Способ синтеза n-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Авторы патента:

C07D413/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

C07D263/24 - с углеводородными радикалами, замещенными атомами кислорода, связанными с другими атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2792687:

ХАНГЖОУ ДИКЕ ТЕХНОЛОГИЕС КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к способу синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, который включает получение 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья, где R1 представляет собой морфолиновую группу или группу морфолин-3-она, а R2 – галоген или водород; добавление неорганического или органического основания и введение CO₂ для обеспечения реакции циклизации 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола для получения N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, который представляет собой (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон или (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-он. Технический результат – разработан способ получения (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона или (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, который обладает такими преимуществами, как небольшое количество этапов, простота операции, легкодоступность сырья, мягкие условия реакции, и позволяет получить продукт в высоким выходом. 9 з.п. ф-лы, 2 ил.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области синтеза фармацевтических промежуточных продуктов, в частности к способу синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона.

Уровень техники

(R)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон () является основной структурой промежуточного продукта () линезолида (Linezolid) как антибиотика и промежуточного продукта () ривароксабана (Rivaroxaban) как антитромботического препарата. Если взять в качестве примера промежуточного продукта линезолида, в основном существуют следующие способы синтеза:

В патентной литературе с номером публикации WO9507271 сообщалось о следующем способе синтеза:

В данной публикации сообщалось о том, что проводят реакцию с использованием 3-фтор-4-морфолиноанилина с бензилхлорформиатом, а затем проводят реакцию с (R)-глицидилбутиратом под действием сильного основания н-бутиллития при поддержке температуры на -78 °C под защитой азота с образованием целевого продукта. В этом способе используется н-бутиллитий, который очень опасен и легковоспламеняющийся, причем требуются безводная и бескислородная система и температура реакции -78 °C, и существуют сложность и опасность в операции, так что он не подходит для крупносерийного промышленного производства.

В патентной литературе с номером публикации WO2012114355 сообщалось о следующем способе синтеза:

В данной публикации сообщалось о том, что проводят реакцию с использованием 3-фтор-4-морфолиноанилина с (R)-эпихлоргидрином, а затем проводят реакцию с использованием CDI (N,N'-карбонилдиимидазол) с образованием (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-хлорметил-2-оксазолидинона, гидролизуют его после реакции с ацетатом натрия в растворителе DMF при 120 °C с образованием промежуточного продукта линезолида. Этот технологический маршрут имеет небольшой выход, относительно большее количество примесей, большее количество технологических этапов и относительно высокую стоимость.

В патентной литературе с номером публикации CN1772750 сообщалось о следующем способе синтеза:

В данной публикации сообщалось о том, что проводят реакцию 3-фтор-4-морфолиноанилина с трифосгеном с образованием 3-фтор-4-морфолинофенилизоцианата, который реагирует с (R)-глицидилбутиратом с образованием целевого продукта, однако безводный бромид лития и оксид трибутилфосфина, используемые в этом способе, труднодоступны.

В патентной литературе с номером публикации WO2014045292A сообщалось о следующем способе синтеза:

Способ 1:

Способ 2:

Проводят реакцию 3-фтор-4-морфолиноанилина с (R)-глицидолом, затем проводят реакцию с CDI или ангидридом BOC, путем циклизации с метилатом натрия получают целевой продукт. Недостатки этого способа заключаются в том, что (R)-глицидол дорог, склонен к самополимеризации и выделению тепла и потенциально взрывоопасен; реакция 3-фтор-4-морфолиноанилина с (R)-глицидилбутиратом в качестве сырья является неполной, и образуются примесные димеры.

В Organic Letters 2018 20 (16), 5036-5039 сообщалось о двухстадийном синтезе (R)-N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона с использованием CO₂ под действием катализатора на основе алюминия.

Этот способ имеет простые этапы, но в процессе эпоксидирования (S)-1-хлор-3-(замещенного фениламино)-2-пропанола легко появляется рацемизация, что приводит к снижению доли хирального продукта, а в процессе реакции используется катализатор на основе алюминия, для приготовление которого необходимы дорогие сырья и сложный процесс, что делает способ непригодным для промышленного производства.

