Схема лечения 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8н)-ил)этаноном и его комбинациями

Группа изобретений относится к комбинации такого противомалярийного препарата, как 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H)–ил)этанон (KAF156) или его фармацевтически приемлемая соль с другим противомалярийным лекарственным средством – люмефантрином, и способу лечения указанной комбинацией. Способ профилактики или лечения малярии, или задержки появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение указанному субъекту 2–амино–1–(2–(4–фторфенила)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли, которые вводят ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг с люмефантрином в виде твердой дисперсии, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе от примерно 400 до примерно 1000 мг. Соответственно, фармацевтическая комбинация включает от примерно 400 мг до примерно 1000 мг люмефантрина в виде твердой дисперсии и от примерно 200 мг до примерно 1000 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли. Когда KAF156 вводится совместно с люмефантрином, воздействия как люмефантрина, так и KAF156 значительно увеличиваются. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 5 ил., 13 табл., 8 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[001] Изобретение касается имидазолпиперазина, такого как 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H)–ил)этанон (KAF156) или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в профилактике или лечении малярии, необязательно в комбинации с другим противомалярийным лекарственным средством. Изобретение относится к способам профилактики, лечения, задержки появления симптомов или облегчения состояний, связанных с малярией, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, указанного имидазолпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации с другим противомалярийным лекарственным средством. В частности, в изобретении предложена новая схема приема 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли и комбинаций, содержащих указанное соединение и другое противомалярийное лекарственное средство.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Малярия является одним из важнейших инфекционных заболеваний, которое угрожает примерно 3,2 миллиарда человек, то есть почти половине населения мира. Несмотря на активизацию международных усилий по борьбе с малярией, в 2015 году, согласно последним оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире было 214 миллионов случаев заболевания малярией и 438000 случаев смерти. Африка к югу от Сахары несет непропорционально высокую долю мирового бремени малярии. В 2015 году в регионе было зарегистрировано 88% случаев заболевания малярией и 90% случаев смерти от малярии. Кроме того, в районах с высокой распространенностью малярии дети в возрасте до 5 лет особенно подвержены инфекциям, болезням и смерти; более двух третей (70%) смертей от малярии случается в этой возрастной группе (по оценке – 306 000 летальных случаев в 2015 году).

[003] Малярия – это инфекционное заболевание, вызываемое четырьмя простейшими паразитами: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malaria. Заражение этими четырьмя паразитами обычно происходит при укусе инфицированной самкой комара Anopheles. Малярия – это проблема во многих частях мира, и за последние несколько десятилетий бремя малярии неуклонно возрастало. По оценкам, ежегодно от малярии умирает 1–3 миллиона человек, в основном это дети в возрасте до 5 лет. Это увеличение смертности от малярии отчасти связано с тем, что Plasmodium falciparum – самый смертоносный малярийный паразит – приобрел устойчивость практически ко всем доступным противомалярийным препаратам, за исключением производных артемизинина.

[004] Малярия характеризуется лихорадкой, головной болью, мышечными болями, болями в спине, суставах, тошнотой, иногда рвотой и кашлем; в тяжелых случаях это приводит к коме и, наконец, к смерти.

[005] Стандартные противомалярийные препараты, такие как хлорохин (CQ), пириметамин (PYR), сульфадоксин (SFDX) и мефлохин (MEF), стали в значительной степени неэффективными во многих эндемических малярийных зонах. Единственными исключениями являются комбинированные терапии на основе артемизинина (ACT), такая как Novartis Коартем^®/Riamet^® и Eurartesim^®, которые представляют собой действующий в настоящее время стандарт лечения малярии P. falciparum.

[006] Коартем^® представляет собой фиксированную комбинацию артеметера – производного артемизинина – и люмефантрина. Дозирование основано на весе тела, и стандартная доза состоит из 80 мг артеметера и 480 мг люмефантрина два раза в день в течение трех дней. Как указано в инструкции о применении, Коартем следует принимать с пищей с высоким содержанием жиров, поскольку известно, что пища увеличивает биодоступность люмефантрина в 16 раз, а артеметера – в 3 раза. Прием Коартема с пищей также важен для обеспечения достаточного воздействия люмефантрина вплоть до 7–го дня, что необходимо для быстрого излечения. При остром течении малярии и в эндемических малярийных странах несоблюдение этого лечебного требования может привести к безуспешному лечению.

[007] В некоторых недавних сообщениях (Menard et al. 2016; A worldwide map of Plasmodium falciparum K13–Propeller polymorphisms; N. Engl. J. Med; 374 (25): 2453–64) высказано предположение, что десятилетия непрерывного использования производных артемизинина и бихинолина в качестве монотерапии, возможно, способствовало появлению лекарственной устойчивости у видов Plasmodium в Юго–Восточной Азии. Была зарегистрирована сниженная восприимчивость in vitro у P. falciparum к артемизинину в этом регионе. Недавние исследования показали, что устойчивость к артемизинину распространяется на большую, чем это было ранее известно, часть Юго–Восточной Азии и в настоящее время находится вблизи границы Индии (Menard et al 2016). Если возникнет широкая невосприимчивость к артемизинину, то фармакотерапии малярии будет нанесен серьезный урон. Этот факт говорит о том, что распространение невосприимчивости неизбежно, поэтому существует острая необходимость в новых противомалярийных препаратах с новым механизмом действия (Tun et al 2015; Spread of artemisinin–resistant Plasmodium falciparum in Myanmar: a cross–sectional survey of the K13 molecular marker; Lancet Infect Dis;15(4):415–21). Кроме того, современные методы лечения малярии falciparum требуют по меньшей мере 3–дневной схемы лечения, что может являться одной из причин нарушения режима приема средства некоторыми пациентами. Действительно, клинические симптомы у пациенты часто улучшаются в течение 1–2 дней, и поэтому они могут пропустить прием последних доз. Это может способствовать развитию лекарственной невосприимчивости.

[008] 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанон (KAF156) – это первый препарат другого, нового класса препаратов, называемых имидазолпиперазинами. Это соединение структурно отличается от продаваемых в настоящее время противомалярийных препаратов и других экспериментальных классов противомалярийных соединений, находящихся в стадии разработки. Механизм действия KAF156 по–прежнему исследуется, но может быть связан с ранее неописанным геном (локус устойчивости к циклическим аминам Plasmodium falciparum, Pfcarl). KAF156 убивает/подавляет стадии жизненного цикла репликации эритроцитов (стадии крови) двух основных возбудителей малярии человека – P. falciparum и P. Vivax – обоих при низких наномолярных значениях EC50 (in vitro). Кроме того, KAF156 оказался действенным в моделях печеночной стадии при инфекции Plasmodium, обеспечивая этиотропную профилактическую защиту в животных моделях инфекции. Ограниченное свидетельство гаметоцитицидной активности может обеспечивать антитрансмиссионное действие. KAF156 не проявил активности в отношении гипнозоитов печени, и поэтому его использование для радикального излечения P. vivax маловероятно. Кроме того, KAF156 одинаково эффективен против чувствительных к лекарственным средствам и широкой группы невосприимчивых к лекарственным средствам штаммов малярии (Kuhen et al 2014. "KAF156 is an antimalarial clinical candidate with potential for use in prophylaxis, treatment, and prevention of disease transmission; Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2014; 58 (9): 5060–5067).

[009] Убивая малярийного паразита на ранней бессимптомной печеночной стадии, KAF156 потенциально может служить профилактическим средством, предотвращающим распространение заболевания в кровоток и, таким образом, попадание в комара, который в противном случае мог бы заразить другого человека.

