Способ получения кислоты или ее эфи^

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

3I6237

Союз Советских

Социалистических

Респуолик

Зависимый от патента №

Заявлено 31.111.1967 (№ 1144807/23-4)

Приоритет 31.III.1966 и 9.III.1967, ¹ 14264 66, AI глия

МПК С 07с 65/14

С 07с 103/26

Комитет по делам изобРетений и откРытий Опубликовано OI.X.1971. Вюллетень ¹

УДК 547.586.2.07 (088.8) при Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 13.П1.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Лейг, Джеффри Мэйрик Торп и Уилсон ШО Уоринг (Англия) Иностранная срирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Англия) Заявитель аСЯСОЮДЦАД

П"11

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТЫ ИЛИ EE ЭФИ

ИЛИ АМИДА, ИЛИ СОЛИ

Изобретение касается новых производных карбоновых кислот, которые могут быть использованы в медицинской промышленности и для синтеза различных органических соединений.

Предлагают способ получения кислоты или ее эфира, или амида, или соли общей формульт где А и  — бензольные кольца, в которых в различных положениях содержатся заместители: хлор, бром, алкил, галоидалкил, алкоксигруппа и нитрогруппа;

X — кислород, сера;

Y — гидроксил или амидогруппа, захтещепиая или пезамещенная, ОМе (Че — металл, например гидроксилат натрия, хтагния, кальция, алюминия или висмута), OR, где R — алкил, алкоксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, алкиламиноалкил, алкилениминоалкил, или остаток многоатомного спирта алк иленового ряда, в котором любой атом углерода связан с одним гидроксильным радикалом, R, и R — одинаковы или различны и представляют собой водород или à7кил, содержащии 2 — 4 атома углерода.

Общеизвестно, что р-I aëîèäïðottçâîäíût . карбоновых кислот, например амиды, соли, 10 эфиры и т. д., реагируют с алкоголятами или фенолятами (тиофенолятами) металлов с отщеплением соотве гствующей галоидводородIiOII СОЛИ.

Процесс в этих случаях целесообразнее про15 водить при повышенной температуре в среде растворителя, так как в этом случае происходит ускорение процесса и его равномерное течение.

Среди амидов и их замещенных, отвечаю20 щи., вышеприведенной формуле, следует отметить амиды — производные аминов, общей формулы ХНЯЯв, где R4 и Rs — одинаковы или различны и обозначают водород, алкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, 25 диалкилахтиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил или R.t u Rs — соединяясь вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклический радикал, например пирролидоновый, пиперидттновый, морфолиновый, или

30 гексаметилениминовый.

C lie ööô lli!i. i I<03111 ИР(! ic l 2 0li (,!! 5! 3111:! !10цз!3(х (ЦЫХ !<2POO! !ОВЫ Х КИС, !Oi !!3 B!>IlllCУ!<2,3 il!111(i!

ЦРЕ (11ОЧ! !ГГЕЛ! 11011 PУ!1ЦЫ СОС !,Illln!!ЦЦ 5!13Л5!!ОГcsI, цапp!lмсp, cr.— (4- (!I — .лoрфепил) -ф(.110êñö)-c!— меп!Лпроциоцовая кислота ц сс соли; этиловый эфир и-(4- (и-хлорфенил) -фенокси)-и-метилпропионовой кислоты; метиловый эфир

cf.-(4- (!7-хлорфепцл) -фсцокси) - и — !AIL! ц. 1:!роп 10ИОВОЙ кислоты; Q,-(2- ;Iop-4- !!-этилф(ll:!л) -фсцокси)-и-метилпропиоцовая кислота и ее соли; и-(4- (!2-бромфеццл) -фсчокси) - и-меппцроц;юновая кислота и ее соли; этиловый --фир и-(4-(п-бромфеци.7)-фсцокси) — R-метцлцропионовой кислоты; метиловый эфир и-(- 1- (n-бромфецил) -феноксц)-и-мети.шроццоцовой кислоты; и-(4- (!3-хлорфенил) - фецилтцо)-G. -мети lilpnll! Inновая кислота и се соли; мстцловыц эфир и-(4- (n-хлорфецил) - фецилтцо)- и- меп1лцр»циоиовой кислоты; и-(4-(!1.-хлорфеццл)-фсцокси)-масляная кислота и ее соли; и-(4-(а-.:лорфеццл) -фецоксц)-и-метилмасляцая кислота ее соли; и-(4-(n- лорфеиил)-фецокси)-и-метилцропиоцамид; (,М-дцметил - c(— (4 - (и-хлорфсцил) -фецокси)-и-метилпроциоцачид; Х-метилс<,-(4-(n- лорфецил)-фецокси) - и,-мстцлцроциоцамид; Х-метоксикарбоцилметил-и-(4-(и-хлорфецил) -фенокси)-и-х!етилпропцо!12!(!Ид; г -карбоксиметил-и-(4 — (а — х.7орфецц,1) - фецокси)-иметилпропиоцамид ц его соли; ди-î-(J-(4-(цхлорфецил) - фенокси)-и-мепппроццоцц") -цроцац-1,3-диол; (1-этоксцэтиловый эфир и-(4- (пхлорфецил) -фецокси)-и-метцлцроциоцовой кислоты; и-(4- (n-эп1лфецил) -фецокcи)- J.-ìcTII Biipоциоцовая кислота и сс соли; 11-диэт:1ламццоэгцловый эфир и-(4-(и-хлорфецил) -фецокси)-иметилпропиоцовой кислоты; P-äèìåTIL7231LIBо2Tèëîâûé эфир-и;(4- (n-хлорфецил) -фецоксц)-CJ.— метилпропионовой кислоты; Х-у-диметилам 1цопропил-и-(4 - (а-хлорфецил) - фецоксц)-и-мстллпропиоцамид; N-p-морфолицэтил-G; — (4- (ni.,70ðôåíèë) - фсноксц) — и — метилцроцпоцамид;

