Способ получения 2-арил-4-алкил(арил)-5-метил-1,2,4- оксадиазиндионов-3,6изобретение относится к способу получения 2-арил-4 - алкил(арил)-5-метил - 1,2,4- оксадиазиндионов-3,6, которые являются аналогами физиологически активных производных 3,6-дикетопиридазинов и обладают ценным биологическим действием.известен аналогичный способ получения 1,2,4-оксадиазиндионов-3,5, заключаюш,ийся в том, что хлорацетилхлорид реагирует своей хлорметильной грунной с n-метилкарбамоил- n- арилгидроксиламинами. получают первичный продукт реакции, циклизация которого в присутствии избытка основания приводит к производным 1,2,4-оксадиазиндионов-3,5.однако при реакции с n-€2—сз-алкилкарбамоильными производными хлорацетилхлорид действует как ацилирующее средство, а образующиеся при реакции о-хлорацетил-ы-алкилкарбамоил-ы- арилгидроксил амины гидролитически очень нестойки и при разложении дают исходные ы-алкилкарбамоил-м- арилгидроксиламины.предлагаемый способ состоит в том, что для получения 2-арил-4-алкил(арил)-5-метил-1,2,4- оксадиазиндиомоё-3,6 общей формулы10где x- пводород, галоид, алкил; 1 или 2; r — водород, алкил(арил),15 проводится реакция м-алкил(арил)карбамоил- n-арилгидроксиламинов с галоидаигидридами а-галоиднропионовых кислот в присутствии 2 моль основания. реакцию можно проводить в одну стадию или с выделением промежуточ- 20 ио образующихся о-а- галоидпропионил-'н-алкил{арил)карбам.оил - n - арилгидроксиламинов. в последнем случае эквимоляриые количества основания вводят раздельно по стадиям

 

О I1 A H NE

ИЗОБРЕТЕНИЯ

340272

Союз Соеетскиз

Социалиотическиз

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 03.1Ч.1970 (№ 1423678/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 20.111,1973. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 31.V.1973

М. Кл. С 07д 87/52

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министрое

СССР

УДК 547.875.07 (088.8) Авторы изобретения

П. И. Свирская и 10. А. Баскаков

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АРИЛ-4-АЛКИЛ(АРИЛ)-5-МЕТИЛ-1,2,4ОКСАДИАЗ И НДИ О НО В-3,6

О

ll

4 с, -N N — р, ! о„сн — сн !!

10

1i

<,ONER б -П.

О СО СННа1С Н

Изобретение относится к способу получения

2-арил-4 - алкил(арил)-5-метил - 1,2,4-оксадиазиндионов-3,6, которые являются аналогами физиологически активных производных З,б-дикетопиридазинов и обладают ценным биологическим действием.

Известен аналогичный способ получения

1,2,4-оксадиазиндионов-3,5, заключающийся в том, что хлорацетилхлорид реагирует своей хлорметильной группой с N-метилкарбамоилN-арилгидроксиламинами. Получают первичный продукт реакции, циклизация которого в присутствии избытка основания приводит к производным 1,2,4-оксадиазиндионов-3,5.

Однако при реакции с N-C — Са-алкилкарбамоильными производными хлорацетилхлорид действует как ацилирующее средство, а образующиеся при реакции о-хлорацетил-N-алкилкарбамоил-N-арилгидроксиламины гидролитически очень нестойки и при разложении дают исходные N-алкилкарбамоил-N-арилгидроксиламины.

Предлагаемый способ состоит в том, что для получения 2-арил-4-алкил (арил) -5-метил-1,2„4Хп в

N - (ONHR ° 1al c OCHHaiCH 1 !