[0010] KAF156 был ранее исследован в лечении малярии у неосложненных взрослых пациентов, страдающих малярией, либо при 3–дневном приеме дозы 400 мг/день (пациенты, зараженные P. vivax или P. falciparum), либо при однократном приеме дозы 800 мг (пациенты, зараженные P. falciparum) (NCT01753323). Результаты опубликованы авторами White et al. (New England Journal of Medicine, 375; 12, 2016). О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Исследование показывает, что KAF156 действенен против малярии vivax и falciparum, включая устойчивых к артемизинину паразитов. У одного пациента после приема однократной дозы 800 мг наблюдалась упорная рвота, и он был исключен из исследования. У пяти других пациентов была рвота после приема одноразовой дозы 800 мг по сравнению с 1 пациентом с малярией P. falciparum в когорте, получавшей несколько доз. Четыре пациента, получавших одноразовую дозу 800 мг, ощущали тошноту по сравнению с 1 пациентом с малярией P. falciparum в когорте, получавшей несколько доз. Кроме того было показано, что KAF156 быстро абсорбируется и при этом имеет более длительный период полувыведения, равный примерно 50 часов. Противомалярийные препараты, которые быстро выводятся (конечный период полувыведения менее 3 дней), как правило, не пригодны для излечения малярии falciparum одной дозой.

[0011] Ввиду вышеизложенного в медицине существует острая потребность в новых методах лечения малярии – очень распространенного заболевания, вызывающего значительную заболеваемость и смертность. Желательно разработать новое лечение для этого заболевания, в том числе в областях, где появляется устойчивость к АКТ. Упрощение схем лечения путем разработки лечения, которое можно использовать для ежедневного одноразового приема в течение менее 3 дней, может улучшить успех лечения и снизить вероятность развития резистентности за счет улучшения соблюдения режима приема и, следовательно, ускорения ликвидации малярии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Изобретение направлено на достижение этих целей, предлагая новую схему лечения, в которой используются разработанные новые терапевтически эффективные количества имидазолпиперазина, такого как 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H) –ил)этанон (KAF156) или его фармацевтически приемлемая соль; и новые схемы дозирования KAF156, которые особенно подходят для короткой продолжительности лечения и могут использоваться в сочетании с другим противомалярийным средством. В данном документе раскрыт KAF156 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении малярии, или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где соединение вводят ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг в продолжение периода до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня. В частности, раскрывается KAF156 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении малярии, или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где соединение вводят ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 350 мг в продолжение периода до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня.

[0013] В изобретении предложены способы профилактики или лечения малярии, задержки появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, включающие ежедневное введение (например, один раз в день) субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества имидазолпиперазина, например 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона (KAF156) или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в комбинации с другим противомалярийным лекарственным средством, например люмефантрином.

[0014] В данном документе раскрыты способы профилактики или лечения малярии или задержки появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, включающие ежедневное введение (например, один раз в день) субъекту, нуждающемуся в этом, дозы 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона (KAF156) или его фармацевтически приемлемой соли, где доза составляет от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, и ее вводят в продолжение периода до 5 дней, например от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня. Например, раскрыты способы профилактики или лечения малярии или задержки симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, включающие ежедневное введение (например, один раз в день) субъекту, нуждающемуся в этом, дозы KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, где доза составляет от примерно 200 до примерно 350 мг, и ее вводят в продолжение периода до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня.

[0015] Также здесь раскрыты усовершенствованные составы люмефантрина, например, с повышенной биодоступностью по сравнению с капсулами люмефантрина, и применение таких составов в комбинации с KAF156, например, с определенной схемой приема KAF156.

[0016] В другом аспекте изобретение относится к имидазолпиперазину, например 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2– a]пиразин–7(8H)–ил)этанону (KAF156) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактике или лечении малярии или для замедления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где указанный имидазолпиперазин, например, KAF156, вводят ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, в течение до 5 дней, например, в течение 1–3 дней. Например, предложен KAF156 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении малярии, или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где KAF156 вводят ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 350 мг в продолжение периода до 5 дней, например, в течение 1–3 дней.

[0017] В данном документе раскрыты дозы KAF156 для применения в профилактике или лечении малярии, которые вводят ежедневно (например, один раз в день), в размере от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг (например, примерно 200 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг или примерно 800 мг) KAF156.

[0018] В данном документе раскрыты фармацевтические композиции для применения для профилактики или лечения малярии, включающие KAF156, где KAF156 следует вводить пациенту ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг (например, примерно 200 мг, например примерно 400 мг, например примерно 800 мг), например, в течение периода до 5 дней, например, в течение 1–5 дней, например, в течение 2–5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня.

[0019] В данном документе раскрыто применение KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения малярии, отличающееся тем, что KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль следует вводить пациенту ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг (например, примерно 200 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг или примерно 800 мг), например, в течение периода до 5 дней, например, от 1 до 5 дней, например, от 2 до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например 1 или 2 дня.

[0020] В изобретении, кроме того, предложены терапевтические наборы для профилактики или лечения малярии, включающие до 5 суточных доз KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, где доза KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли составляет от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 350 мг, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг.

[0021] В некоторых из вышеупомянутых способов, схем лечения, наборов, применений и фармацевтических композиций имидазолпиперазин, например, KAF156, или его фармацевтически приемлемую соль вводят с другим противомалярийным лекарственным средством, например, люмефантрином, например, в виде препарата твердой дисперсии или микроэмульсии. например, препарата твердой дисперсии люмефантрина.

[0022] Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим i) имидазолпиперазин, например KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, и ii) другое противомалярийное лекарственное средство, например люмефантрин; и такие фармацевтические комбинации для применения в профилактике или лечении малярии или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией. В частности, предложены фармацевтические комбинации, содержащие от примерно 200 до 800 мг KAF156 и от примерно 400 до 1000 мг люмефантрина. Например, предложены фармацевтические комбинации, содержащие от примерно 200 до 800 мг KAF156 и от примерно 400 до 1000 мг люмефантрина, где люмефантрин находится в форме препарата твердой дисперсии или микроэмульсии, например препарата твердой дисперсии.

[0023] В частности, предложены фиксированные комбинации KAF156 и люмефантрина, например, KAF156 и препарата твердой дисперсии люмефантрина.

[0024] В данном документе описаны различные (перечисленные) варианты осуществления настоящего изобретения. Понятно, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

[0025] Кроме того, в изобретении предложено применение KAF156 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, где лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день) в течение от 1 до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, и оно содержит от примерно 200 до примерно 1000 мг KAF156.

[0026] Например, предложено применение KAF156 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, где лекарственное средство вводят однократно, и оно содержит примерно 200 мг, примерно 350 мг или примерно 400 мг KAF156.

[0027] Например, предложено применение KAF156 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, где лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 200 мг, примерно 350 мг или примерно 400 мг KAF156.

[0028] Кроме того, в изобретении предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 200 мг KAF156 и примерно 480 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.

[0029] В одном варианте осуществления предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 200 мг KAF156 и примерно 960 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.

[0030] В другом варианте осуществления предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 400 мг KAF156 и примерно 480 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.

[0031] В еще одном варианте осуществления предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 400 мг KAF156 и примерно 960 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0032] На фигуре 1 показана зависимость концентрации люмефантрина от времени после однократного введения натощак дозы 480 мг в виде обычной таблетки, SDF варианта–1 и SDF варианта–2 (исследование на людях).

[0033] На фигурах 2А и 2В продемонстрировано воздействие люмеантрина при исследовании на собаках.

[0034] На фигурах 3А и 3В продемонстрировано воздействие KAF156 при исследовании на собаках.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0035] KAF156 (который представляет собой 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H)–ил)этанон) – это имидазолиперазин формулы (i)

[0036] Он описан в WO2011/006143 (пример 412).

[0037] Различные аспекты этого раскрытия описаны более подробно в следующих подразделах. Все патенты, опубликованные патентные заявки, публикации, ссылки и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящее описание в полном объеме путем ссылки.

[0038] Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий", например, композиция, содержащая "X", может состоять исключительно из X или может включать что–то дополнительное, например, X+Y.

[0039] В соответствии с данным изобретением лечение малярии может быть профилактическим (для предупреждения или задержки возникновения заболевания или для предупреждения проявления его клинических или субклинических симптомов) или терапевтическим для подавления или облегчения симптомов после дебюта заболевания. В контексте настоящего изобретения термин "лечить" также обозначает приостановку, задержку наступления (т.е. периода до клинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. Термин “предупреждать” или “предупреждение” относится к частичному или полному подавлению развития заболевания или его прогрессирования.

[0040] Используемый здесь термин “малярия” относится к заболеваниям, вызываемым Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale или Plasmodium maria, например, острой и церебральной малярии, например неосложненной малярии P. falciparum.