В Journal of Organic Chemistry, 70(14), 5737-5740 сообщалось о следующем способе синтеза:

В этом способе с использованием реакции бензиламина с (S)-эпихлоргидрином получают (R)-N-замещенный фенилметил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон. Карбонат, используемый в этой реакции, представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат рубидия и т. д., для достижения конверсии более чем 75% необходимо сильно передозировать карбонат и триэтиламин во время реакции, что делает способ дорогостоящим в производстве. Однако об использовании этого способа для получения промежуточного продукта линезолида (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона и промежуточного продукта ривароксабана (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она в этой литературе не сообщалось. Причем при использовании этого способа для получения этих двух промежуточных продуктов выход крайне низок.

Ни один из существующих опубликованных способов получения N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона не является удовлетворительным для промышленного производства.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение способа синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, обладающего такими преимуществами, как простота, экологичность и высокий выход.

Техническое решение, принятое в настоящем изобретении, представляет собой:

Способ синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, характеризующийся тем, что указанный способ синтеза заключается в том, что проводят реакцию с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья, затем с использованием полученного в результате реакции продукта в щелочных условиях и в атмосфере CO₂ получают N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон, где R1 представляет собой морфолиновую группу, группу морфолин-3-она или пиперазин и его производную группу, а R2 - галоген, водород или низкоуглеродную алкильную группу.

Указанный способ синтеза представляет собой однореакторный способ, причем он заключается в том, что с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья получают 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанол, где R1 представляет собой морфолиновую группу, группу морфолин-3 -она или пиперазин и его производную группу, а R2 - галоген, водород или низкоуглеродную алкильную группу; путем добавления неорганического или органического основания и пропускания CO₂, 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанол подвергают реакции циклизации с CO₂ с образованием N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона.

В частности, реакционный маршрут указанного способа синтеза показан ниже, где формула (II) представляет собой 3-R2-4-R1-анилин, формула (III) - эпихлоргидрин, формула (IV) - 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанол, а формула (I) - N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон:

В настоящем изобретении используя (S)-эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают (R)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон, а используя (R)-эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают (S)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон; используя рацемический эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают рацемический N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон.

Предпочтительно, указанный способ получения 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола заключается в том, что растворяют 3-R2-4-R1-анилин, эпихлоргидрин и эфират трифторида бора в органическом растворителе, проводят реакцию при 30-70°C в течение 12-24 ч.

Предпочтительно, при получении 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола мольное соотношение указанных 3-R2-4-R1-анилина, эпихлоргидрина и эфирата трифторида бора составляет 0,8-5:1:0,05-0,2.

Предпочтительно, температура указанной реакции циклизации составляет 20-100°С.

Предпочтительно, мольное соотношение указанных 3-R2-4-R1-анилина и неорганического или органического основания составляет 1 :1~20.

Указанное органическое основание выбрано из одного или комбинации по меньшей мере двух из органического амина, метилата натрия или этилата натрия.

Указанный органический амин выбран из одного или комбинации по меньшей мере двух из триэтиламина, тетраметилгуанидина, 1,8-диазабициклоундек-7-ена, пиридина, пиперидина, хинолина, 4-диметиламинопиридина или N-метилморфолина.

Указанное неорганическое основание выбрано из одного или комбинации по меньшей мере двух из карбоната натрия, карбоната калия, тринатрийфосфата или ортофосфата калия.

Предпочтительно, указанный способ синтеза заключается в том, что с использованием 3-R2-4-R1-анилина, т.е. 3-фтор-4-морфолинанилина или 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, и (S)-эпихлоргидрина в качестве сырья, получают (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон или (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-3-он.

