Патент ссср 328584
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
328584
Союз Соеетскиз
".оциалистическиа
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 05.111.1970 (№ 1412643/23-4)
Приоритет 07.111.1969, X P 11 646.2, ФРГ
Опубликовано 02.11.1972. Бюллетень ¹ 6
М. Кл. С 07ci 49/36
Хомитет па делам иаобрвтвиий и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.781 1(088.8) Дата опубликования описания 1 VI.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Вильфрид Драбер, Эрик Регель, Карл-Гейнц Бюхель и Манфред Племпель (Федеративная Республика Германии) Заявитель
Иностранная фирма
«Фарбенфабрикен Байер, АГ.> (Федеративная Республика Германии) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-БЕНЗИЛИМИДАЗОЛОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ В а-ПОЛОЖЕНИИ ПЯТИЧЛЕННЫМИ
ГЕТЕРОЦИКЛАМИ
R, Х, -с-х к
В Rg В»
Предлагается с|пособ получения новых соединений N-бензилимидазолов, замещенных в а-положении пятичленными гетероциклами общей формулы I: где R> — Кз — атом водорода или низший алкил;
Х вЂ” атом водорода, низший алкил, алкокситруп па, меркаптоалкил, трифторметил, галоид, нитро-, циано- или аминогруппа;
m=1 или 2;
А — незамещенный или замещенный фенил, пиридил, алкил или циклоалкил;
B —,пятичленное гетероциклическое кольцо формулы II: где D — атом азота или группа СН, Е—
lO атом кислорода, серы или замещенная алкилом либо арилом иминогрулпа, Y — атом водорода, низший акил, галоид или незамещенный либо замещенный арил и п = 1 или 2, или их солей.
Is Алкильные остатки R — Кз, а также алкил и меркаптоалкил группы Х могут быть разветвленнымп, содержащими двойную связь углеводородами с 1 — 4 атомами углерода.
Аминогруппа Х может быть замещена одним
20 или двумя алифатическими радикалами (см. значения, указанные для А). Заместителями фенильного остатка А могут быть заместители, указанные для Х.
В качестве алкильных остатков А можно
25 назвать метил, этил, третичный бутил, а в
328584
А — С вЂ” В, lV
40
А- С-2
В Щ
А- с-р
8
7Р
Температура плавле1ии, С
Я ,)
o,=, с
50
55 3
182
144 †1
149 †1
Н
4-F
2-Т иенил
То в;е
3-(5-Метил)изоксазолил
То же
3-С!
4-Г
4-С1
3-С Г, Н
107 †1 (1НС! 1Н О)
134 — 136
166 — 167
69
171
6
8 5-(3-Метил)изоксазолил
9 1о ве
136 †1
140 †1
144
4-С!
4-F
2-С1
65 качестве циклоалкильных остатков А †циклопропил, циклопентил, циклогексил.
Пиридильные радикалы А могут быть связаны с центральным атомом уг7ерода во 2-ом, 3-ем или 4-ом положении.
N-алкильные остатки Е могут быть углеводородами, содержащими до 4 атомов углерода. В качестве . -арильиого остатка Е может быть замещенный фен ильный остаток, причем фенильный остаток может иметь указанные для Х заместители.
В качестве замещснногс арильного остатка
Y может быть фенильный остаток, заместители которого могут иметь указанные для Х зн ачения.
Гетероциклическим радикалом В могут быть такие, как 2-тиенил, 2-фурил, 5-(3-метил) изоксазолил, 3- (5-метил) изоксазолitл, 5(3,4-дихлор) изотиазолил, 5- (2,4-диметил) гиазолил, 2- (4-метил) тиазоли 7, 2- (! -%to TIIJ1) имидазолил, 2- (1-фенил) имндазолил и 3- (4-мостил) -1,2,4-триазолил.
Солями;производных имидазо",or являются соли таких кислот, как галопдиодородных, фосфорных, сульфокислот, моно-, дикарбоновой H оксикарбоновой, уксусной, винной, молочной, яблочной, лимонной, салициловой, сорбиновой и аскорбиновой.
Эти соединения обладают высокой физиологической активностью.