[0041] Термин “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” имидазолпиперазина, например KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, относится к количеству имидазолиперазина, например KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, которое вызывает биологический или медицинский ответ у пациента, например, снижение или подавление активности белка, или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или задержка прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д. Термин “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” в данном контексте обозначает количество, достаточное для получения заметного улучшения по сравнению с исходными клинически наблюдаемыми признаками и симптомами состояния, подлежащего лечению.

[0042] Термин "приблизительно" или "примерно" будет означать величину в пределах 10%, более предпочтительно – в пределах 5%, от конкретного значения или интервала значений.

[0043] Термин "фармацевтически приемлемый" означает нетоксичный материал, который не влияет на эффективность биологического действия активного(–ых) вещества(–в).

[0044] Термин "ежедневно" относится к введению лекарственного средства, например KAF156, люмефантрина или фармацевтической комбинации, содержащей KAF156 и люмефантрин, ежедневно, т.е. каждый день. Это может соответствовать одному введению (приему) (один раз в день, также называемому QD) или нескольким введениям (приемам) в день, например, до четырех раз в день.

[0045] Предпочтительно KAF156 вводят за один прием в день. Аналогично, люмефантрин предпочтительно вводят один раз в день.

[0046] В соответствии с изобретением KAF156 (в форме свободного основания) вводят в дозе, составляющей от примерно 200 до примерно 800 мг, например, от примерно 200 до примерно 600 мг, например, от примерно 200 до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 500 мг. например, от примерно 250 до примерно 450 мг, например, от примерно 200 до примерно 400 мг. Например, KAF156 (в форме свободного основания) вводят в дозе примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг или примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг. В конкретных вариантах осуществления эти дозы предназначены для ежедневного приема, например, являются ежедневными дозами. В других вариантах осуществления эти дозы предназначены для однократного ежедневного приема.

[0047] В некоторых вариантах осуществления предложены новые схемы лечения с использованием KAF156 для применения в профилактике или лечении малярии, включающие введение (например, ежедневно) дозы KAF156, составляющей от примерно 200 мг до примерно 900 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 800 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 600 мг. например, от примерно 200 до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 450 мг, например, от примерно 200 до примерно 400 мг.

[0048] Например, схемы лечения с использованием KAF156 для применения в профилактике или лечении малярии включают введение (например, ежедневно) дозы KAF156, составляющей примерно 200 мг, 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг или примерно 800 мг.

[0049] Согласно изобретению KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно за период до 5 дней, например, в течение от 1 до 5 дней, например, в течение от 1 до 3 дней, например, в течение от 2 до 5 дней, например, в течение 1 или 2 дней, например, за один день. В конкретных вариантах осуществления обеспечивается доза KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли для одноразового введения, например одноразового ежедневного приема.

[0050] В данном документе предложены терапевтические наборы, предназначенные для профилактики или лечения малярии, включающие KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, например, в дозах для ежедневного приема. Кроме того, такие наборы могут содержать приспособления для введения имидазолиперазина, например KAF156, и инструкции по применению. Эти наборы могут содержать одно (или несколько) дополнительное(ых) противомалярийное(ых) средство(–в), например люмефантрин.

[0051] Соответственно, в данном документе раскрыты терапевтические наборы, включающие: а) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество имидазолпиперазина, например KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли; b) приспособления для введения имидазолипиперазина или его фармацевтически приемлемой соли (KAF156) пациенту, который может заразиться малярией или уже страдает ею; и c) инструкции по введению имидазолиперазина (например, KAF156) пациенту в течение пяти дней.

[0052] В других вариантах осуществления предложены терапевтические наборы, включающие а) фармацевтическую композицию, содержащую дозы имидазолипиперазина, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, например, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг; b) приспособления для введения имидазолипиперазина или его фармацевтически приемлемой соли (KAF156) пациенту, который может заразиться малярией или уже страдает ею; и c) инструкции, по введению имидазолипиперазина (например, KAF156) пациенту.

[0053] В некоторых вариантах осуществления терапевтический набор включает дозы имидазолепиперазина, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, например, KAF156, для ежедневного введения в течение периода до 5 дней, например от 1 до 5 доз, например от 2 до 5 доз, например от 1 до 3 доз например, от 1 до 2 доз, например, одну дозу. Такие дозы могут составлять от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 300 мг, например, примерно 305 мг, например, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг KAF156 (в виде свободного основания).

[0054] Например, предложены терапевтические наборы, содержащие от одной до пяти доз KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, для ежедневного введения, где указанные дозы составляют от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 300 мг, примерно 350 мг, например, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг KAF156 (в виде свободного основания).

[0055] В некоторых из вышеупомянутых способов, схем лечения, наборов, применений и фармацевтических композиций имидазолпиперазин, например, KAF156, или его фармацевтически приемлемую соль вводят с другим противомалярийным лекарственным средством, например, люмефантрином.

[0056] Согласно изобретению лечение с использованием, например, KAF156 или комбинации KAF156 с другим противомалярийным средством, должно обеспечивать достаточные уровни антипаразитной сыворотки в течение периода по меньшей мере 6–7 дней (примерно 3 жизненных цикла паразита) для излечения больного.

[0057] Соответственно, предложены фармацевтические комбинации, включающие i) имидазолепиперазин, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, например, KAF156, и ii) другое противомалярийное средство, например, люмефантрин.

[0058] В некоторых вариантах осуществления предложены фармацевтические комбинации, содержащие KAF156 и ii) другое противомалярийное средство для применения в профилактике или лечении малярии, где KAF156 (в качестве свободного основания) следует вводить ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 900 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 800 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 600 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 300 мг, например, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 450 мг, например, от примерно 250 до примерно 350 мг, например, от примерно 200 до примерно 400 мг, например, от примерно 300 до примерно 400 мг.

[0059] Например, предложены фармацевтические комбинации, включающие i) суточные дозы KAF156 и ii) другое противомалярийное средство для профилактики или лечения малярии, где доза KAF156 (в виде свободного основания) составляет примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг или примерно 800 мг.

[0060] В некоторых вариантах осуществления второе антималярийное средство выбрано из группы, состоящей из прогванила, хлорпрогванила, триметоприма, хлорохина, мефлокина, люмефантрина, атовакуона, пириметамин–сульфадоксина, пириметамин–дапсона, галофантрина, хинина, хинидина, амодиахина, амопирохина, сульфаниламидов, артемизинина, артефлена, артеметера, артесуната, примахина и пиронаридина.

[0061] В частности, вторым противомалярийным средством является люмефантрин.

[0062] Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.

[0063] Согласно данному изобретению люмефантрин следует вводить ежедневно в дозе от примерно 400 до 1000 мг, например, от примерно 400 до примерно 500 мг, например, от примерно 900 до примерно 1000 мг. Например, люмефантрин следует вводить ежедневно в дозе примерно 480 мг или примерно 960 мг.

[0064] Согласно данному изобретению имидазолпиперазин, например KAF156, или его фармацевтически приемлемую соль, например KAF156, можно вводить до, одновременно или после второго противомалярийного средства, например люмефантрина.

[0065] Используемые здесь термины «совместное введение» или "комбинированное введение" или тому подобное подразумевают введение i) имидазолпиперазина, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, например, KAF156, и ii) второго противомалярийного средства, например, люмефантрина, одному пациенту, и они предназначены включать схемы лечения, при которых необязательно вводить эти средства одним и тем же путем введения или в одно и то же время.

[0066] Термин "фармацевтическая комбинация" в данном контексте, означают продукт, который получен в результате смешивания или объединения более одного активного вещества и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных веществ. Термин "фиксированная комбинация" означает, что оба активных вещества, т.е. имидазолпиперазин и второе противомалярийное средство, например KAF156 и люмефантрин, вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что оба активных вещества, т.е. имидазолпиперазин и второе противомалярийное средство, например KAF156 и люмефантрин, вводят пациенту в качестве отдельных объектов, либо одновременно, либо параллельно, либо последовательно без определенных ограничений по времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.

[0067] Как правило, имидазолпиперазин, например KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят любым из обычных и приемлемых способов, известных в данной области.