Далее предпочтительно, указанный способ синтеза (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-он заключается в том, что растворяют 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-он, (S)-эпихлоргидрин и эфират трифторида бора в органическом растворителе в молярном соотношении 1:1:0,06-0,2, проводят реакцию при 70°C с образованием (S)-4-(4-((3 -хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем добавляют пиридин или пиперидин и пропускают CO₂ для проведения реакции циклизации при 30-50 °C с образованием (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксоксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она.

В данном способе синтеза CO₂, предусмотренном настоящим изобретением, играет ключевую роль в процессе циклизации, позволяя избежать процесса циклизации, который проводит к рацемизацию продукта, и устраняя необходимость в катализаторе, увеличивая выход хирального продукта реакции при одновременном снижении производственных затрат по сравнению со способом, о котором сообщалось в Organic Letters 2018 20 (16), 5036-5039. Полезным эффектом настоящего изобретения является то, что N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидиноны могут быть получены в однореакторном процессе в атмосфере CO₂ с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья. Настоящее изобретение обладает такими преимуществами, как небольшое количество этапов, простота операции, дешево и легкодоступность сырья, мягкие условия реакции и высокий выход продукта, так что особенно подходит для промышленного производства промежуточных продуктов линезолида как антибиотика и ривароксабана как антитромботического препарата.

Описание чертежей

На Фиг. 1 показан спектр ЯМР (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, полученного в вариантах осуществления изобретения;

На Фиг. 2 показан спектр ЯМР (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, полученного в вариантах осуществления изобретения.

Конкретные способы осуществления

Для того чтобы сделать цель, техническое решение и преимущества настоящего изобретения более ясными и понятными, ниже настоящее изобретение описано более подробно в сочетании с прилагаемыми чертежами и вариантами осуществления. Следует понимать, что указанные здесь конкретные способы осуществления предназначены только для пояснения изобретения, а не для ограничения объем охраны изобретения.

Вариант 1 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 50 °C в течение 16 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 32,1 г триэтиламина, нагревают до 90°С, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,6 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 74,8%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Данные ЯМР для (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, полученного в данном варианте осуществления, следующие: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.72 (ddt, 1H), 4.02 – 3.90 (m, 3H), 3.89 – 3.83 (m, 4H), 3.72 (q, 2H), 3.03 (dd, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.35, 154.95, 154.39, 136.21, 133.27, 133.19, 118.82, 118.79, 113.91, 113.88, 107.49, 107.28, 77.35, 77.30, 77.10, 76.85, 73.12, 66.90, 62.49, 62.44, 50.98, 50.96, 46.37.

Вариант 2 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 1,2 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 40 °C в течение 24 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 20,0 г 28% раствора метилата натрия в метаноле, нагревают до 95°С, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 21,8 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 72,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 3 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,4 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 12 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 33,5 г тринатрийфосфата, нагревают до 90°С, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,3 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 73,8%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 4 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 16 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 12,9 г тетраметилгуанидина, нагревают до 55°С, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,7 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 75,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 5 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 16 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 17,0 г DBU, нагревают до 55°С, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,3 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 73,8%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 6 Получение (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Растворяют 20,0 г 3-фтор-4-морфолиноанилина, 9,5 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 50 °C в течение 18 ч с образованием (S)-1-хлор-3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-2-пропанол; затем в систему добавляют 15,4 г хинолина, нагревают до 70 ℃, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 85 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,1 г (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, выход составляет 72,9%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 7 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она

Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трехфтористого бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 14 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-он; затем в систему добавляют 45 г карбоната калия, нагревают до 90 °C, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 21,8 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)- фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 71,7%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Данные ЯМР для (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, полученного в данном варианте осуществления, следующие: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 4.70 (ddt, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.09 (t, 1H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.68 (td, 2H), 3.57 (ddd, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.94, 154.45, 136.80, 136.66, 125.92, 117.99, 73.14, 67.69, 63.45, 61.62, 48.99, 46.00, 40.05, 39.96, 39.88, 39.79, 39.71, 39.62, 39.55, 39.46, 39.38, 39.29, 39.12, 38.96.