0Н

2 оксадиазиндионоь-3,6 общей формуль| гДе Х вЂ” воДород, гютанд, алкиЛ; и — 1 или 2;

R — водород, алкил (арил), 15 проводится реакция N-алкил(арил)карбамоилN-арилгидроксиламинов с галоидангидридами а-галоидпропионовых кислот в присутствии

2 моль основания. Реакцию можно проводить в одну стадию или с выделением промежуточ20 но образующихся о-а-галоидпропионил-N-алкил(арил)карбамоил - N — арилгидроксиламинов. В последнем случае эквимолярные количества основания вводят раздельно по стадиям

3л0272

Установлено, что в реакции с N-алкил(арил) карбамоил-N-арилгидроксиламинами галоидангидриды сс-галоидпропионовых кислот при любом алкиле реагируют только своей галоидацильной группой и образующиеся при этом о-галоидпропионильные производные вполне устойчивы к гидролизу и в присутствии оснований циклизуются с образованием производных 1,2,4-оксадиазиндионов-3,6. Предлагаемый способ является общим методом получения производных не описанной в литературе гидрированной гетероциклической системы.

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-спектрами, содержащими следующие характеристичные полосы: ъсо 1690 и

1733 см 1. Для производных 1,2,4-оксадиазиндионов-3,5 валентные колебания СО-групп равны 1705 и 1750 см — 1 (спектры сняты в растворе СС!.1, 0,4 мм), Полученные по предлагаемому способу соединения являются аналогами физиологически активных производных 3,6-дикетопиридазинов и обладают ценным биологическим действием.

Пример 1. К раствору 1,66 г (0,1 моль)

N-метилкарбамоил-,N-фенилгидроксиламина в

20 мл тетрагидрофурана при охлаждении до температуры от — 5 до 0 C приливают 2,4 г (0,11 моль) сс-бромпропионилбромида. По окончании добавления бромангидрида охлаждение снимают и очень медленно при хорошем перемешивании по каплям прибавляют 2,2 г (0,22 моль) триэтиламина. Температура к концу реакции повышается до 30 — 35 С, реакция смеси с хлорным железом становится отрицательной, а среда имеет рН ) 7. После дополнительного перемешивания в течение 30—

60 мии осадок солянокислого триэтиламина отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат и удаляют в вакууме растворитель.

Оставшееся масло экстрагируют и-гексаном или легкокипящим петролейным эфиром при нагревании на водяной бане и последующем сильном охлаждении.

Выход 2-фенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадиазиндиона-3,6 1,5 г (68 /6); т. пл. 63 — 64 С.

Найдено, %. N 12,90, 12,99.

С«Н12И203.

Вычислено, %. N 12,71.

Реакцию можно проводить и с каталитическнм количеством основания, но при этом продолжительность ее увеличится до 24 час.

Пример 2. К раствору 2,0 г (0,1 моль)

N-метилкарбамоил - N-п- хлорфепилгидроксиламина в 20 мл хлористого метилена при охлаждении до температуры от — 20 до — 15 С добавляют 1,4 г (0,11 моль) с6-хлорпропионилхлорида. Охлаждение снимают и к смеси медленно по каплям и при перемешивании добавляют 1,2 г (0,11 моль) триэтиламина, следя за тем, чтобы к концу реакции среда была нейтральной или слабокислой, а проба на гидроксиламиновую группу с хлорным железом— отрицательной. Солянокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат быстро промывают ледяной водой, и растворитель частично уда5

65 ляют в вакууме водоструйного насоса. К остатку добавляют петролейный эфир и выделяют о-с2-хлорпропионил-N-метилкарбамоил-N-n хлорфенилгидроксиламин.

Выход 2,4 г (80 от теории); т. пл. 95—

95,5 С.

Найдено, %. N 10,48, 10,60; Сl 24,28, 24,13.

C «H 12С12 1 !203.

Вычислено, /6. N 9,62; Cl 24,35.

К раствору 2,9 г (0,1 моль) полученного таким образом о-а-хлорпропионил-N-метилкарбамоил-N-n-хлорфенилгидроксиламина в 15 мл диметилформамида приливают 1,1 г (0,1 моль) триэтиламина и смесь нагревают на водяной бане до 30 — 50 С. По окончании нагревания смесь охлаждают, разбавляют водой, выделившиеся кристаллы экстрагируют гексаном и петролейным эфиром, получая 2 г 2-и-хлорфенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадиазиндиона-3,6. Выход 80%, т, пл. 63 — 64 С, Найдено, %. .N 11,15, !1,17; Сl 13,95, 13,98.

С«Н«С!Х203.

Вычислено, : N 10,99; С!13,92.