[0068] Имидазолпиперазин, например KAF156, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым общепринятым путем, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме растворов для инъекций или суспензий, местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме, или форме суппозитория. Фармацевтические композиции, содержащие имидазолпиперазин, например KAF156, необязательно в комбинации со вторым противомалярийным средством, например люмефантрином, в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно изготавливать традиционным образом путем смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие имидазолиперазин, например KAF156, вместе с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; b) смазывающими веществами, например кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток они также содержат c) связующие вещества, например, силикат магния и алюминия, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон; при желании d) дезинтегранты, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль или шипучие смеси; и/или е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Композиции для инъекции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории можно получать из жировых эмульсий или суспензий. Композиции можно стерилизовать, и/или они могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Подходящие препараты для трансдермального применения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения прохождения через кожу пациента. Например, трансдермальные устройства находятся в форме перевязочного материала, содержащего поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно перегородку, контролирующую скорость, для доставки соединения в кожу пациента с контролируемой и заданной скоростью в течение продолженного периода времени, а также приспособления для закрепления устройства на коже. Также можно использовать матричные трансдермальные препараты. Подходящие препараты для местного применения, например, для кожи и глаз, предпочтительно изготавливать в виде водных растворов, мазей, кремов или гелей, как хорошо известно в данной области. Такие препараты могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для увеличения тоничности, буферы и консерванты.

[0069] Согласно данному изобретению люмефантрин может быть в виде твердой дисперсии. Термин "твердая дисперсия" относится к дисперсии активной молекулы в инертном носителе в твердом состоянии, полученном растворным методом, плавлением или плавлением в растворителе.

[0070] Указанные композиции можно получать с использованием различных процессов, например, испарением растворителя, распылительной сушкой, экструзией расплава, технологии грануляции в псевдоожиженном слое, выпариванием растворителя, использованием полимеров, охлаждением расплава. Пригодные для данной цели методики известны специалисту в данной области и описаны, например, у Gahoi et al (Int. J Pharm Sci. Rev. Res. 8 (2), 170–175. 2011), Balaji et al (International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 6 Issue 2, 2014), Fule et al (Int. J. drug del. 4, 2012, 95–106). Твердую дисперсию можно затем смешать с другими наполнителями и приготовить в форме капсул или таблеток. Пригодными для данной цели формообразующими являются, например, полоксамер 188 (например, в большем количестве, чем лекарственное средство, например в четыре раза больше, чем лекарственное количество лекарственного средства); полоксамер 407, PEG800, солутол, желатин, поливинилпирролидон (PVP) (например, PVP K30) или основной бутилированный метакрилатный сополимер (например, Eudragit E PO). Предпочтительно, чтобы твердая дисперсия люмефантрина содержала формообразующие, выбранные из группы, состоящей из Solupus, Eudragit E PO, PVP K30 и их смеси, например, выбранные из группы, состоящей из Eudragit E PO, PVP K30 и их смеси.

[0071] Термин "твердая дисперсия" относится к группе твердых продуктов, состоящих из по меньшей мере двух различных компонентов, обычно гидрофильной матрицы и гидрофобного лекарственного средства. Здесь описано получение твердых дисперсий с использованием гидрофильных носителей, таких как, например, поливинилпирролидон (повидон, PVP), полиэтиленгликоли (PEG 6000), поверхностно–активные вещества, такие как Tween–80, полоксамер и лаурилсульфат натрия (SLS).

[0072] Согласно данному изобретению люмефантрин можно готовить в виде микроэмульсии, например, как описано у Patel (DARU J. Pharm. Sci, 21 (27), 2013).

[0073] Согласно данному изобретению люмефантрин может быть в аморфном состоянии.

[0074] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 200 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.

[0075] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 300 мг или 350 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.

[0076] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 400 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.

[0077] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 800 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.

[0078] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 200 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 900–1000 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 960 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.

[0079] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 300 мг или 350 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 900–1000 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 960 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.

[0080] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 400 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 900–1000 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 960 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.

[0081] Согласно данному изобретению фармацевтические комбинации, содержащие KAF156 и люмефантин (например, как описано выше), представляют собой комбинации с фиксированной дозой. В такую комбинацию с фиксированными дозами люмефантрин может входить в виде твердой дисперсии.

[0082] Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и область действия настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки для всех целей.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Композиция твердой дисперсии люмефантрина в капсуле

Вещество	мг/ед %	вес/вес
Лекарственное вещество люмефантрина	75,000	18,75
Поливинилпирролидон К30	120,000	26,25
Eudragit E PO	105,000	26,25
Кроскармеллоза натрия	64,000	16,00
Микрокристаллическая целлюлоза	30,000	7,50
Полоксамер 188	15,000	3,75
Коллоидный диоксид кремния	4,000	1,00
Стеарат магния	2,000	0,50
Суммарное заполнение капсулы	400,000	100,00

Пример 2. Композиция твердой дисперсии (SD) люмефантрина в капсуле

Ингредиент	мг/ед	% (вес/вес)
Лекарственное вещество люмефантрина	75,000	18,75
Поливинилпирролидон К30	120,000	30,00
Eudragit E PO	105,000	26,25
Кроскармеллоза натрия	64,000	16,00
Микрокристаллическая целлюлоза	30,000	7,50
Коллоидный диоксид кремния	4,000	1,00
Стеарат магния	2,000	0,50
Суммарное заполнение капсулы	400,00	100,00

Композиции примеров 1 и 2 показали значительно большую степень растворения при pH 1 и pH 2 в присутствии и в отсутствие поверхностно–активного вещества.

Пример 3. Композиция микроэмульсии Люмефантрина

Вещество	мг/ед	% (вес/вес)
Лекарственное вещество люмефантрина	150,000	10,00
Олеиновая кислота	596,700	39,78
Кремофор EL	596,700	39,78
Триэтилцитрат	149,100	9,94
Бутилированный гидрокситолуол	7,500	0,50
Всего	1500,000	100,00

Как видно из приведенной ниже таблицы, присутствие бутилированного гидрокситолуола в качестве стабилизатора в количестве 0,5% привело к значительному улучшению стабильности микроэмульсий, о чем свидетельствует снижение уровня примеси люмефантрина на стадии 4.

Данные о стабильности микроэмульсии после 4–х недель

Состояние	Микроэмульсия с бутилированным гидрокситолуолом	Микроэмульсия без бутилированного гидрокситолуола
	Содержание (%)	Люмефантрин стадия–4 (%)	Содержание (%)	Люмефантрин стадия–4 (%)
Исходный	101,9	0,18	103,6	0,00
5ºC	87,5	0,00	75,4	27,42
25ºC, относительная влажность 60%	94,4	0,00	62,5	32,24
50ºC, относительная влажность 75%	74,6	0,22	59,7	19,04

Пример 4

[0083] Биодоступность капсулированного препарата твердой дисперсии оценивали у самцов гончих собак сравнивали с обычной таблеткой (композиция/процесс, аналогичная Coartem^®) и микроэмульсией.

Состав препарата, исследованного на собаках:

Состав препарата Данные по дозированию при введении 150 мг

Таблетка¹ Люмефантрин, таблетка 150 мг

Капсулы с твердой дисперсией² Люмефантрин 7 мг HGC (2 капсулы на примем)

Микроэмульсия Люмефантрин, 10%–ная (вес/вес) микроэмульсия (1,5 г

микроэмульсии содержит 150 мг люмефантрина)

¹ Состав/процесс, аналогичный Коартему^®

² Соответствует составу примера 2.

[0084] Профиль плазмы и фармакокинетические параметры (таблица ниже) в этом исследовании показали почти 4–кратное и 9–кратное увеличение воздействия люмефантрина в случаях капсулы с твердой дисперсией и микроэмульсии по сравнению с обычной таблеткой. Капсула Люмефантрин–SD имеет улучшенный профиль абсорбции и меньше зависит от приема пищи, что приводит к воздействию, которое позволяет прием один раз в день.

