Способ получения галогенпрегнадиенов

 

332623

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соввтоаа

Сациалиотиееокиа

Рвопуйлии

Зависимый от патента №

Заявлено 15.1Х.1968 (Ko 1283332/1420248/23-4)

Приоритет 17.XI.1967, № 16101/67, Швейцария

Опубликовано 14Л1!.1972. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 11.ГЧ.1972

М. Кл. С 07с 169/30

С 07с 169/32

Комитет по делам изобретвиий и открытий при Совете Миииотров

СССР

УДК 547.689.6 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер, Людвиг Эманн и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНОВ

CH2R1

C=O

---Y

CI сн

Cl сн„

Изобретение относится к способу получения новых галогенпрегнадиенов, обладающих физиологической активностью.

Известен способ введения оксигрупп в положения 11а и 11р с помощью микроорганизмов.

Предлагаемый способ получения галогенпрегнадиенов общей формулы где R> — свободная или этерифицированная оксигруппа;

R — оксигруппа;

Х вЂ” водород, или R2 и Х соединены двойной связью, à Y— водород, свободная или этерифицированная оксигруппа, заключается в том, что в положение 11р или 11а соединения общей формулы где R> и Y имеют вышеуказанные значения, вводят оксигруппу микробиологическим способом и выделяют целевой продукт или от15 щеплением от полученного 11а- или 11р-оксисоединения воды, или переводом в простые или сложные эфиры известными, приемами.

Для введения оксигруппы в положение 11р обычно используют микроорганизмы вида

20 Curvularia, например Curvularia pallescens или Curvularia lunata. Используя микроорганизмы вида Mucorales, например Mucoraceae, можно ввести оксигруппу в положение 11а.

Этерифицированные в сложный эфир окси25 группы являются производными орто-органических карбоновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетеро. циклического рядов, в частности кислот с 1—

18 атомами углерода, например муравьиной, 3 уксусной, пропионовой, масляных и валериановых кислот, в частности и-валериановой кислоты, триметил- или трифторуксусной кислоты, калроновых кислот, в частности р-триметилпропионовой или диэтилуксусной кислоты, энантовой, кап риловой, пел аргоновой, каприновой, ундециловой кислот, например ундециленовой кислоты, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой или стеариновой кислот, в частности олеиновой кислоты, циклопропан-, циклобутан-, циклопентан- и циклогексанкарбоновой кислоты, циклопропилили циклобутилметанкарбоновой кислоты, циклопентил- или циклогексилэтанкарбоновой кислоты, циклопентил-, циклогексил- или фенилуксусной кислот, или пропионовых кислот, бензойной кислоты, феноксиалкановых кислот, в частности феноксиуксусной кислоты, дикарбоновых кислот, как янтарная, фталевая, хинолиновая кислоты, фуран-, 5-третбутилфуран- и 5-бромфуран-2-карбоновой кислот, никотиновой или изоникотиновой кислоты, или сульфокислот, как бензолсульфокислота, фосфорных или серных кислот.

Эфирные группы могут быть, производными ортокарбоновых кислот, например ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой кислоты, причем из названных дикарбоновых кислот можно получить циклические 17, 21сложные эфиры.

Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными спиртов с

1 — 18 атомами углерода, в частности низших алифатических спиртов, например этилового, метилового, пропилового, изопропилового, или аралифатических спиртов, как бензиловый, или гетер оциклических спиртов, как а-тетрагидропиранол или а-фуранол.

Для получения ненасыщенных в положениях 9, 11 стероидов из соответствующих

11а- или 11Р-оксисоединений применяют в качестве дегидрирующих средств, например, хлорокись фосфора в пиридине, N-галогенамид или N-галогенимид, например N-бромсукцинимид, и двуокись серы в безводных условиях, преимущественно в пиридине.

Свободные оксигруппы этерифицируют в сложный эфир в положениях 17 и 21. Можно получить как сложные 17ц- или 21-моноэфиры, так и сложные 17а,21-диэфиры. Для получения сложных 21-моноэфиров 21-оксисоединения обрабатывают производными карбоновых кислот, преимущественно ангидридами или галоидангидридами кислот, в присутсТ8НН третичного основания, например пиридина.

