Патент ссср 332624

 

О П И С А-Н-И-Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

332624

Ьо1оэ Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 21.1V.1970 (№ 1427905/23-4)

Приоритет 24.IV.1969, № 819106, США

М, Кл. С 07d 5/16

С 07d 85, 22

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 14.1!1.1972. Бюллетень ¹ 10

УД К 547.722.5. 547.786.1 (088.8) Дата опубликования описания 14.1% .1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Рональд Джордж Майсетич и Раймонд 10ргел Лемье (Канада) Иностранная фирма

«Р. энд Л. Молекюлар Рисерч, ЛТД» (Канада) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ЭФИРОВ 5-(5 -Н ИТРОФУРИЛ-2 )3-МЕТИЛ ИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБО НОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — эфиров 5- (5 -иитрофурил-2 )-3- метилизоксазол - 4 - карбоновой кислоты формулы ЪС где R — метил или этпл, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемьш способ основан иа широко известной в органическом синтезе реакции получеьп1я производных 5-нитрофурана действием на прои.1водные фурана нитрующсй смеси из азотной кислоты и уксусного ангидрида.

Предлагаемый способ заключается в том, что соответствующий эфир 5- (фурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты обрабатывают избыточным количеством нитрующей смеси из азотной кислоты и уксусного ангидрида с выделением целевого продукта обычными приемами.

В данной реакции нитрующая смесь, используемая в избытке, является растворителем

11итровз lllllc можно проводить в llpllc) т ствии кислого катализатора Льюиса, например SbC13, А1С!а, SIICI, Р2О5 или ВГз.

Реакци1о проводят предпочтительно при

5 температуре от — 10 до 45 С.

Исходные эфиры 5- (фурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты получают действием смеси соответствующего эфира ацетоуксусной кислоты и п1дрида натрия в органиче10 ском растворителе, например бензоле, на

2-фуроилхлорид с последующей обработкой образующегося алкил-2-фуроилацстата раствором соляпокислого гидразина.

Соединение формулы 1, где R — метил, 15 можно превратить в соединение аналогичной формулы, где К вЂ” этил, и наоборот, переводя соответствующий эфир в кислоту, а кислоту — в хлорангидрид и обрабатывая последний соответствующим спиртом, можно снова

20 полУ IIITb эфпР.

Пример 1. А. Метил-5-(фурил-2 )-3-метилизоксазол-4-карбоксилат.

Метиловый эфир ацетоуксусиой кислоты (116 г, 1 лоль) медленно добавляют к пере25 мешиваемой суспсизии гидрида натрия (42 г, 58,5% в масле, 1 моль), предварительно llpoмытого гексаном, в 2 л сухого беизола (в качестве растворителя можно также использо332624

3 вать эфир, толуол или тетрагидрофуран). Затем смесь нагревают при перемешивании примерно 2 час до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, после чего сгущенную смесь охлаждают — до 15 C. Фуроилхлорид (130,5 2, l люль) прибавляют с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась около 35 С. Смесь становится желтой и более текучей. Цалсс сс выдерживают в течение ночи »ри комнатной температуре, затем экстрагируют ледяной водой (3;-200 мл), сушат пад сульфатом магния и удаляют при пониженном давлении бензол. Остаток псрегоигиот в вакууме и получают 156 г (82%) мстил-ифуроилацстоацетата в виде бесцветного масла, т. кип. 125 С/0,8 мм рт. ст.

Мстил - а - фуроилацстоацетат (235 2, 1,12 1IOJI ) раство1» ют II i ll(.TQIIOJIc (800 JII») и добавляют раствор соляиокислого гидроксиламина (154,5 г, 2,24 моль) в теплой воде (150 мл). Смесь иеремсшива1от и нагревают с всртикальным холодильником 1,2 час, охлаждают и добавляют ледяную воду (1,5 л). Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 165 г (71%) сырого мстил-5- (фурил-2 ) -3 - мстилизоксазол - 4- карбоксилата, после перскристаллизации из смеси бепзол — гексан — белые игольчатые кристаллы, т. пл. 80 — 82 С. Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса находятся в соответствии со структурой.

