Патент ссср 297187

 

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К йАТЕНТУ

Союз Советских

Саки.".листических

РеспуСлнк

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07d 7/28

Заявлено 17.1.1969 (№ 1297820, 23-4) Приоритет 19.1.1968, № P 1668877. 0, ФРГ

Комитет ио зевом

УДК 547.587.51.07 (088.8) Опубликовано 02.111.1971. Бюллетень № 9 изооретений и открытий при Совете MHHHOTQoB

СССР

Дата опубликования описания 20.IX 1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Руди Байерле, Адольф Штахель, Рольф-Эберхард Ниц, Клаус Резаг и Экхард Шравен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА ят

I ю - cH — ñí,— R (И2) о пн о й; в-1 — СН2.— СН вЂ” СН 2 — и 2)2 0! о "о со (Яз) яз)т ноос (ш) Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения новых производных куMBpHIIB общей формулы (I) где R обозначает связанный через атом азота остаток алифатического, циклоалифатического, аралифатического, ароматического амина или 5 — 6-членный азотсодержащий гетероцикл, свободный от ацилоксигрупп;

R1 — низшая алкил- или арилтруппа;

R> — алкоксигруппа, которая может находиться в 5,7-,6,7-или 7,8-положениях;

Кз — алкоксигруппа;

m — числа 1,2 или 3.

Способ заключается в том, что производные кумарина общей формулы (П) где R — o5îçíà÷àåò связанный через атом

10 азота остаток алифатического, циклоалифатического, аралифатического, ароматического амина или свободный от гидроксильных групп

5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, подвергают взаимодействию с алкоксибензой15 ной кислотой общей формулы (ГП) 20 где R и т имеют указанные значения, или ее функциональным производным в присутствии связывающего кислоту средства с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

25 Пример 1. 36,3 г (0,1 моль) 3- (у-морфолино+гидроксипропил) -4-метил 7,8-диметоксикумарипа растворяют в 200 мл безводного

2971 я3 бензола и прибавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Затем прибавляют, перемешивая, при комнатной температуре, по каплям в течение 30 мин раствор 23 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл безводного 5 бензола и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем, продолжают перемешивать еще 5 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от отделившегося триэтиламингидрохлорида. 10

Фильтрат промывают водой, 10О/о-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой и сушат над раскаленным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют в вакууме при 50 С. Остаток — бесцветный кристалличе- 15 ский порошок — растирают небольшим количеством метанола и отсасывают. Перекристаллизацией из метанола получают 3-(у-мор87

4 фолино-Р- (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил14-метил-7,8-диметоксикумарин в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 163 — 165 С.

Выход 42 г (75,5 /о от теоретического количества).

Аналогично описанному в этом примере способу можно изготовить следующие основнозамещенные производные кумарина. Общая формула (IV)

H3

- сн — сн — сн — в. ! (E) со (Н3 „, 297!87

П р н м е р 2. 18,5 г (0,053 моль) 3-у-днэтиламнно-р-гндроксипропнл) -4-метил-6,7- диметоксикумарнна растворяют в 100 мл безводного толуола. После, добавки 5,4 г (0,0535 моль) триэтиламина прибавляют по каплям, перемешивая прн комнатной температуре, 12,2 г (0,053 доль) раствора 3,4,5-триметоксибензо6Q H J I x JH o p op a a 5 0 anil б е з в од н о го тол у о л а . B c. e затем перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре н еше 5 час при 100 С

После охлаждения реакционную смесь обраоа тывают, как описано в примере 1. Получают

65 таким образом 3- (у-диэтиламино-р- (3,4,5-три297187 метоксибензокси) вЂ,пропил1-4-метил-6,7 -диметоксикумарин, т. пл. 165 — 167 С.

Выход 27 г (88% теоретического количества).

Аналогичным образом, как описано в примерах 1 и 2, можно получить следующие соединения. Общая формула (V) 297187

П р.и м е р 3. 48,5 г (0,1 моль) 3-(у-N-метилN-(3,4- диметоксифенилизопропил)- амина- Ргидроксипропил1-4-метил- 7,8- диметоксикумарина растворяют в 300 мл безводного бензола и затем прибавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Вслед затем прибавляют по каплям, перемешивая в течение 1 час при комнатной температуре 23 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксибензо илхлорида, растворенных в 100 мл безродного бензола. Затем перемешивают в течение 5 час с обратным холодильником и отсасывают в течение 5 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от отделившегося триэтиламингидрохлорида. За60 тем обрабатывают согласно примеру 1. Получают гидрохлорид 3- (у-N-метил-N- (3,4-диметоксифенилизопропил) -амино-р-1- 3,4,5- триметоксибензоксипропил) -4-метил-7,8- диметоксикумарина в виде бесцветных кристаллов.

65 т. пл. 125 С.