С пособ основан на 11звестной в органи1еском синтезе pcBKLIII11 !ië1 нл11ройан ия IIët tiäÿэолов в поло>кени:! 1 действием на изп1дазол галоидными алкилами.
Предлагаемый способ заключаегся в том, что соединение qo;>,.-,лы III: где А, В, Х и m имеют указанные выше значения, а Z — атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с теоретически требуемым количеством имидазола в полярном орган 1ческом растворителе при температуре 20—
150 С в присутствии акцептора кислоты, Соединение III можно получать различными способами. Например, мокино исходить из карбинола (Z=0H) и подвергать его взаимодействию с галоидирующим средством таким, как тионилхлорид или ацетилбромид, в растворителях — простом эфире, метиленхлориде, бензоле или толуоле. Иногда галоидировайие ведут в полярном растворителе и без промежуточного выделения образовавшегося галогенида сразу приступают к реакции взаимодействия с имидазолом. В качестве полярных органических растворителей применяют такие, как ацетонитрил, нитрометан, диметилформамид или триамид гексаметнлфосфорной кислоты.
Другой способ получения соединений формулы III (Z=C)),àêëþ÷àåòñÿ в том, что кетон формулы IV: где А и В имею! вышеуказанные значения, сначала подвергают вза:1модействию с РС15 и образующийся дихлорид формулы V:
Cl
А — С вЂ” В, 1
Сl
V где А и В имеют вышеуказанные значения, и пр11сутствии, по крайней мере, одного экв 1залента хлорида алюминия подвергают взаимодействи1о с незамещенным itëè замещен11ым бензолом формулы Vl: где Х и m имеют вышеуказанные значения, причем получают хлорид III (Z=C1).
При этой реакции Фриделя-Крафтса в качестве растворителя можно использовать сам бензол в избытке или, например, сероуглерод. Некоторые из новых соединений приведены в таблице (во всех случаях А — фенил, кроме соединения ¹ 15, где А — З-пиридил).
328584
Продолжение х х х х
Р:(О +or
Температура плавления, С
157 (-i1 НС(+1 Н,O) 95
200
13
4-F
114 †1
109 †1
91 — 94
119 †1
Н
4-SCH3
3-CI
18
4-SCH
4-Cf
85 — 90
145 †1
3-CFÇ
146 †1
59 — 61
230
23
3-С1
2-F
162
134
125
2-С
3-С
4-С
26
27
2-(1-Фенил)имидазолил
То же
3-(5-Метил)изоксазолил
То же
5-(Метил)изоксазолил
То же
111
4-С
4-СН, 29
Ое! (и" 1,5766) 119
3-CH
4-СН,„
31
33
3-СН, 3 С1з
OeI (по 1,5881)
OeI (IID 1,5681) 5-(1,4-Диметил)тиазолил
То же
5-(2,3-Диметил)пиразолил
То же
161
4-F
4-SCH3
129
128
4-F
2-С1
4-CI
37
38
60
5-(3,4-Дихлор)изотиазолил
То же
2-(1-Мети,)имидазОлил
5-(3-Мети. )изоксазолил
3- (5- Метил)изокса зол ил
5-(3-Метил)изоксазолил
То же
5-(3,4-Дихлор)изотиазолил
То же
5-(1,4-Диметил)тиазолил
5-(2,3-Диметил)пиразолил
То же
2-(1-Метил)имидазолил
То же
Пример 1. Дифенил-2-тиенил-1-имидазолилметан (соединение № 1).
26,6 г (0,1 моль) дифенил-2-тиенилкарбинола растворяют .в 150 мл сухого метиленхлорида и при 0 С медленно смешивают с 13 г тионилхлорида. После стояния в течение
3 час смесь концентрируют в вакууме, остаток (темное масло) .вводят в 300 мл ацетонитрила и при 80 С вка пывают в раствор из 20 г (0,3 моль) имидазола в 200 мл ацетонитрила. После кипячения в течение 1 час разбавляют ледяной .водой, осадок отсасывают, вводят в простой эфир, фильтруют углем, сушат и концентрируют. После промывки простым эфиром — пентаном получают 15,7 г (50%) светло-коричневых кристаллов с т. пл.
178 — 179 С (разложение). После перекристаллизации из циклогексана/бензола получают целевой продукт с т. пл. 182 С (разложение) .