N,Х-тетраметилен - Gс — (4- (и-хлорфецил) -фсцок" и)-и-чеп1лпропиоцамид; и-(4- (!!-трифтормстилфецил) -фенокси)-ис-метилпроццоцовая к:icлота и ее соли; и-(2-:<лор-б-фецилфсцоксц)-иметилпропиоиовая кислота и се соли; и- (2-хлор-4-фецилфецокси) - iJ-метцлпроццо 1овая кислота и ее соли; мстило!3ый эфир и- (2-хлор-4-фенилфецокси) - и-меп1лпро:шоповой кислоты; и-(4- (n.-нцтрофецил) -фсцоксц)-и3:åTè7ïðoïè0HoB2ÿ кислота !! ее соли; и-(4-(пметоксифецил) - фецокси)-Q,-метцлпроциоцовая кислота и се соли; метиловый эфир J.-(4-(n-метоксифецил) - фенокси) - и - метилпропцоцовой кислоты; и-(4-хлор-3-фецилфецокси)-и-мсти 1пропиоцамид.

СПОCOO ОСНОВЫ ВЯ(ТСЯ 112 ВЗЯ Il МОДСЦCТВЦИ металлопроизводцого соединения формулы

ХМВ где Л 1! В име!От в1!шсприведеццыс для ццх

3ц(! 1сци 51, Х Озц !l Я(! кцс 10Poд 1!.!! ц сс!i", 316237

4 ,Чс — обозця !Яс, я!оч lpi ялля, с карооцо;го I . !. inтой фор.!улы г;с R! и R:„имеют вышеприведенные ля

10 ццх значения, Х вЂ” обозначает атом га1оцдя, цлц с. се эфиром, ачцдом цлц солью.

Cцссоб ос 5 гцсствляют 13 среде рязбгвителя цл11 растворителя, ца:!ример г, бецзоле, толу15 0;IP, ксилоле, BT2110JIP. Илц дцмеп1лформамцд(. ! ри комнатной Tpмцературс, илц (для ускорсцця реакции и,!ов.дсi113я сс до коц:!2) .!pi»IЯ-!.рсвяцг!и.

Пр:! Ilc!10льзовяциц В ка 3pc TBp цсходцо! 0

20 материя 12 самой кярбоцовой ислоты цли ес амида, когда R; и или R-, цредстаьляют собой карбоксцалкильшяс радикалы, метал 70про;!зВодцое цеобходимо брать в избытке, достаточцом .1ля цеlгг)3ялиз2циц !3сех к2рООксllлыш lх

25 pviill B цеp 303! H:! i 1О; 51 И 1"гы х и с ходи ь! х 3: 2тсоцачов

ПОЛ1 чя(.мыс ilpo!Iзводцьlе кар боцОВых ки;— .!от можно обычными с:!особамц пер BpcTll В их эфиры, амиды !пц олц; эфиры i!110113130;i30 цых карбоцовых кислот 3:î i

П р ц м е р 1. Б счсс. 20,4 Вес. ч. 4-(и-хлорфсццл)-фс!:оля и 300 Всc. il, дцмсппформям!.—

Да .!Обявляют црц церсмсшцвацци 2,5 вес.