297187

Из названных исходных продуктов можно получить следующие соединения по описапно- Б му в примере 3 способу. Общая формула (VI) СНхв

ОСН3 онную смесь до кипения и перемешивают в течение 5 час с обратным холодильником. По4> сле охлаждения отсасывают от отделившегося триэтиламингидрохлорида и сгущают фильтрат в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяют в уксусном эфире. Для дальнейшей очистки промывают раствор уксусного эфира водой, 10% -ным безводным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. После сушки над безводным сульфатом натрия раствор уксусного эфира сгущают в вакууме и полученный маслянистый остаток размешивают абсолютным простым эфиром.

Получают таким образом 3-(у-N-метил-N-бензиламино-р- (3,4,5- триметоксибензокси) - проIIHJI)-4-метил-7,8-диметоксикумарин в виде бесцветных иголок, т. пл. 118 — 120 С.

60 Выход 25 г (64,6% теоретического количества).

25 г (0,0423 моль) 3- (у-N-метил-N-бензиламино-Р- (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил1-4-метил-7,8-диметоксикумарина растворяют в

65 150 мл алкоголя и гидрируют после добавки сн, сн, 1 сн - сн- сн — NH

1 о о

Со сиЗо сн о основ

11

Выход 56 г (78% от теоретического количества).

Пример 4. Общая формула

Растворяют 26 г (0,0655 моль) 3-у-N-бензиламино-P-гидроксипропил) -4-метил-7,8- диметоксикумарина в 200 мл безводного бензола и прибавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина.

Затем прибавляют по каплям при комнатной температуре перемешивания, раствор 23 г (0,1 моль) 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида в

80 мл безводного бензола и продолжают перемешивать еще в течение 2 час .при комнатной температуре. Затем разогревают реакци-. (н.)., Ri

Гн - Сн — ГHg ß о

0 со

297187

R1

R осн, 1 (R ) Н2-.СН вЂ” СН2-К вЂ” А — О-Гп — / пСН г2 и о

I ОСН 3

Сп сн„п псн, Д3.,) (8 (4

2 2 — 6, 7 — (пСН ) R,— СН, — с,н„ с н5

R — СН вЂ” С.1Н11 — СН g — СН g — СН 7-. — СН2- СН вЂ” — сн(сн,) 2

5, 7 (OCR 3

13 эквивале ггного коли;сства соляной кислоты с

3 г 5%-ного палладия, осажденного на угле при 40 С и 2 ат водорода. Примерно через

2 час гидрирование заканчивается. Отфильтровывают в горячем состоянии от катализатора, фильтрат сгущают в вакууме. Остаток размешивают затем с абсолютным простым эфиром. После некоторого времени выкристаллизовывается 3-(у-метиламино+(3,4,5-триметоксибензокси) -пропил1-4-метил-7,8- диметоксикумарин-гидрохлорид в виде бесцветных иголок с т. пл. 166 — 169 С.

Выход 19 г (83,7% теоретического количества).

Пример 5. 28 г (О 058 моль) 3-(у-N-бензилоксикарбонил-N-и-бутиламино-P- гидроксипропил) -4-метил-7,8-диметоксикумарина суспендируют в 200 л л безводного толуола и прибавляют 9 г (0,09 моль) триэтиламина. Затем прибавляют по каплям, .перемешивая при комнатной температуре, раствор 0,8 г (0,09 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в

80 мл безводного толуола. Затем размешивают в течение 12 час при 100 С и промывают после охлаждения 10% -ным воднь(м раствором бикарбоната натрия и водой. Слой толуола отделяют, сушат над безводным поташом и затем сгущают в вакууме. Маслянистый остаток размешивают при нагревании с абс. простым эфиром и отфильтровывают от небольших количеств нерастворимых частиц. Оставляют стоять некоторое время и после чего выкристаллизовывается 3-(у-N-бензилоксикарбонил-N-я-бутиламино+ (3,4,5- триметоксибензокси)-пропил)-4-метил- 7,8-диметоксикумарин в виде бесцветных иголок с т. пл. 98 †1 С.

Выход 28 г (71,2% теоретического количества).

28 г (0,0414 моль) 3- (у-N-бензилоксикарбонил-N-и-бутиламино+ (3,4,5- триметоксибензокси)-пропил)-4-метил- 7,8- диметоксикумарина прибавляют, перемешивая при комнатной температуре, к 80 г насыщенной бромистым водородом ледяной уксусной кислоте. После того как вещество растворилось при образовании углекислого газа, перемешивают еще 1 час при комнатной температуре. Вслед затем прозрачный реакционный раствор разбавляют

5-кратным количеством абс. простого эфира.

1 л

После некоторого времени отделяют гидробромид 3-(у-н-бутиламино-р-(3,4,5-триметоксибензокси) -пропил) -4-метил-7,8- диметоксикумарина в виде кристаллического порошка с т. пл.