Вариант 8 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она

Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 50 °C в течение 16 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 13,1 г тетраметилгуанидина, нагревают до 20 °C, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 22,3 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 73,3%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 9 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она

Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0,9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 70 °C в течение 13 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 27,1 г пиридина, нагревают до 30 °C, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 25,3 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 83,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 10 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она

Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,3 г (S)-эпихлоргидрина и 2,8 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 70 °C в течение 13 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 43,0 г пиперидина, нагревают до 50 °C, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 26,9 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 88,4%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 11 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она

Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0.9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 60 °C в течение 14 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 17,3 г DMAP, нагревают до 30 °C, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 20,9 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 68,9%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

Вариант 12 Получение (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она

Растворяют 20,0 г 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, 9,7 г (S)-эпихлоргидрина и 0.9 г эфирата трифторида бора в 200,0 г N,N-диметилформамида, реакцию проводят при 30 °C в течение 24 ч с образованием (S)-4-(4-((3-хлор-2-гидроксипропил)амино)фенил)морфолин-3-она; затем в систему добавляют 26,8 г N-метилморфолина, нагревают до 50 °C, пропускают в раствор СО₂, после завершения реакции концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, расслаивают, после концентрирования органического слоя при пониженном давлении добавляют 100 г этилацетата, нагревают до 80 °С, медленно охлаждают до 5 °C, после кристаллизации, фильтрования и сушки получают 21,9 г (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, выход составляет 72,2%, ее хирального анализа ВЭЖХ>99%.

При этом, спектр ЯМР (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, полученного в вариантах осуществления 1-6, показан на Фиг. 1. Спектр ЯМР (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-она, полученного в вариантах осуществления 7-12, показан на Фиг. 2.

Указанные выше конкретные способы осуществления обеспечивают подробное описание технического решения и полезный эффект настоящего изобретения. Следует понимать, что указанные выше варианты осуществления являются лишь наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, и что любые изменения, дополнения и эквивалентные замены и т.д., сделанные в рамках принципов настоящего изобретения, входят в объем охраны настоящего изобретения.

1. Способ синтеза N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, включающий

- получение 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола с использованием 3-R2-4-R1-анилина и эпихлоргидрина в качестве сырья, где R1 представляет собой морфолиновую группу или группу морфолин-3-она, а R2 – галоген или водород;

- добавление неорганического или органического основания и введение CO₂ для обеспечения реакции циклизации 1-хлор-3-(3-R2-4-R1-фениламино)-2-пропанола с CO₂ для получения N-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона, который представляет собой (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон или (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-он.

2. Способ синтеза по п. 1, характеризующийся тем, что, используя (S)-эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают (R)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон; используя (R)-эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья, получают (S)-N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон; используя рацемический эпихлоргидрин в качестве реакционного сырья получают рацемический N-замещенный фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон.

3. Способ синтеза по п. 1, характеризующийся тем, что в процессе реализации способа растворяют 3-R2-4-R1-анилин, эпихлоргидрин и эфират трифторида бора в органическом растворителе, проводят реакцию при 30-70°C в течение 12-24 ч.

4. Способ синтеза по п. 3, характеризующийся тем, что мольное соотношение указанных 3-R2-4-R1-анилина, эпихлоргидрина и эфирата трифторида бора составляет 0,8-5:1:0,05-0,2.

5. Способ синтеза по п. 1, характеризующийся тем, что температура указанной реакции циклизации составляет 20-100°С.

6. Способ синтеза по п. 1, характеризующийся тем, что мольное соотношение указанных 3-R2-4-R1-анилина и неорганического или органического основания составляет 1:1~20.

7. Способ синтеза по п. 6, характеризующийся тем, что указанное органическое основание выбрано из одного или комбинации по меньшей мере двух из органического амина, метилата натрия или этилата натрия.

8. Способ синтеза по п. 7, характеризующийся тем, что указанный органический амин выбран из одного или комбинации по меньшей мере двух из триэтиламина, тетраметилгуанидина, 1,8-диазабициклоундек-7-ена, пиридина, пиперидина, хинолина, 4-диметиламинопиридина или N-метилморфолина.