Пример 2. Дифенил-3-(5-метил)изоксазолил-2-имидазолилметан (соединение № 3).
15
6
26,5 г (0,1 моль) дифенил-3- (5-метил) изоксазолилкарбинола с т. нл. 97 С растворяют в 150 мл метпленхлорида и смешивают с
10 мл тионилхлорида. После стояния в течение ночи раствор нагревают до ки|пения и концентрируют. Получают темно-коричневое масло, которое |по ка плям прибавляют в кипящий раствор из 20 г имидазола в 100 мл ацетонитрила и кипятят 3 час. Потом выливают эту смесь на лед (воду, осадок отсасывают и промывают водой). Получают 29 г (86%) серого порошка с т. iIIл. 145 — 147 С. После перекристаллизации из уксусного эфира целевой продукт имеет вид белых кристаллов с т. пл.
149 †1 С.
Пример 3. Дифенил-5-(3,4-дихлор) изотиазолил-2-имидазолилметан (соединение № 12).
39,1 г (0,1 люль) дифенил-5- (3,4-дихлор) изотиазолилхлорметангидрохлорида с т. пл.
96 С растворяют в 150 мл горячего ацетонитрила и по каплям прибавляют в кипящий раствор из 20 г имидазола в 1ОО .ил ацетонитрила. Эту смесь кипятят 15 лшн, выливают на 250 г льда и смешивают с 50 лил концентрированной соляной кислоты. Гидрохлорид— гидрат осаждается в виде светло-коричневых пластинок. Их отсасывают и перекристаллизовывают из разведенной соляной кислоты.
Выход 20,5 г (53%) целевого продукта с т.,пл. 157 С (разложение) .
Пример 4. Дифенил-2- (1-метил) имидазолил-1-пмидазолилметан (соединение № 14) .
31,9 г (0,1 люль) гидрохлорида дифенил-2(1-метил) имидазолилхлорметана с т. пл. 150 С растворяют в 300 мл ацетонитрила, добавляют к раствору из 6,8 г (0,1 моль) имидазола и 20,2 г (0,2 моль) триэтиламина в 100 мл ацетонитрила и нагревают 4 час до 80 С. 3атем удаляют растворитель, к остатку приливают бензол и смесь промывают водой. После сушки, концентрирования и перекристаллизации из ацетонитрила получают 22 г (70%) бесцветных кристаллов с т. пл. 200 С.
Исходный гидрохлорид дифенил-2- (1-метил) имидазолилхлорметана,получают смешением раствора 46,4 г (0,1 моль) дифенил-2(1-метил) имидазолилкарбинола с т. пл, 193 С в 500 лл метиленхлорида с 24 г (0,2 люль) тионилхлорида и последующего кипячения в течение 15 час. После испарения растворителя остается кристаллический гидрохлорид с т. нл. 150 С.
Новые продукты, приведенные в таблице, получают аналогично о писанным (cM. ¹ 1, 3, 12 и 14).
Предмет изобретения
Способ получения N-бензилимидазолов, замещенных в а- положении пятичленными гетероциклами, общей формулы 1:
328584
Х
А- С-2
В Ш
, 1"
Составитель 3. Латыпова
Техред А. Камышникова
Редактор Л. Ильина
Корректор О. Тюрина
Заказ 2025,!18 Изд. № 645 Тираж 448 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Xmm R1
А-с-к
Л
В R2 R
l где R<, R2 и R — атом водорода или низший алкил;
Х вЂ” атом водорода, низший алкил, меркаптоалкил, алкоксигруппа, трифторметил, галоид, нитро-, циано- или аминогруппа;
m=1 или 2;
А — незамещенный или замещенный фенил, пиридил, алкил или циклоалкил;
 —,пятичленный гетероцикл формулы II: где D — атом азота или груп па СН, Е— атом кислорода, серы или замещенная алкилом или арилом иминогруппа, п = 1 или 2 и
Y — атом водорода, низший алкил, галоид
5 или незамещенный или замещенный арил, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы III: где А, В, Х и m имеют вышеуказанные значе20 ния, à Z — атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соответствующего имидазола в полярном органическом растворителе при температуре
20 †1 С в лрисутствии акцептора кислоты
25 с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.