Данные фармакокинетики люмефантрина (ФК) из исследования на собаках:

Состав	Cmax (нг/мл)	AUCпоследний (мкг ⋅ ч/мл)	AUCбеск. (мкг ⋅ ч/мл)	Tmax (ч)
Таблетка	1580 ± 491	10,2 ± 7,8	14,8 ± 4,65	4 (2–4)
Капсула с твердой дисперсией 1	3380 ± 2380	41,7 ± 31,6	43,1 ± 32,7	6 (4–6)
Микроэмульсия	9720 ± 4000	89,1 ±46	91,3 ± 46,7	4 (2–4)

¹ Соответствует составу примера 2.

² Соответствует составу примера 3.

Пример 5

[0085] Фармакокинетику двух вариантов капсул SD, описанных в примерах 1 и 2 выше (оба из которых содержат люмефантрин в аморфной форме), оценивали в рандомизированном открытом последовательном исследовании из двух частей на здоровых добровольцах. В 1 части относительную биодоступность двух SDF вариантов сравнивали с обычным препаратом (обычная таблетка 120 мг) после введения натощак разовой дозы 480 мг в трех параллельных когортах.

[0086] Промежуточный внутренний анализ результатов был проведен после того, как примерно 12 субъектов из каждой когорты завершили исследование (день 12), чтобы определить, соответствуют ли варианты капсул люмефантрина SD критериям, указанным в протоколе (повышенная биодоступность люмефантрина > 4 раза) перед переходом ко 2 части.

[0087] Во 2 части, которая последовала за 5–недельным отмывочным периодом, те же субъекты были перераспределены в группу исследования влияния приема пищи при дозе 480 мг или группу с более высокой дозой (доза 960 мг) в соотношении 1:1. После введения дозы субъекты наблюдались в течение 12 дней (дни 53–64) до последнего посещения в конце исследования (EOS) к 71 дню (приблизительно).

[0088] Для лечения, принимаемого натощак, субъекты не принимали пищу или жидкость (кроме воды) в течение по меньшей мере 10 часов перед введения исследуемого лекарственного средства и продолжали голодание в течение по меньшей мере 4 часов после введения дозы. Для лечения с приемом пищи субъектам был предоставлен завтрак с высоким содержанием жира (всего 916 калорий с 178, 241 и 497 калориями, поступающими из белков, углеводов и жиров соответственно). Еду подавали и употребляли в течение 30 минут, а исследуемое лекарственное средство вводили в течение 5 минут после завершения приема пищи. Все дозы вводили с 180–240 мл воды.

[0089] Исследуемая популяция состояла из здоровых мужчин весом не менее 50 кг (ИМТ в пределах 18,0–30,0 кг/м2). В общей сложности 49 субъектов мужского пола (18–44 года) были рандомизированы в первой части исследования, и из них 16 субъектов продолжили участие во второй части исследования.

Анализ фармакокинетики (ФК):

[0090] Все образцы крови отбирали либо прямой венопункцией, либо при помощи постоянной канюли, введенной в вену предплечья. Образцы ФK были получены и оценены при всех уровнях дозы у всех субъектов. Образцы крови для ФК анализа люмефантрина собирали до введения дозы и через 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 120, 168, 216 и 264 часа после введения дозы.

[0091] Концентрацию люмефантрина определяли аттестованным методом жидкостной хроматографии–масс–спектрометрии (ЖХ–МС/МС) с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 50 нг/мл. Вкратце, биоаналитический метод состоял из осаждения белка с последующей твердофазной экстракцией образцов плазмы человека и анализа разбавленных образцов методом ЖХ–МС/МС в позитивном режиме мониторинга множественных реакций (MRM) с использованием электрораспылительной ионизации (ESI) в качестве метода ионизации. Нижний и верхний пределы количественного определения для линейного диапазона составляли 50,0 нг/мл и 20000 нг/мл соответственно с использованием 10 мкл человеческой плазмы. Люмефантрин в плазме человека стабилен в течение 44 часов при комнатной температуре; 9 месяцев при ≤ –70°С; 3 цикла замораживания/оттаивания при ≤ –70°C. Экстракт стабилен в течение 100 часов в автосамплере при 8°С. Данные о стабильности могут охватывать период от отбора проб до анализа всех исследуемых образцов. Для калибровочных концентраций в восьми точках (50, 100, 200, 500, 2000, 5000, 16000 и 20000 нг/мл) смещение было в пределах ±15,0% при всех концентрациях, за исключением LLOQ (50 нг/мл), для которого оно находилось в пределах диапазона ±20,0%. Для образцов контроля качества (150 нг/мл, 2500 нг/мл и 15000 нг/мл) смещение было в пределах ±15,0% по меньшей мере для 2/3 отдельных значений.

[0092] Для фармакокинетического анализа концентрации ниже LLOQ принимались равными "нулю". Следующие фармакокинетические параметры были определены на основании данных о концентрации в плазме во время анализа без использования камерной модели в Phoenix WinNonlin (версия 6.4): C_max, T_max, AUC_0–72ч, AUC_{последний}, AUC_беск., T_1/2, Vz/F и CL/F. Для расчета AUC использовался линейный метод трапеции.

Статистические методы:

[0093] Размер образца: Часть 1: Для 36 субъектов (12 на группу) данные из каждой группы были полностью получены, что позволило адекватное обнаружение по меньшей мере 1,5–кратного изменения. Для наблюдаемых соотношений от 1,5 до 5,0–кратного изменения прогнозируемые 90% доверительные интервалы для отношения первичных фармакокинетических параметров (AUC_беск., AUC_{последн.} и C_max на основе логарифмического преобразования) составляют: 1,5 (1,08, 2,09), 2,0 (1,44, 2,78), 3,0 (2,15, 4,18), 4,0 (2,87, 5,57), 5,0 (3,59, 6,96) с использованием исторических данных об изменчивости. Во второй части не учитывались формальные статистические расчеты при расчете размера выборки.

[0094] Логарифмически трансформированные первичные фармакокинетические параметры C_max, AUC_{последн.} и AUC_{бескон.} анализировали отдельно с использованием линейной модели эффектов с лечением в качестве фиксированных эффектов. Оцененные средние и 90% доверительные интервалы разницы в лечении были обратно преобразованы для получения среднего геометрического отношения и 90% доверительных интервалов отношения, и согласно сообщениям они представляют относительную биодоступность препарата (ов) варианта 1 варианта SD по сравнению с обычной таблеткой и варианта SDF–2 по сравнению с обычной таблеткой.

[0095] Для оценки фармакокинетики более высокой разовой дозы 960 мг по сравнению с разовой дозой 480 мг log–трансформированные первичные фармакокинетические параметры (C_max, AUC_{последн.} и AUC_{бескон.}) сравнивали, используя модель с фиксированными эффектами, причем лечение и субъект выступали в качестве фиксированных эффектов. Оцененные средние и 90% доверительные интервалы разницы в лечении были обратно преобразованы для получения среднего геометрического отношения и 90% доверительных интервалов отношения, и согласно сообщениям они представляют воздействие препарата(ов) SD при однократной дозе 960 мг с использованием дозы 480 мг в качестве сравнения.

[0096] Предварительный анализ влияния пищи при сравнении исследования приема препарата натощак и после еды оценивали для логарифмически преобразованных первичных фармакокинетических параметров (C_max, AUC_{последн.} и AUC_{бескон.}) с использованием модели с фиксированными эффектами, причем лечение и субъект выступали в качестве фиксированных эффектов. Оцененные средние и 90% доверительные интервалы разницы в лечении были обратно преобразованы для получения среднего геометрического отношения и 90% доверительных интервалов отношения, и согласно сообщениям они представляют относительную биодоступность при приеме после еды по сравнению с приемом натощак.