9. Способ синтеза по п. 6, характеризующийся тем, что указанное неорганическое основание выбрано из одного или комбинации по меньшей мере двух из карбоната натрия, карбоната калия, тринатрийфосфата или ортофосфата калия.

10. Способ синтеза по п. 1, характеризующийся тем, что с использованием 3-R2-4-R1-анилина, т.е. 3-фтор-4-морфолиноанилина или 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она, и (S)-эпихлоргидрина в качестве сырья получают (5R)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-5-гидроксиметил-2-оксазолидинон или (R)-4-[4-(5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-фенил]-морфолин-3-он.

Настоящая группа изобретений относится к новым соединениям формулы I ,их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, способу ингибирования биологической активности рецептора эпидермального фактора роста (EFGR), способу лечения заболеваний или нарушений, опосредованных активностью EFGR, и применению заявляемых соединений или указанной композиции для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EFGR.

Способы лечения ar+ рака молочной железы // 2769527

Изобретение относится к применению соединения формулы III, его фармацевтически приемлемых солей или его фармацевтически приемлемого сольвата для лечения AR+/ER+ рака молочной железы у субъекта. Технический результат - лечение AR+/ER+ рака молочной железы.

Усилитель противоопухолевого эффекта с применением нового соединения бифенила // 2765153

Изобретение относится к применению соединения бифенила, представленного формулой (I), или его соли для производства состава для профилактики и/или лечения LSD1–связанной злокачественной опухоли у пациента с раком, где пациенту с раком вводят один или более других противоопухолевых агентов, где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5–10–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1–2 атома азота в качестве гетероатомов; кольцо B является моноциклическим или бициклическим 6–10–членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5–10–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которые могут быть замещены оксо, которая имеет 1–3 атома азота, 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом и R4 является галогеном, нитро, циано, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом, незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или незамещенным карбамоилом; где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C3 алкенилом или замещенным C3–C7 циклоалкилом, заместителем является галоген, гидрокси и амино; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом; R5 и R6 также вместе могут образовывать оксо; если R5 и R6 являются одинаковыми или разными и каждый является водородом или C1–C6 алкилом, по меньшей мере, один из R5 и R6 являются водородом; l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 3, где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными; если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными; если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными, и где одним или более другими противоопухолевыми агентами являются, по меньшей мере, один, выбранный из цитарабина, азацитидина, децитабина, гуадецитабина, даунорубицина, третиноина (ATRA), RG7388, карбоплатина, цисплатина, паклитаксела, иринотекана (SN–38) и этопозида.

Соединение формулы (i), фармацевтическая композиция, применение соединения формулы (i) для лечения гематологических и/или пролиферативных нарушений // 2758259

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые разрушают, ингибируют или предотвращают рост или распространение в окружающие ткани клеток, в особенности злокачественных клеток, участвующих в различных заболеваниях человека и животных. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R5 в каждом случае независимо выбраны из водорода, С1-С10 алкильной группы; R2 выбран из водорода и С1-С10 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более -OR группой, и С1-С10 алкоксигруппы, необязательно замещенной одной или более -OR группой, при этом R выбран из водорода и С1-С10 алкильной группы; R3 означает водород; R4 выбран из С1-С10 алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из -NRR' и -ОR групп, С1-С10 алкоксигруппы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из -NRR' и -ОR групп, и -CONRR', при этом R и R' в каждом случае независимо выбраны из водорода, С1-С10 алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из ОН, NH2, NHCOH и водной солюбилизурующей группы; А означает гетероциклическую группу, выбранную из триазолила, оксотриазолила, имидазолила, оксоимидазолидинила, пиразолила, пиридила, оксопиридила, тиазолила и оксопирролидинила, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из С1-С10 алкила, С1-С10 алкокси, -С1-С10 алкил-NRR', -С1-С10 алкил-NR-CO-R', где R и R' в каждом случае независимо выбраны из водорода, С1-С10 алкильных групп; В означает пятичленную гетероарильную группу, выбранную из оксодиазолила, оксазолила, тиадиазолила и тиазолила; X означает N или CН; и каждая солюбилизирующая группа независимо выбрана из структуры (а), где L выбран из N, M выбран из -О- и -S- и R представляет С1-С10 алкил; при условии, если В является тиазолилом, А не является имидазолилом или триазолилом.