Свободная оксигруппа в положении 17а может быть этерифицирована в сложный эфир ангидридом карбоновой кислоты, особенно ароматической сульфокислоты, например п-толуолсульфокислоты, в качестве катализатора. Затем омыляют 21-сложноэфирную группу в мягких условиях, используя растворы карбоната или бикарбоната щелочного металла в водном алифатическом спирте, например в метаноле или этаноле, 332623

Сложные 17а-моноэфиры можно получить и другим способом. 17сс- и 21-свободные оксигруппы подвергают реакции обмена со сложным ортоэфиром тила R — t"-(OR")3, где R — водород или алкил, а R" — алкил, в присутствии сильной кислоты, например п-толуол сульфокислоты, как катализатора, в инертном растворителе, например в бензоле, При этом получают циклические сложные 17а,21-орто1р эфиры. Затем при обработке слабой органической кислотой, например щавелевой, селективно гидролизуют сложную 21-эфирную связь и получают сложный 17а-моноэфир.

Можно проэтерифицировать свободную оксигруппу в положении 21 в простой эфир с,помощью вышеуказанных спиртов. Так, простые 21-тетрагидропираниловые эфиры получают в среде таких растворителей, как, например, тетрагидрофуран, простой этиловый эфир или хлороформ, в присутствии хлорокиси фосфора.

Пример 1. В 1 л стерилизованного питательного жидкого раствора, содержащего

20 г пептона и 50 мл Corn steep liquor, добавляют 30 мл растущей культуры Curvularia lunata, полученной из выращенной на агаре культуры грибка в той же среде, затем встряхивают 48 час при 28 С с аэрацией. В,полученную культуральную среду добавляют расзо твор 0 5 г Л -2-хлор-6а-фтор-16а-метилР

17а, 21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена в 50 я,г этанола и встряхивают 48 час при 28 С с аэрацией. По окончании ферментации культур альный раствор отсасывают на нутч35 фильтре и фильтрат экстрагируют метиленхлоридом. Высушенныи над сульфатом натрия экстракт выпаривают, остаток растворяют в смеси толуол-этилацетат (1:1) и хроматографируют на колонне, для заполнения которой 25 г силикагеля смешивают с указанной выше смесью растворителей. При кристаллизации элюированных этилацетатом однородных фракций получают Л 4-2-хлор-6-афтор-16а-метил-11р-17а, 21- триокси-3,20 - диоксопрегнадиен, т. пл. 181 — 182 С.

При мер 2. При ацетилировании полученного в примере 1 продукта ангидридом уксусной кислоты в пиридине при температуре 0 С получают Л 4-2-хлор-ба- фтор - 16а - метил11р, 17а-диокси-21 - ацетокси-3,20-диоксопрегнадиен, 32,4 г которого растворяют в 165 мл пиридина. Перемешивая, в атмосфере азота в течение 10 мии при 20 — 25 С приливают раствор 17,1 г N-бромсукцинимида в 285 мл пиридина. Коричневатую реакционную смесь охлаждают до (— 12) — (— 13) С. Затем при постоянном и все увеличивающемся охлаждении от — 12 до — 20 С прибавляют в течение

50 — 70 мии не слишком сильным потоком двуокись серы до тех пор, пока в реакционном растворе не будет обнаруживаться активный бром. Вводят двуокись серы еще в течение

15 — 20 мии и после прекращения охлаждения к коричневой, частично кристаллической реакционной смеси прибавляют 2250 мл воды б5 по каплям, сначала медленно, потом все бы332623

Предмет изобретения

1. Способ получения галогенпрегнадиенов общей формулы 15

CH2R1

О

Составитель Г. Жукова

Техред А. Камышникова Корректор Т. Бабакина

Редактор Т. Шарганова

Заказ 1572/14 Изд. № 366 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 стрее, в течение 1,5 — 2 час. При постепенном повышении температуры до 20 — 25 С медленно выкристаллизовывается продукт, который фильтруют на нутч-фильтре, промывают

1000 мл воды и сушат в вакууме при 50—

60 С. Получают 29,1 г Л 4 <">-6а-фтор-2-хлор16а-метил-17а-окси-21 - ацетокси-3,20 -диоксои регнатриена, т. пл. 128 — 132 С, (а), =

= — 8 (c=1,0%, хлороформ). Хм, 247 ммк (этиловый спирт высшей очистки), е 15900. где R> — свободная или этерифицированная оксигруппа;

Кв — оксиг руина;

Х вЂ” водород или R и Х соединены двойной связью, а Y— водород, свободная или этерифицированная оксигруппа, отличающийся тем, что в положение 11Р или l lа соединения общей фор5 мулы где R< и Y имеют вышеуказанные значения, вводят оксигруппу микробиологическим способом, с выделением целевого продукта или отщеплением от полученного llа- или 11Р20 оксисоединения воды, или переводом в простые или сложные эфиры известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксигруппу в положение 11Р вводят с по25 мощью микроорганизмов вида Curvularia, например Curvularia pallescens или Curvularia (unafa.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксигруппу в положение llа вводят с по30 мощью микроорганизмов вида Mucorales, например Мисогасеае.