Результаты:

Концентрация люмефантрина от времени после однократного введения натощак дозы 480 мг в виде обычной таблетки, SDF варианта–1 и SDF варианта–2, как представлено на Фигуре 1. Сводные фармакокинетические параметры, соответствующие Фигуре 1, приведены в Таблице 1 ниже:

Параметр (единица измерения) #	Когорта 1 (обычные таблетки по 480 мг, натощак) N=16	Когорта 2 (480 мг SD вариант–1, капсулы, натощак) N=16	Когорта 3 (480 мг SD вариант–2, капсулы, натощак) N=16	Когорта 4 (480 мг SD вариант–1, капсулы, после еды) N=4	Когорта 6 (480 мг SD вариант–2, капсулы, после еды) N=4	Когорта 5 (960 мг SD вариант–1, капсулы, натощак) N=4	Когорта 7 (960 мг SD вариант–2, капсулы, натощак) N=4
Cmax (нг/мл)	260 ± 143 [55,0] (n=16)	4790 ± 1680 [35,0] (n=16)	3780 ± 2130 [56,5] (n=16)	29700 ± 10900 [36,8] (n=3)	19800 ± 346 [1,7] (n=3)	8410 ± 3970 [47,2] (n=4)	7280 ± 2180 [30,0] (n=3)
AUC последний (ч × мкг/мл)	3,08 ± 2,66 [86,2] (n=16)	112 ± 48,9 [43,8] (n=13)	70,7 ± 50,6 [71,6] (n=15)	568 ± 183 [32,3] (n=4)	477 ± 76,2 [16,0] (n=3)	187 ± 117 [62,4] (n=3)	121 ± 77,6 [64,2] (n=4)
AUC бескон. (ч × мкг/мл)	7,15 ± 2,27 [31,7] (n=6)	117 ± 48,6 [41,6] (n=15)	82,2 ± 50,8 [61,8] (n=15)	599 ± 206 [34,3] (n=4)	496 ± 66,2 [13,3] (n=4)	219 ± 113 [51,8] (n=4)	129 ± 83,5 [64,8] (n=4)
AUC0–24ч (ч × мкг/мл)	2,80 ± 1,89 [67,3] (n=16)	57,6 ± 22,9 [39,7] (n=16)	42,8 ± 24,9 [58,0] (n=16)	290 ± 96,7 [33,4] (n=4)	261 ± 21,3 [8,2] (n=4)	107 ± 52,0 [48,8] (n=4)	71,9 ± 38,9 [54,1] (n=4)
AUC0–72ч (ч × мкг/мл)	3,51 ± 2,74 [77,9] (n=16)	87,1 ± 35,6 [40,8] (n=16)	61,8 ± 37,3 [60,3] (n=16)	435 ± 142 [32,7] (n=4)	388 ± 39,7 [10,2] (n=4)	162 ± 81,0 [50,1] (n=4)	104 ± 60,0 [57,7] (n=4)
Tmax (ч)	6,00 (5,00–10,0) (n=16)	6,00 (6,00–10,0) (n=16)	6,00 (6,00–10,0) (n=16)	6,00 (6,00–8,00) (n=3)	8,00 (5,00–8,03) (n=3)	8,00 (6,00–10,0) (n=4)	6,00 (6,00–10,0) (n=3)
T1/2 (ч)	14,2 ± 5,17 [36,5] (n=6)	76,5 ± 27,3 [35,6] (n=15)	53,0 ± 38,3 [72,2] (n=15)	73,7 ± 15,5 [21,0] (n=4)	94,2 ± 30,2 [32,0] (n=4)	115 ± 46,7 [40,6] (n=4)	58,1 ± 44,8 [77,2] (n=4)
CL/F (л/ч)	71,9 ± 18,4 [25,5] (n=6)	5,53 ± 4,72 [85,3] (n=15)	7,95 ± 4,52 [56,8] (n=15)	0,869 ± 0,266 [30,6] (n=4)	0,980 ± 0,121 [12,4] (n=4)	5,37 ± 2,60 [48,5] (n=4)	10,9 ± 7,66 [70,3] (n=4)
Vz/F (л)	1360 ± 259 [19,0] (n=6)	500 ± 190 [38,1] (n=15)	444 ± 120 [27,0] (n=15)	88,2 ± 12,2 [13,8] (n=4)	135 ± 54,3 [40,4] (n=4)	824 ± 366 [44,4] (n=4)	625 ± 133 [21,3] (n=4)
n=число субъектов с отсутствием пропущенных значений в параметрах. # Все значения представлены как среднее значение ±SD[CV%] (n), кроме Tmax, которое представлено как медиана (диапазон).

[0097] Независимо от состава люмефантрин абсорбировался с медианой T_max, равной 6 часам, с некоторым начальным временем задержки.

[0098] Средние геометрические соотношения и CI 90% для C_max, AUC_{последн.} и AUC_{бесконечн.} для обоих составов SD варианта–1 и варианта–2 относительно обычной таблетки (сравнение) представлены в Таблице ниже.

	Сравнение лечения
Параметр	Обработка	N*	Скорректированный Гео–средний	Сравнение	Гео–среднее соотношение	(90% CI)
AUCбескон. (ч × мкг/мл)	Когорта 1	6	6,90
	Когорта 2	15	104,46	Когорта 2 по сравнению с Когортой 1	15,15	(9,79, 23,44)
	Когорта 3	15	70,12	Когорта 3 по сравнению с Когортой 1	10,17	(6,57, 15,73)
AUC последний (ч × мкг/мл)	Когорта 1	16	2,02
	Когорта 2	13	97,47	Когорта 2 по сравнению с Когортой 1	48,19	(26,02, 89,23)
	Когорта 3	15	49,07	Когорта 3 по сравнению с Когортой 1	24,26	(13,41, 43,90)
Cmax (нг/мл)	Когорта 1	16	224,50
	Когорта 2	16	4376,88	Когорта 2 по сравнению с Когортой 1	19,50	(13,12, 28,97)
	Когорта 3	16	3014,73	Когорта 3 по сравнению с Когортой 1	13,43	(9,04, 19,96)
Логарифмически трансформированные первичные фармакокинетические параметры Cmax, AUCпоследн. и AUCбескон. анализировали отдельно, используя линейную модель эффектов с лечением (когортой) в качестве фиксированного эффекта. n* = число субъектов с отсутствием пропущенных значений Сравнение: Когорта 1: 480 мг обычные таблетки (натощак) Тест–1: Когорта 2: 480 мг SD вариант–1 капсулы (натощак) Тест–2: Когорта 3: 480 мг SD вариант–2 капсулы (натощак)

[0099] Скорость и степень абсорбции люмефантрина из обоих препаратов SD значительно увеличилась по сравнению с обычным препаратом. C_max для препарата SD варианта–1 составляло 47,9 мкг/мл. C_max для препарата SD варианта–1 SD и препарата SD варианта–2 был примерно в 19 раз и примерно в 13 раз выше по сравнению с обычным препаратом в условиях голодания.

[00100] Биодоступность (по всей AUC_{последний}) люмефантрина из препарата SD варианта–1 и варианта–2 увеличилась примерно в 48 раз и примерно в 24 раза соответственно по сравнению с обычным препаратом.

[00101] Кроме того, оба варианта продемонстрировали положительный эффект, оказываемый приемом пищи, и менее чем пропорциональное увеличение воздействия между дозами от 480 до 960 мг. Препараты SD достигли значительного увеличения биодоступности без необходимости введения с богатой жирами пищей.

[00102] Результаты показывают, что препарат SD значительно повышает биодоступность люмефантрина.

Пример 6

[00103] Структура исследования описана в таблице ниже. Чтобы стимулировать желудочную секрецию, каждое животное (собака) получало однократную 6–мкг/кг внутримышечную инъекцию пентагастрина примерно за 60 минут до введения исследуемого препарата. Отмывка между каждой обработкой составляла примерно 7–8 дней.

^а Доза суспензии люмефантрина 600 мг (содержание лекарственного средства 25%) при 40 мл/животное или 150 мг/животное люмефантрина.

^b Доза суспензии люмефантрина–SD в саше составляет 3,37 г (содержание лекарственного средства 17,78%) в 199 мл носителя (или 16,9 мг/мл) при дозировках 3 мг/мл (LUM566), 15 мг/кг и 5 мл/кг.

^c Доза KAF156 составляет 100 мг (1 х 100 мг).

^d Единицы измерения – мл/кг.

^e Доза люмефантрина составляет 150 мг (2 х 75 мг в капсулах).

^f Единицы – таблетки/животное.

^g Единицы – капсулы/животное.