90 С.

Выход 23 г (89% теоретического количества).

Пример 6. 38,75 г (0,1 моль) 3-(у-N-»етил-N-P - гидроксиэтиламино p - пидроксипропил) -4-метил- 7,8- диметоксикумарингидрохлорида растворяют в 200 ил безводного хлороформа и прибавляют 30,3 г (0,3 моль) триэтиламина. В прозрачный раствор прибавляют по каплям при комнатной температуре при перемешивании раствор 46 г (0,2 люль) 3,4,5триметоксибензоилхлорида в 150 лл безводного хлороформа в течение 1 час. После завершения экзотермической реакции продолжают перемешивать еще 2 час при 40 — 50 С. Полученный реакционный раствор сначала промывают несколько раз водой, затем 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем отгоняют растворитель в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса при 40 С и остаток — светло-желтое масло растворяют с целью дальнейшей очистки в разбавленной водной соляной кислоте.

Этот раствор экстрагируют с .простым эфиром и фильтруют до прозрачного состояния. Добавкой поташа до достижения щелочной реакции (рН 9) отделяют желаемый сложный диэфир в виде бесцветного масла. Экстрагируют сложным уксусным эфиром, раствор сложного уксусного эфира промывают несколько раз водой и его сушат над раскаленным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при 40 С в вакууме и остаток — бесцветное масло — растворяют в безводном простом эфире. Добавкой эфирной соляной кислоты до кислой реакции конго получают гидрохлорид 3-(у-N-метил-Щ(3,4,5-триметоксибензокси) - этиламино-Р- (3,4, 5-триметоксибензокси)-пропил)- 4- метил- 7,8диметоксикумарина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 118 С.

Выход 63 г (81% теоретического количества).

Аналогичным образом, как описано в примере 6, можно получить следующие соответствующие общей формуле (VIII) производные

297187

CH — СН вЂ” СН 2 — Н.

2 о о с, I

10 н 1 с сн — сн — Сн — В. ж), 1 он о 9) 30

Предмет изобретения

Составитель Л. Малышева

Корректор О. Тюрина

Техред Л. Куклина

Заказ 2437/1 Изд. № 432 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 7. 47,8 г (0,1 моль) 3(-у-4-1Р(этоксикарбонилокси) -этил)-,пипер азино (1) Ргидроксипропил) -4-метил- 7,8- диметоксикумарина и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Затем прибавляют по каплям при комнатной температуре, перемешивая, раствор 23 г (0,1 моль)

3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл безводного хлороформа .в течение 1 час. После завершения экзотермической реакции продолжают перемешивать еще 2 час при 40 — 50 С и перерабатывают, как указано выше. Получают 3- (у-4- (р- (этоксикарбонилокси) -этил) -пипер азино (1) Р- (3,4,5- триметоксибензокси)пропил1-4-метил-7,8-диметоксикумарин в виде кристаллов с т. пл. 88 — 90 С.

Выход 55 г (82% теоретического количества).

67,2 г (0,1 моль) 3(у-4-(р-(этоксикарбонилокси) -этил)-пиперазино (1) - P — (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил)-метил- 7,8- диметоксикумарина размешивают в течение 4 час при 70—

80 С в 100 мл 10%-ной водной соляной кислоты. После охлаждения прозрачный раствор доводят с помощью поташа до щелочной реакции и отделившееся бесцветное масло экстрагируют сложным уксусным эфиром. После сушки над раскаленным сульфатом натрия сгущают при 40 С в вакууме и остаток — бесцветное масло растворяют в безводном простом эфире. Добавкой эфирной соляной кислоты до наступления кислой реакции конго получают дигидрохлорид 3-,(у-4-(P-гидроксиэтил) -пиперазино (1)+ (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил) -4-метил- 7,8- диметоксикумарина в виде бесцветных кристаллов с т. пл.

155 С.

Выход 45 г (67% теоретического количества).

Способ получения производных кумарина общей формулы (1) kRç)m где R обозначает связанный через атом азота остаток алифатического, циклоалифатического, аралифатического, ароматического амина, или свободный от ацилоксигрупп 5-или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, 20

R> — низшая алкил- или арилгруппа;

R2 — алкоксигруппа, которая может находиться в 5,7-, 6,7- или 7,8-положениях;

Кз — алкоксигруппа; т — числа 1, 2 или 3, отличающийся тем, что производные кумарина общей формулы (11) где R обозначает связанный через атом азота остаток алифатического, циклоалифатического, аралифатического, ароматического амина или свободный от гидроксильных групп 5- или 6членный азотсодержащий гетероцикл, подвергают взаимодействию с алкоксибензойной кислотой общей формулы (111)

Яз „, ноос(Ж) где R u m имеют указанные значения, или ее

45 функциональным производным в присутствии связывающего кислоту средства с последующим выделением целевого продукта известными приемами.