Найдено, /о. С 5800. 1-1 4,73; N 6,54, СlpI loNO .

Вычислено, /о. С 57,96; II 4,35; N 6,76.

Б. Метил-5- (5 -нитрофурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоксилат.

Треххлористую сурьму (0,1 г) растворяют в азотной кислоте (70 мл) и этот раствор медленно в течение 0,5 час при перемешивании добавляют к уксусному ангидриду (1 л), температуру которого поддерживают на 0 С. Затем метил-5- (фурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоксилат (105 г, 0,5 моль) добавляют порциями в течение 0,5 час к перемешиваемой холодной нитрующей смеси, По окончании добавления смесь нагревают, выдерживают в течение 0,5 час при температуре 40 С (ие выше 45 С), затем охлаждают и добавляют ледяной раствор гидроокиси натрия (190 г, 5,75 люль) в воде (1,8 л). Смесь выдерживают 1 час при 55 С, затем выливают в ледяную воду (5 л). Полученный осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и сушат. После перскристаллизации из смеси этилацетат-гексан получа ют 42,8 г (34 /о) целевого продукта в виде хлопьев соломенно-желтого цвета, т. пл. 130 †1 С.

Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса находятся в соответствии со структурой.

Найдено, /о. С 47,73; 11 2,99; Х 11,04.

С10 15N206

Вычислено, о/о. С 47,62; II 3,17; N 11,11.

П р им е р 2. А, Этил-5-(фурил-2 )-3-метилизоксазол-4-карбоксилат, 5

Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты (130 г, 1 люль) медленно добавляют к перемсшиваемой суспеизии гидрида натрия (42 г, 58,5% в масле, 1 моль), предварительно промьпого гексаном, в 2 л сухого бензола. Затем смесь подог11свают Ilpll перемешиваиии

2 час до тех пор, пока нс прекратится выд ление водорода, после чего сгущенную смесь охлаждщот примерно до 15 C. Фуроилхлорид (130,5 2, 1 моль) добавляют c акой скоростью, чтобы температура поддерживалась — 35 (;, Смссь становится жел" îé и более ткучсй. Далее сс выдерживают в тсчсиис ночи

l1pll комнатной температуре, затем экстрагируют ледяной водой (3+200 мл), сушат пад сульфатом магния и отгонгиот бензол при IIOпижсином давлении. Остаток перегоняют в вакууме II получают 179,2 г (80%) этил-яфуроилацетоацстата.

Этил-я-фуроилацстоацстат (112 г, 0,5 моль)

pl(стВоряют В этаноле (50 мл) H добавляют раствор соляиокислого гидроксиламина (69 г, 1 моль) в воде (80 мл). Смесь нагревают с ве1ликальиым холодильником 30 мин, затем добавляют ледяную воду (1,2 л), смесь охлаждают и фильтруют. 11олучс1шос твердое вещество поглощают эфиром (1 л), после чего экстрагируют 1М раствором гидроокиси натрия в воде (3) 100 мл) и водой (2 (А!00 мл), затем сушат иад сульфатом магш|я и фильтруют. Фильтрат концентрируют до небольшого объема, добавляют холодпьш гсксаи (50 мл) и отфильтровывают выпавший белый осадок. Выход 93,5 г (85 p). После иерскристаллизации из водного этанола получают этил-5- (фурил-2 ) -3-мстилизоксазол-4карбоксилат в виде кристаллов, т. пл. 72—

73"С.

Б. Этил-5- (5 -нитрофурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоксилат.

Раствор треххлористой сурьмы (0,5 г) в концентрированной азотной кислоте (38 мл) добавляют к ледяному уксусному ангидриду (350 мл) ири персмешивании, затем порциями добавляют этил-5- (фурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоксилат (96,2 г, 0,44 моль).