[00104] Фармакокинетические данные люмефантрина представлены в таблице ниже:

[00105] Результаты, указанные в таблице выше и на Фигурах 2А и 2В, показывают, что воздействие люмефантрина увеличивается примерно в 1,5 раза при введении вместе с KAF156.

[00106] Неожиданно воздействие KAF156 также увеличивается при совместном введении с препаратом LUM–SD в 2–3 раза (среднее значение) (см. фигуры 3А и 3В и таблицу ниже).

	Т1/2 (ч)	Tmax (ч)	Cmax (нг/ мл)	Cmax/D (нг/ мл/мг)	AUCпоследн. (ч * нг/мл)	AUCбесконеч. (ч * нг/ мл)	AUCбесконечн./D (ч * нг/ мл/мг)
Фаза 2 (SD саше дозировано вместе с KAF156)	19,1 ± 7,4	4 ± 0	4110 ± 487	274 ± 32,5	36400 ± 6606	37317 ± 6425	2488 ± 428
Фаза 4 (SD саше)	23,8 ± 9,2	3,3 ± 1,2	1910 ± 401	127 ± 26,7	24380 ± 11968	25443 ± 11816	1696 ± 788

[00107] Когда KAF156 вводится совместно с люмефантрином, воздействия как люмефантрина, так и KAF156 значительно увеличились.

Пример 7: Модель фармакокинетики популяции

[00108] Одна модель ФK популяции для KAF156 и одна модель ФK популяции для варианта 1 LUM – SDF были применены в Monolix 4.4.0 как часть Monolix Suite 2016R1 (Lixoft, Paris, France) с использованием алгоритма SAEM. Моделирование проводилось с использованием функции simulx пакета mlxR 3.1.0 в R–3.2.3. Окончательные модели использовали для моделирования различных режимов дозирования. Индивидуальные профили ФK для KAF156 и LUM–SDF варианта–1 до 500 часов при различных комбинированных схемах моделировали с помощью окончательных моделей. Рассчитывали сводную статистику концентрации на 6–й и 7–й день, доля пациентов, у которых концентрация на 7–й день выше 200 нг/мл для варианта LUM–SDF–1, доля пациентов, у которых концентрация на 6–й и 7–й день была выше 58 нг/мл для KAF156, C_max, AUC_{бесконеч.}. Вероятность успеха выбранного уровня дозы LUM–SDF варианта–1 рассчитывали как процент пациентов, получающих данную дозу, у которых концентрации люмефантрина в плазме на 7–й день выше 200 нг/мл; вероятность успеха данного уровня дозы KAF156 рассчитывалась как процент пациентов, получающих данную дозу, у которых концентрация KAF156 на 6–й день в плазме превышает 58 нг/мл. Вероятность успеха комбинированного лечения рассчитывали, исходя из независимых эффектов его компонентов без какого–либо синергетического эффекта.

[00109] Для моделирования ФK различных комбинированных схем была принята во внимание межиндивидуальная изменчивость; остаточная изменчивость не была принята во внимание. Были использованы оценочные ковариационные матрицы случайных эффектов ("омега–матрицы"). При моделировании не учитывалась неопределенность параметров, т.е. использовались точечные оценки параметров модели. При моделировании был принят во внимание эффект массы тела. Этого моделирование основывалось на пропорциональности дозе. Вероятность успеха комбинированной терапии рассчитывали, исходя из независимых эффектов его компонентов без какого–либо синергетического эффекта между KAF156 и люмефантрином, как Ptot=1– (1–p1)(1–р2), где p1 – это вероятность успеха для KAF156, и р2 – это вероятность успеха для люмефантрина.

Результаты. Результаты моделирования воздействия и вероятности успеха лечения представлены ниже в Таблицах A и B соответственно.

Таблица A. Смоделированное воздействие KAF156 и люмефантрина и комбинированное лечение:

Доза/схема	Люмефантрин 7–ой день, концентрации, нг/мл	KAF156 6–ой день концентрации, нг/мл	Вероятность успеха комбинированного лечения
KAF156 400 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 1 день	162 [73–387]	32 [13–81]	45%
KAF156 800 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 1 день	162 [73–387]	63 [26–162]	72%
KAF156 400 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 2 дня	358 [160–859]	80 [34–195]	97%
KAF156 200 мг+LUM–SDF 480 мг ежедневно, 3 дня	383 [173–888]	75 [33–178]	97%
KAF156 400 мг+LUM–SDF 480 мг ежедневно, 3 дня	383 [173–888]	150 [65–356]	100%
KAF156 400 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 3 дня	602 [267–1439]	150 [65–356]	100%

Таблица B. Вероятность успеха лечения:

Доза/схема	Один LUM–SDF	Один KAF156	Вероятность успеха комбинированного лечения
KAF156 400 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 1 день	34%	16%	45%
KAF156 800 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 1 день	34%	57%	72%
KAF156 400 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 2 дня	89%	72%	97%
KAF156 200 мг+LUM–SDF 480 мг ежедневно, 3 дня	91%	70%	97%
KAF156 400 мг+LUM–SDF 480 мг ежедневно, 3 дня	91%	97%	100%
KAF156 400 мг+LUM–SDF 960 мг ежедневно, 3 дня	98%	97%	100%

Моделирование показывает, что в условиях голодания 3–дневные дозы и 2–дневные дозы комбинаций KAF156 и LUM–SDF имеют относительно высокую вероятность успеха (не менее 97%). Высокая однократная доза KAF156 800 мг+LUM–SDF 960 мг QD в течение 1 дня имеет более низкую вероятность успеха (72%), также как и низкая однократная доза KAF156 400 мг+LUMSDF 960 мг QD в течение 1 дня (45%).

Пример 8: открытое рандомизированное исследование в параллельных группах у взрослых и детей с подтвержденной и неосложненной малярией P. falciparum.

Это исследование состоит из двух частей, спланированных последовательно.

Часть А:

[00110] Примерно 325 пациентов мужчин и женщин взрослых/подростков (≥12 лет и ≥ 35,0 кг) будут включены в Часть A исследования.

[00111] При первоначальном обследовании подходящих пациентов будут рандомизировать в одну из семи когорт, то есть шесть комбинаций доз KAF156 и LUM–SDF (препарат в форме твердой дисперсии) и контрольную когорту, в соотношениях 2: 2: 2: 2: 2: 2: 1:

[00112] Когорта 1: KAF156 400 мг и LUM–SDF 960 мг один раз в день (QD) в течение 1 дня

[00113] Когорта 2: KAF156 800 мг и LUM–SDF 960 мг QD в течение 1 дня

[00114] Когорта 3: KAF156 400 мг и LUM–SDF 960 мг QD в течение 2 дней

[00115] Когорта 4: KAF156 200 мг и LUM–SDF 480 мг QD в течение 3 дней

[00116] Когорта 5: KAF156 400 мг и LUM–SDF 480 мг QD в течение 3 дней

[00117] Когорта 6: KAF156 400 мг и LUM–SDF 960 мг QD в течение 3 дней

[00118] Когорта 7: Коартем^® два раза в день (BID) в течение 3 дней (дозировка согласно этикетке продукта).

[00119] Инфекция будет измерена по ПЦР–скорректированному адекватному клиническому и паразитологическому ответу (ACPR). ACPR будет выполняться без коррекции ПЦР в дни 15, 29 и 43 (т.е. через 14, 28 и 42 дня после введения), и ACPR с коррекцией ПЦР в дни 15 и 43 (то есть через 14 и 42 дня после введения дозы). Будут измерены уровни рецидивов и повторного заражения в дни 15, 29 и 43, а также время очистки от паразитов и лихорадки (PCT и FCT). Будет оценена доля пациентов с паразитемией через 12, 24 и 48 часов после лечения.

Часть В:

[00120] Примерно до 175 детей (в возрасте от 2 до <12 лет и весом ≥ 10,0 кг) с неосложненной малярией P. falciparum будут рандомизированы в группы приема вплоть до трех комбинаций доз KAF156 и LUM–SDF и в контрольную группу в соотношении 2: 1 (2 пациента на каждую комбинацию доз KAF156 и LUM–SDF и 1 пациент для контроля).

