 479

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 479

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 480

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 480

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 481

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 481

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 482

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 482

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 483

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 483

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 484

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 484

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 485

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 485

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 486

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 486

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 487

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 487

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 488

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 488

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 489

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 489

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 490

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 490

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 491

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 491

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 492

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 492

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 493

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 493

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 494

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 494

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 495

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 495

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 496

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 496

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 497

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 497

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 498

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 498

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 499

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 499

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 500

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 500

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 501

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 501

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 502

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 502

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 503

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 503

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 504

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 504

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 505

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 505

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 506

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 506

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 507

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 507

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 508

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 508

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 509

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 509

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 510

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 510

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 511

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 511

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 512

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 512

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 513

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 513

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 514

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 514

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 515

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 515

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 516

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 516

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 517

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 517

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 518

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 518

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 519

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 519

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 520

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 520

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 521

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 521

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 522

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 522

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 523

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 523

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 524

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 524

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 525

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 525

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 526

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 526

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 527

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 527

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 528

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 528

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 529

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 529

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 530

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 530

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 531

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 531

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 532

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 532

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 533

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 533

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 534

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 534

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 535

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 535

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 536

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 536

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 537

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 537

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 538

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 538

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 539

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 539

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 540

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 540

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 541

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 541

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 542

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 542

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 543

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 543

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 544

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 544

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 545

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 545

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 546

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 546

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 547

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 547

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 548

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 548

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 549

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 549

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 550

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 550

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 551

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 551

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Asn Thr

20 25

<210> 552

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 552

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 553

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 553

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 554

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 554

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 555

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 555

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 556

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 556

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 557

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 557

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 558

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 558

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 559

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 559

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 560

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 560

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 561

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 561

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 562

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 562

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 563

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 563

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 564

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 564

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 565

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 565

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 566

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 566

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 567

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 567

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 568

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 568

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 569

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 569

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 570

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 570

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 571

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 571

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 572

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 572

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 573

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 573

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 574

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 574

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 575

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 575

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 576

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 576

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 577

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 577

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 578

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 578

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 579

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 579

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 580

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 580

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 581

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 581

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa

1 5 10 15

Xaa Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 582

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 582

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 583

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 583

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 584

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 584

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 585

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 585

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 586

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 586

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 587

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 587

His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 588

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 588

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 589

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 589

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 590

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 590

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 591

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 591

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 592

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 592

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 593

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 593

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 594

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 594

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Gln Thr

20 25

<210> 595

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 595

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Gln Thr

20 25

<210> 596

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 596

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Gln Thr

20 25

<210> 597

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 597

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Gln Thr

20 25

<210> 598

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 598

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Gln Thr

20 25

<210> 599

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 599

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Gln Thr

20 25

<210> 600

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C8)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 600

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 601

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C12)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 601

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 602

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C14)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 602

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 603

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C16)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 603

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 604

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C18)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 604

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 605

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(20)

<223> /note="Cyclic"

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> /note="Glu cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> SITE

<222> (20)..(20)

<223> /note="Lys cyclized through side chain to form a lactam linkage"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Lys(C20)

<220>

<221> source

<223> /note="C-term amide"

<400> 605

His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Leu Gln Thr

20 25

<210> 606

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<221> source

<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic

peptide"

<220>

<221> MOD_RES