Пример 3. Аналогично 2-и-хлорфенил4,5-диметил-!,2,4-оксидиазиндион-3,6 получают с выходом 70% из о-а-бромпропионил-N-метилкарбамоил-N - n-хлорфенилгидроксилами, (т. пл. !01 — 103 С).

Найдено, % . .N 8,42, 8,52; Cl 10,68, 10,70;

Br 24,06, 24,22.

С«H»C1BrN203.

Вычислено, %. .N 8,34; С! 10,56; Вг 23,81.

Пример 4. 2-Фенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадиазиндион-3,6 (т. пл. 64 С) получают в условиях примера 2 с выходом 75%, исходя из о-ñ -хлорпропионил - N-метилкарбамоил-.N-фенилгидроксиламина. Полученный в условиях опыта 2 с выходом 65/6, он плавится с последующей кристаллизацией при 94 — 95 С.

Найдено, : IN 10,73, 10,56; Cl 13,74, 13,63.

C «H13C1iN203.

Вычислено, о/о. IN 10,91; Cl 13,81.

Смешанная проба 2-фенил-4,5-диметил-1,2,4оксадиазиндиона-3,6 с образцом, полученным в примере 1, не дает депрессии температуры плавления.

Пример 5. Аналогично выделяют 2-фенил-4,5-диметил-1,2,4-оксадиазиндион-3,6, исходя из о-и-бромпропионил-N-метилкарбамоил-N-фенилгидроксиламина (исходный продукт получен с выходом 83% в условиях примера 2), который плавится с последующей кристаллизацией при 101 — 103 С.

Найдено, %. .К 9,52, 9,61; Вг 26,82, 26,67.

С11Н13В ГМ203.

Вычислено, % .. N 9,30; Вг 26,53.

Пример 6. Аналогично получают из о-абром про пионил-N — фен ил к арбамоил-N-фенилгидроксиламина, имеющего т. пл. 92 — 93,5 С.

Найдено, / . Вг 22,20, 22,16; N 7,66, 7,53.

С16Н15ВГХ203, Вычислено, %. Вг 22,00; N 7,71.

Получают 2,4-дифенил-5-метил-1,2,4-оксадиазиндион-3,6, т. пл. 146 — 147 С.

Выход 70% от теоретического.

340272 известными приемами. рую порцию основания.

О

30 где Х вЂ” водород, галоид, алкил;

n — 1 или 2;

R — водород, алкил, арил, Составитель Л, Рубан

Техред Т. Курилко

Редактор Л. Герасимова

Корректор О. Тюрина

Заказ 1551/2 Изд. № 448 Тираж 523 Подписное

ЦНИИП11 Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раугпская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Найдено, %: N 9,89, 10,10.

С еН,1ч з Оз.

Вычислено, %: N 9,92.

Пример 7, 2-Фепил-4-о-хлорфенил-5-метил-1,2,4-оксадиазиндион-3,6 получают по способу примера 1 с выходом 50%, т. пл. 83—

85 C.

Найдено, %: Cl 11,17, 11,45; N 8,53, 8,59.

СыН зС!йзОз.

Вычислено, %: CI 11,11; N 8,84.

Пример 8. Аналогично получают 2-ихлорфенил-4 - фенил-5-метил-1,2,4-оксадиазипдион-3,6 с выходом 50%, т. пл. 126 — 127 С, Найдено, %: Cl 11,19, 11,42; N 8,50, 8,52.

С16Н13С11Ч203.

Вычислено, %: Cl 11,11; N 8,84.

Предмет изобретения

1. Способ получения 2-арил-4-алкил(арил)5-метил-1,2,4-оксадиазиндионов-3,6 общей формулы отлича ощшкя тем, что N-алкил (арил) карбамоил-N-арилгидроксиламин подвергают действию галоидангидридов и-галоидпропионовых

5 кислот в присутствии двукратного эквимолярного количества основания в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, с

10 последующим выделением целевого продукта

2. Способ по п. 1, отлича ощийся тем, что основание добавляют в два приема и к полученному после добавления первой порции о-а - галоидпропионил - N - алкил (арил) карбамоил-N-арилгидроксиламину добавляют вто