45 гцдрцда натрия и процесс ведут .IpH комцагцой температуре в течение 2 Iac. Затем доба:— от 25 вес. i. этцлово1о эфира и-бром-и-метил:,!роциоцовоц к (слоты ц продолжают перемсlIllII32TI. Ирц комнатной тем 1ературе PKO в !с50 !Сццс 12 ч(!с. Затем смесь выпаривают досуха

110Д В2 КУ 3I03!, oci Я Ок Вьl! Рх ж 2107 г, B07), li смссь экстр агирукзг эфиром. Отделяют эфирцый раствор, промывают разбавленным водцым растгором едкого пятра и выпаривают

55 досуха. Ii остатку добавляют 50 вес. ч. этяll0л2, 10 вес. I. воды и 3 вес. ч. едкого кали, и смсc B нагревают с обратным хî 70äè 7BI!èком В тс (еl!E!p 2 IQc и затем выпаривают досуха i!î I Вакуумоч. Остаток растворяют B воде, б0 раствор црочыва!От эфиром. Водный раствор

C0ЛЯЦОЙ 1<11(. 1OTO1li С !ЕСЬ ОтфИЛ!тровывàioT. Твердый остаток церекристалли зовывяют из этаиола и получают и-(4-(и-хлорфСЦИЛ) -фЕЦОКСИ)-и-МстИЛЦРОЦЦОЦОВУ!О КИСЛОТУ б5 с т. Ил. 189 — -190 С.

316237

Выхо:1, цс, свого продукта составляет 55%.

Найдено, %: С 66,0; 11 5,2; С! 11,6.

С16Н15С103.

Вычислено, %: С 663; Н 52; С 122.

Вышеуказанну!о кислоту переводят в ее этиловый эфир обычным способом и получают этиловый эфир а-(4- (n-хлорфенил) -фенокси)-аметилпропионовой кислоты с т. пл. 44 С.

Вышеупомянутую кислоту переводят обычным способом в метиловый эфир а-(4-(и-хлорфенил) -фенокси)-а-метилпропионовой кислоты с т. пл. 90 С.

Пр и» е р 2. 30 вес. ч. 2-хлор-6-фенилфенола растворяют в растворе 3,45 вес. ч. натрия в 100 вес. ч. этанола, затем добавляют 29 вес. ч. этилового эфира а-бром-Q,-метилпропионовой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в растворе

25 вес. ч. едкого калия в смеси 25 вес. ч. воды и 150 вес. ч. этанола, полученную смесь нагревают фильтруют, твердый остаток калиевой соли заданного вещества суспендируют в воде, затем суспензию подкисляют 20%-ной водной соляной кислотой. Смесь отфильтровывают, твердый остаток перекристаллизовывают из метанола, содержащего разбавленную водную соляную кислоту. Получают а- (2-хлор-6фе!нил-фенокси) -а-метилпропионовую кислоту, т. пл. 134 — 135 С. Выход целевого продукта составляет 30%.

Т ;> б л ll и ;1 !

5 B 5 6

Х-C!;,k. С OOI I

3 а м е с т и т е л и!

R2

Т. пл., С

Кольцо А Кольцо В

R, СНз

СН„.

2 — CI

Снз

СНз

4 — С,Н, 4 — Br

Снз

2 — CI

СН, оста то Ill»hl (185

СНз

4 — NO3

4 — CI

4 — OCHз

СН, 0

СНз

С,Н, СН, СН, 168

Снз

С!13

4 — CI

S оста то>и>он

СНз

СН, 4 — СзН, 4 — СР>

131

СН, 0

181- — 18 >

Исходные соединении обгцсй формулы

11а!,дено, %: С 66>,-1: и 5,3.

Пример 3. 41 вес. ч. 4- (и-хлорфенил) -фенола добавляют порциями в течение 30 .чин рп перемешивании к с) спензии 25 вес. ч.

50";>-ной дисперсии гидрида натрия в масле (масло предварительно промыто эфиром) в

950 вес. ч. диметплформамида, поддерживая температуру в интервале 20 — 25 С. Смесь пе10 ремешивают в течение 1 час при комнатной температуре, затем в течение 30 лин приливают раствор 33,4 вес. ч. а-броммасляной кислоты в 45 вес. ч. диметилформамида, поддержи. вая температуру смеси при 15 — 25 С. Затем

15 смесь перемешивают еще 18 час при комнатной температуре, растворитель затем отгоня. ют под вакуумом. Твердый остаток (после отгонки) суспендируют в 3000 вес. ч. горячей воды и смесь подкисляют концентрированной

20 соляной кислотой. Смесь отфильтровывают, твердый остаток сушат и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают а- (4-и-хлорфенил) -феноксимасляную кислоту с

;. пл. 155 С. Выход целевого продукта состав25 ляст 52с

Найдено, %: С 66,0; Н 5,1; С 11,6.