Бициклические гидроксамовые кислоты, полезные в качестве ингибиторов активности деацетилазы гистонов млекопитающих // 2747431

Изобретение относится к соединению формулы (Iа) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (Iа) или (Ib) R1 представляет собой (i) где каждый R2 независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4 и и два R2, присоединенные к соседним атомам кольца A1, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, выбранное из колец формулы где указанное кольцо возможно замещено одной или более чем одной группировкой, выбранной из С1-С6алкокси; кольцо A1 и кольцо А2 независимо выбраны из фенила, пиридинила, тиофенила, фуранила, пиразолила, изоксазолила, пирролила, имидазолила и пиримидинила; Q1 выбран из простой связи, С1-С3алкилена, С2-С4алкенилена и Q13-Y2-Q14; (ii) R26R27N-Q19, где R26 и R27 независимо выбраны из Н, С1-С6алкила и С3-С8циклоалкила; или R26 и R27, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более чем одной группировкой R28; Q19 представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; или (iv) гидрокси-С1-С6алкил; B1 представляет собой О или S; В2 представляет собой N или CR34; W представляет собой N или CR35; X представляет собой CR36; Z представляет собой N или CR37; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2 // 2747318

Изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (I),где L представляет собой связь, (CH2)n, –CH(CH3)–, –O–(CH2)n–, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH2)n–; n равняется 1, 2 или 3; R1 представляет собой C3–C7циклоалкил, необязательно замещенный один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила; или мостиковый C5–C10циклоалкил, необязательно замещенный один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила и гидроксиC1–C3алкила; R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена и C1–C3алкила; R4 представляет собой N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7; каждый R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила и (CH2)m–R8; m равняется 0, 1, 2 или 3; R8 выбран из: 4–, 5– или 6–членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила и галогенC1–C3алкила; или C3–C6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном, которое применяют для подавления активности рецептора ALK–2; а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, и применению указанного соединения в лечении гетеротопической оссификации и прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.

Производное пиперидина, способ его получения и его фармацевтическое применение // 2730508

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), к его энантиомеру или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из структур, указанных в формуле изобретения; R представляет собой атом водорода; каждый R1 идентичен другому или отличен от него и каждый выбран из атома водорода и атома галогена; R2 выбран из С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила, где каждый указанный С1-6-алкил необязательно замещен 1 группой, выбранной из атома галогена; R3 выбран из С1-6-алкила; каждый R4 идентичен другому или отличен от него и каждый независимо выбран из атома водорода, С3-6-циклоалкила, атома галогена, циано, С2-6-алкинила, гетероциклила, С6-арила, гетероарила, -OR5, -NHC(O)OR5 и -NHC(O)NR6R7, где каждый указанный С2-6-алкинил, гетероциклил, С6-арил и гетероарил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из Rc, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, амино, оксо, С3-6-циклоалкила или гетероциклила; Rc представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил необязательно замещен 1 группой, выбранной из С1-6-алкила; R5 выбран из атома водорода, С1-6-алкила и гетероциклила, где указанный С1-6-алкил необязательно замещен 1 группой, выбранной из циано и -C(O)NR6R7; R6 и R7 идентичны или отличны друг от друга и каждый выбран из атома водорода, С1-6-алкила и С3-6-циклоалкила; Ra и Rb идентичны или отличны друг от друга и каждый выбран из атома водорода и С1-6-алкила; m равно 0, 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; где указанное С6-арильное кольцо может быть конденсировано с 5-6-членным гетероарилом; указанный гетероциклил представляет собой 5-6-членную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, имеющую один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или указанное гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с пиридином; и указанный гетероарил представляет собой 5-6-членную гетероароматическую систему, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или указанное гетероарильное кольцо может быть конденсировано с фенилом или пиридином.