После медленного растворения эфира в смеси реакционную смесь нагревают до 40 — 45 С в течение 30 мия, далее охлаждают до — 10 С и добавляют водный раствор гидроокиси нагрия (65 г в 500 мл воды) с такой скоростью, чтобы температура, поддерживалась ниже

0 C. Раствор сразу приобретает темно-красную окраску, которая постепенно светлеет.

По окончании добавления смесь экстрагируют эфиром (4Х500 мл).

Соединенные эфирные экстракты промывают 1М водным раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока раствор после промывки ие приобретает щелочную реакцию, затем промывают ледяной водой (2)<100 мл) и сушат иад сульфатом магния с добавлением древесного угля. После фильтрации и концентрации получают 86 г красного вязкого масла, Последнее извлекают из кремневой ад332624

Предмет изобретения

Составитель 3. Датыпова

Техред А. Камышникова Корректор Т. Бабакина

Редактор 3. Горбунова

Заказ 944/l7 Изд. № 3G6 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 сорбционной колонки бензолом и получают

70 г (59%) масла, которое при выдерживапии кристаллизуется. После перекристаллизации из водного этанола получают свстложелтыс кристаллы этил-5- (5 -нитрофурил-2 )3-метплизокса ол-4-карбоксилата, т. пл. 64—

66 С.

П p tt м е р 3. А. 5-(5 -нитрофурпл-2 ) -3-метилпзокса.ол-4-карбоновая кислота.

Смесь метил-5-(5 -нитрофурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоксилата, полученного lto примеру 1b (26 г, 0,1 тголь), с ледяной уксусной кислотой (200 лл) и концентрированной соляной кислотой (200 игл) нагервагот с вертикальным холодпльггггком 24 час, затем концентрпругот прп пониженном давлсгггггг прггмерно до / ес первоначального объема, добавляют ледяную воду (! л) и получеHtlblll осадок отфильт!говывагот, промывают водой

tt сушат, !1осле перскристаллпзации ггз смеси этилацетат-гексан получают 19,5 г (86%) свстло-желтой 5- (5 -нитрофурил-2 ) -3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, т. пл. 210—

211 С. Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса находятся в соответствии со структурой.

Найдено, %: С 45,74; Н 2,69; N 11,55, СзНаИзОз.

Вычислено, %: С 45,37; Н 2,52; N 11,76.

Б. Этил-5- (5 -нитрофурил-2 ) -3-метнлпзоксазол-4-карбоксилат.

Кислоту, полученную в и. А, переводят в хлорангидрид (т. пл, 92 — 95 С) нагревагшем с тионилхлоридом в течение 2,5 час с вертикальным холодильником. После обработки хлорангидрида этанолом в присутствии триэтплампна для удаления образовавшегося

НС! получают сложный этиловый эф:tp, т. пл.

64 — 66 С.

Найдено, %. .С 49,88; Н 3,81; N 10,76.

t:t t1IttttN 0t;.

Вычислено, %: С 49,62; Н 3,75; N 10,53.

Способ получения эфиров 5- (5 -нитрофурпл10 2 ) -3-метилизоксазол4- карбоновой кислоты формулы где R — метил плп этггл, orлггчаюгг1шгся тем, гго соотгзстствугощггй эфир 5-(фурил-2 )-3-мегчгзг пзоксазол-4-ка рбоновой кислоты подвергают действию избыточного количества нитругогггей смеси пз азотной кислоты и уксусного ангидрида с выделением целевого продукта обычными приемами.

2. Способ по п.1, отлачающийся тем,чтонптрова|ше проводят прп температуре от — 10 до 45 С.

3. Способ Ito IIH. 1 и 2, тлггчающийся тем, что нитрованпе проводят в присутствии кислого катализатора Льюиса.

4. Способ 110 п. 3, îr.гичаюигийся тем, что в качестве катализатора Льюиса применяют треххлористую сурьму.