Пример 4. В условиях примера 1 проводят процесс, где в качестве исходных соеди30 пений используют соответствуюгцие вещества, которые приведены в табл. 1. Там же показа. ны константы целевых продуктов.

145-146

198-199 (метпловый сложныи эфир с т. пл. 101 C) ! (сложный этиловыи эфир с т. пл. 67 C) 109 †1 (сложный мстиловый эфир с т. кип. нри давлении 0,3 мм рт. ст. 162 C) 137 †1 (сложный мстиловый эфир с т. пл. 89=C) 170 — 130 (сложный метпловый эфир с т. вип. при давлении 0.1 >с>! рт. ст. 166 C) !.I1)3 .I31l г изобр T«:1!1»

30 д ()-г — i .ICf3 I C.O! 35

T. пл., С

171

149

96

160 †1

Т. кип. 180 С при

0,1 !в)г Нд

158 †1

150 †1

204 †2 (разло)кение) 132 — 134

МН

3 НСНа

Nl (СНз) г к! 1СН СООС11 1НСНгСООН

О(.Н2СН2ОС 11„1Z — га,ггггг ) ОСН СНгм(С гн-) 2

NOCH2CH2(CH2) 2

N11ÑÍãÑÍ2ÑÍ2(СН2) 2

111тСНгСНгЖ

118 †1

N11СН2С112, !! Оставит!.,3ь Г. Анди!)н

Техред 3. Тараненк!) Редактор Л. Новожилова

Корректор О. Волкова

Заказ 175)8 Изд. ¹ 73 Тираж 473 Подписи)ое

ЦНИИПИ Комитета ио делам изобретеии!! Ii открытий ".ðè Совете Миги!стров СССР

Москва, К-35, PIIv!!. c«a» иаб., д. 4,5

ТииеГj)!I!ill!!I, lll) С;3Н3 II033

Г1 р II м и р 5. Смесь 7,7 вес. iI 2-(-1-(н-x,l«lðфеннл) -феноксг!)-я-метилпропио !оной кислоты и 30 вес. ч. тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 15 лгин. Раствор выпаривают досуха нод вакуумом, остаток после упарки растворяют в 20 вес. ч. бснзола.

Раствор приливают по каплям при пе1)емегииванни к смеси 4 вес. I, «Iîðïjäðàòà метилглнцината, 40 вес. I. бензола и 50 вес. ч. 5%-ного водного раствора онкарбоната нагрия,поддерживая температуру 10-20 С. Смесь продолжают в течение 1 час перемешивагь нрн комнагной температуре, отделяют бензольный слой, промывают разбавленной (водной) соляной кислотой, затем водой, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из цпклогексана и получают Х-метоксикарбонилметил-сг(4- (п-хлорфенил) - фенокси)-сг-метилпропионамид с т. пл. 96"-С.

Выход целевого продукта составляет 75 г)).

Найдено, %: С 62,8; Н 5,6; СI 3,6.

С19Н20СО,.

Вычислено, %: С 68,1; It 5,5; С1 3,9.

В условиях примера 5 ведут процесс, в ко тором применяют соответствующие ailIII»1.»31 спирт вместо метилглицината. В результате проведения указанного процесса получают продукты, приведенные в нижеследуюгцей табл. 2.

Та блинll 2

Исходные сс)едннення общей формулы

Способ получешгя кислоты илн ес эфир 1, 11лп амида, или соли обшей формулы

В1

A х- с- со !

13г

10 где 1 и  — — бензольные кольца, в которых в различных положениях могут содержаться заместители: хлор, бром, алкнл, галондалкил, алкоксигрупна и нитрогруппа;

15 Х вЂ” — кислород, сера;

У вЂ” гидроксил или амидогруппа, замешенная нлн незаме ценна»;

ОМе (31е — металл), OR, где R— алкил, алкоксиалкнл, аминоалкил, диал кил амгнго алкнл, ал кил а миггоалкил, алкиленимнноалкил, нли осгаток зшого атом ного спирта алкиленового ряда, в котором любой атом углерода связан с одним гидрокснльным радикалом:

R l — может быть водородом, если

Кг — представляют сооой алкнл, содержащий 2 — 4 углеродных атома, или Rl u Кг — могут быть одинаковыми или различными алкилами, содержащими 1 — 4 углеродных атома, от,ггг3гаюгцггггс!г тем, что взаимод II«113IIII) подзерг»I()

«о«дннения

Й!

A — с !3 Х, Те 1"ге — „=;...глл ) а Z — C — г, !, б

3 среде органического растворителя:грн темпера гуре 20 — -150 С.