[00121] Подходящие пациенты будут включены в одну из четырех групп дозирования, то есть до трех групп дозирования исследуемого препарата и контрольную группу. Дозировка будет корректироваться в зависимости от массы тела ребенка, аналогично корректировке Коартема^®.

[00122] – KAF156 и LUM–SDF: выбрано до 3 когорт в зависимости от результатов части A – BID Коартем^® в течение 3 дней.

[00123] Первоначально, 4–6 детей в возрасте от 6 до < 12 лет будут включены в часть B, чтобы подтвердить, что ФK KAF156 и LUM–SDF/воздействие лекарственного средства соответствует части A, и что принятые дозировки являются правильными в этих когортах. После подтверждения воздействия лекарственного средства у этих детей, в часть B исследования будут включены дополнительные пациенты.

[00124] План исследования, процедуры и оценки одинаковы в части A и части

Критерии включения

[00125] Пациенты, подходящие для участие в данном исследовании, должны соответствовать всем следующим критериям: Демография:

[00126] Часть А: пациенты мужского и женского пола возраста ≥ 12 лет и массой тела ≥ 35,0 кг

[00127] Часть B: после определения эффективных/переносимых доз и схем лечения у подростков и взрослых пациентов, будут включены пациенты мужского и женского пола возраста ≥ 2 и <12 лет и с массой тела ≥ 10,0 кг

Состояние здоровья:

[00128] Микроскопическое подтверждение P. falciparum окрашенными по Гимзе в толстых и тонких пленках

[00129] Паразитемия P. Falciparum, составляющая более 1000 и менее 150000 паразитов/мкл на момент первоначального обследования

[00130] Подмышечная температура ≥ 37,5ºC или оральная/барабанная/ректальная температура ≥ 38,3 ºC; или аналогичная история лихорадки в течение предыдущих 24 часов (история лихорадки должна быть задокументирована)

[00131] Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста (WOCBP)

Критерии исключения

[00132] Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не подходят для включения в данное исследование.

[00133] История болезни и клиническое состояние:

1. Смешанные Plasmodium инфекции

2. Признаки и симптомы тяжелой малярии в соответствии с критериями ВОЗ 2015, если только не наблюдается одна высокая паразитемия

3. Активные инфекции, включая туберкулез

4. Пациенты с сопутствующими лихорадочными заболеваниями (например, брюшным тифом)

5. История или текущее злоупотребление алкоголем/чрезмерное употребление алкоголя, определяемое как пять или более порций напитков за один случай в каждый из 5 или более дней за последние 30 дней

6. Известные учитываемые заболевания печени, например, хронический гепатит, цирроз печени, компенсированный или декомпенсированный, история гепатита В или С, вакцинация против гепатита В или А в последние 3 месяца,

известное заболевание желчного пузыря или желчного протока, острый или хронический панкреатит

7. Любое подтвержденное или подозреваемое иммунодепрессивное или иммунодефицитное состояние, включая инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

8. Тяжелое недоедание (индекс массы тела (ИМТ) <16,0 для пациентов ≥ 12 лет и менее 70% медианного нормализованного эталонного веса ВОЗ для детей <12 лет)

9. Сильная рвота, определяемая как более 3 раз за 24 часа до включения в исследование, или тяжелая диарея, определяемая как более 3 водянистых стула в день

10. Беременные или кормящие (кормящие грудью) женщины

11. Сексуально активные пациенты, не желающие практиковать эффективную контрацепцию

12. Женщины, способные к деторождению, определяемые как все женщины, физиологически способные стать беременными, если только они не применяют высокоэффективные способы предупреждения беременности во время приема доз и на протяжении исследования.

13. Активная язва двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, хроническое (то есть > 2 недель) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

14. Клинически значимые нарушения водно–солевого баланса, которые требуют коррекции, например, гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

15. Анемия (уровень гемоглобина <8 г/дл)

16. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить впитывание,

распределение, метаболизм или выведение лекарств, или которые могут поставить под угрозу пациента в случае участия в исследовании. Врач–исследователь должен сделать это определение на основании

рассмотрения истории болезни пациента и/или клинических или лабораторных свидетельств

любого из следующего:

AST/АLT > 2 x верхний предел нормального диапазона (ULN), независимо от уровня

общего билирубина

AST/ALT> 1,5 и ≤ 2 х ULN, а общий билирубин > ULN

Общий билирубин > 2 х ULN, независимо от уровня AST/ALT

17. QTcF в покое > 450 мс (мужчины), QTcF > 460 мс (женщины) при первичном обследовании

18. Креатинин > 2 х ULN при отсутствии дегидратации. В случае дегидратации креатинин должен быть < 2 х ULN после пероральной/парентеральной регидратации

19. История малигнизации какой–либо системы органов (кроме локализованного базально–клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ), подвергавшейся или не подвергавшейся лечению в течение последних 5 лет, независимо от того, имеются ли признаки местного рецидива или метастазирования

20. Известные хронические заболевания, такие как серповидно–клеточная анемия, тяжелые нарушения со стороны сердца, почек или печени

21. Известные активные или неконтролируемые заболевания щитовидной железы

22. Неспособность переносить пероральные препараты (в таблетках и/или в жидкой форме) Мешающие вещества

23. Пациенты с предшествующей противомалярийной терапией в течение 2 месяцев перед первичным осмотром

24. Использование любых антибиотиков с противомалярийной активностью в течение 4 недель перед первичным осмотром

25. Применение других исследуемых лекарственных средств в пределах 5 периодов полувыведения от начала участия в исследовании, или в пределах 30 дней или с тех пор, как предполагаемый фармакодинамический эффект вернулся к исходному уровню, в зависимости от того, что дольше.

26. Пациенты, принимающие лекарства, запрещенные протоколом

27. Предыдущее участие в любом исследовании вакцины против малярии или получение вакцины против малярии при любых других обстоятельствах.

1. Способ профилактики или лечения малярии, или задержки появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту 2–амино–1–(2–(4–фторфенила)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли, которые вводят ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг с люмефантрином в виде твердой дисперсии, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе от примерно 400 до примерно 1000 мг.

2. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят в дозе, равной примерно 200 мг.

3. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят ежедневно в дозе, равной примерно 400 мг.

4. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят ежедневно в дозе, равной примерно 800 мг.

5. Способ по любому из пп. 1–4, где указанное соединение вводят ежедневно в течение от 1 до 3 дней.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе, равной примерно от 400 до 500 мг.

7. Способ по п. 6, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе, равной 480 мг.

8. Способ по любому из пп. 1-5, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе, равной примерно от 900 до 1000 мг.

9. Способ по п. 8, где лумефантрин вводят ежедневно в дозе 960 мг.

10. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 200 мг и лумефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 480 мг.

11. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 400 мг и лумефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 480 мг.

12. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 400 мг и лумефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 960 мг.

13. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 800 мг и люмефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 960 мг.

14. Способ по п. 1, где соединение и лумефантрин используют в комбинации с нефиксированной дозой.

15. Способ по п. 1, где соединение и лумефантрин используют в комбинации с фиксированной дозой.

16. Фармацевтическая комбинация для профилактики или лечения малярии, включающая от примерно 400 мг до примерно 1000 мг люмефантрина в виде твердой дисперсии и от примерно 200 мг до примерно 1000 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Фармацевтическая комбинация по п. 16, включающая примерно 200 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Фармацевтическая комбинация по п. 16, включающая примерно 400 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Фармацевтическая комбинация по п. 16, включающая примерно 800 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–19, включающая примерно от 400 до 500 мг люмефантрина.

21. Фармацевтическая комбинация по п. 20, содержащая примерно 480 мг лумефантрина.

22. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–19, включающая примерно от 900 до 1000 мг люмефантрина.

23. Фармацевтическая комбинация по п. 22, содержащая примерно 960 мг лумефантрина.

24. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 200 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 480 мг лумефантрина.

25. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 400 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 480 мг лумефантрина.

26. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 400 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 960 мг лумефантрина.

27. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 800 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 960 мг лумефантрина.

28. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–27, предназначенная для ежедневного введения.

29. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–27, которая представляет собой комбинацию фиксированных доз.

30. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16-27, которая представляет собой комбинацию с нефиксированной дозой.