Азотсодержащее гетероциклическое ароматическое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе и его применение // 2729999

Изобретение относится к азотсодержащему ароматическому гетероциклическому соединению, представленному формулой I, или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо Z представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, причем гетероатом представляет собой N или выбран из группы, состоящей из N и O, или группы, состоящей из N и S; кольцо Q представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо A представляет собой незамещенное бензольное кольцо или незамещенное 6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо B представляет собой замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо; при этом в определении кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой замещенное или незамещенное имидазольное кольцо, замещенное пиримидиновое кольцо, замещенное пиразиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиразольное кольцо, замещенное или незамещенное триазольное кольцо или замещенное фурановое кольцо; Z1 представляет собой N или C; Z2 представляет собой S, O, N или CR2’; Z3 представляет собой S, N или CR3’; Z4 представляет собой N, NRa3 или CR4’; Z5 представляет собой N, CR5’ или одинарную связь; Y1 представляет собой S, N или CR4; Y2 представляет собой N, NR5y1, CR5 или одинарную связь; A1 представляет собой C, каждый из A3 и A4 независимо представляет собой N или C; A2 представляет собой N или CRa4; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Фенильные производные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2 // 2728823

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклопропил, С1-С4-алкил или галоазетидинил; R2 представляет собой циклопропилметокси, С1-С4-алкокси, галоС1-С4-алкокси, галопиридинил, алкилпиразолил или галопирролидинил; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой циклопропил иди циклопропилметокси; R3 представляет собой -C(O)-NH-C(R4R5)-R6, -C(O)-R7 или R8; R4 и R5 независимо выбраны из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-циклоалкила, С1-С4-циклоалкилС1-С4-алкила, С1-С4-алкилсульфонилС1-С4-алкила и С1-С4-алкилоксетанила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксетанил или диоксотиетанил; R6 представляет собой аминокарбонил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, гидроксиС1-С4-алкил, тиазолил, С1-С4-алкоксикарбонил, карбокси, дифторазетидинилкарбонил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, С1-С4-алкиламинокарбонил или аминокарбонилС1-С4-алкил; R7 представляет собой (аминокарбонил)(дифтор)пирролидинил или (аминокарбонил)азаспиро[2.4]гептил; R8 представляет собой 3-С1-С4-алкил-1,2,4-оксадиазол-5-ил или 5-С1-С4-алкил-1,2,4-оксадиазол-3-ил.

Новое соединение бифенила или его соль // 2726622

Изобретение относится к соединению формулы (I): (I)где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5-12-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода в качестве гетероатомов, кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5-12-членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет по меньшей мере один из азота, серы и кислорода, X является O или S, R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино, (C3-C6 циклоалкил)амино или C1-C6 алкилом, R4 является галогеном; нитро; циано; карбокси; C1-C6 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, карбокси, C1-C6 алкокси, гидрокси, (C2-C7 ацил)окси, амино, необязательно замещенного C2-C7 ацилом, C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси, или карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного C1-C6 алкилом; C2-C6 алкенилом; C1-C6 алкокси, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, или моноциклического 6-10-членного ненасыщенного углеводорода; C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоила, замещенного моноциклическим 6-10-членным ненасыщенным углеводородом, (C1-C6 алкокси)(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси; моно- или ди(C1-C6 алкил)амино; или карбамоилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, представляющими собой C1-C6 алкил, где, если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными, l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 5, где, если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными и, если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Комплексы // 2684934

Изобретение относится к комплексу палладия(II) формулы (1) и комплексу палладия(II) формулы (3) Значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R20, R21, R22, R23 и R24, m, E и X приведены в формуле изобретения. Также предложены способы получения данных комплексов и их применение в реакциях сочетания углерод-углерод и углерод-гетероатом.