Способ получения замещенного ацетилгуанидина

 

3534I6

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 129/12

Заявлено 24.1Х.1968 (№ 1275045/23-4)

Приоритет 26.IX.1967, 13461j67, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547,495.9.07 (088,8) Опубликовано 29.1Х.1972. Бюллетень № 29

Дата опубликования описания 27,Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Б. Брим и Клод В. Пикар (Англия) Иностранная фирма

«А. Вандер А.Г.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩГННОГО АЦЕТИЛГУАНИДИНА

Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее замещенных ацетилгуанидина общей формулы

10 где Л вЂ” хлор или метил, или их аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в фармакологии.

Способ состоит в том, что соответственно замещенную фенилуксусную кислоту или ее 15 реакционноспособное функциональное кислотное производное, такое, как галоидангидрид или низший алкиловый эфир, подвергают взаимодействию с гуанидином. В качестве галогенида преимущественно используют хлори- 20 ды и бромиды.

Процесс можно проводить либо в органическом растворителе, неактивном в условиях реакции, например изопропаноле, толуоле и т.д., либо без растворителя, при температурах 25 между комнатной температурой (20 — 25 С) и температурой обратного потока 20 — 80 Сдо тех пор, пока из подходящего теста, например, тонкослойной хроматографией, нельзя установить, что в основном весь исходный материал 30 подвергся рса;IIIIII обмена, В том случа", когда в качестве рсакционноспособных функциональных производных кислот употребляют их галогенпды If хотят получить свободные основания, реакцию следует проводить в присутствии связывающего кислоту средства, например трпэтилампна, или употребляя по крайней мере 1007о-ный избыток гуанина.

Полученные соединения указанной формулы выделяют общеизвестным образом, например при помощи экстракции, высаживанпя, образования солей и т. д., и затем очищают, например, при помощи перекрпсталлизацпп.

В том случае, «огда для реакции обмена с гуанидином употребляют галогениды соответственно замещснной фенплуксусной кислоты и не прибавляют связывающие кислоту средства илп же избыток гуанпд на, то получают соли соединений, из которых можно освободить общеизвестным образом, например обработкой разбавленным водным раствором гпдроокистт щелочного металла основные соединения указанной формулы и затем выделить с помощью экстракцпп н т. д. Полученные соединения можно затем переводить в пх аддитпвные соли.

Употреоленныс, как исходные соедшгсния, производные фенилуксусной кислоты известны, функциональные производные кислот или

3534I6 известны или могут быть изготовлены общсизвсстным способом.

Изготовленные замещснныс ацстилгуанпдина прп комнатной температуре являются твердыми, крнсталлпчс кпм:! OGIIGBIII Ii III сосдп !опиями, которые ъlожпо пе1эсводпть pcB::.öficÉ обмена с подходящими органическими I.TII неорганическими кислотами в их кпслотпоаддитивные соли. Подходящ!!ми Ь!я этого оргBничсскими кис IGTB IIII Оказы В lfo Гся толу Олсульфокислота, уксусная, маг!Опона!1, янтарная, яблочная, малеиновая, винная кпс;ц>та и т. д. Из неорганических кислот употребля-! от такис, как галоидводородные IIHc;IGTBI, серная, азотная, фосфорная кислоты и т. д.

Пример 1. 26-Дпхлорфенилацетилгуанидин.

Раствор из 3,245 г (0,55 лоль) гуанидина в изопропаноле прибавляют к раствору из

11.7 г (0,05 лопь) сложного этилового -фира

2,6-+fir. fopôcHHT f c clio!i iiIIc.iIGTbi (Toчка пения 142 — 143= С (12 лл pr. сг.) в 20 л,г изопропанола. РсакционИ смесь оставля!от на ночь и затем упаривают. После перекристаллизации Ocl àòêB:fç метанола получают 2,6-дихлорфепи IB!lcTII.TfyBIIHplff! в виде белых зсрсп с т. пл. 225 — 227 = С.

Пример 2, 2 б - Д и мет H «I ф с II и л а ц стилгуапидпнгидрохлорпд.

Раствор пз 17,8 г (0,1 ло.гь) метилового эфира 2,6-диметилфснилуксусной кислоты т. кип. 122 — 123 С (11 лл pr. cr.) в 100 л.! изопропанола прибав;!яют при комнатной тсмIIcpBT) :, перемешанному раствору II3 б>5 г (0,11 лоло) гуаппдина в пзопрапаполс. Затем псрсмспп1вают рсакцпош1у!о смесь в Te;ciilic

1 час и упаривают в вакууме. Получсш!ый рсзпнообразный остаток, состоящий пз 2,б-димстилфенилацетилгуанпдина, растворяют

I1 изопропанолс и раствор доьод1гг этиловым раствором соляной кислоты до pI-1 — 2. Прп этоз! образуются бслыс:1г:!ы, которых отделя-! от и затем пормывают пзопропанолом. Полу:ают 2,6-диметнлфсi:è iацстилгу а1Н1дпнгпдрохлорид с т. пл. 229 -231" С (прп pBB;IOH

Пример 3. 26-Дихлорфснилацсг и л г у а и и д и í i-:.1д р о х л î р и !, К раствору пз 19,5 г (0,33 лолы гуанпдипа в 150 л.г изопропанола прибавляют раствор пз

65,7 г (0,3 лоль) мсп лового эфира 2,6-ди: лорфенилуксусной кислОты (т. Кип. 149 j, 17 лл рт. ст.) в 200 ля нзопропанола. Полученную при этом рсакцио шую смесь пс1зсмсшивают в течение 15 лин и затс,i упарпвают в вакууме. Полученный белый остаток, состоящии из 2,6-дихлорфс1гилацетплгуаппдина, ззмучивают в100,лл изопропанола, а затем подкисляioT этаноловым раствором соляной кислоты. Полученныи остаток I.ристаллиз 1От из изопропапола (этапола) и lcpclipiicTBлл11зозывают из этанола. Получа1от 2,6-дихлорфе:1илацетилгуанидингидрохлорид в виде белых иголок с т. пл. 215 — 217 С.

Предмет изобретения з5 1. Способ получения Baiifei»off!for 0 ацстилГз BIIII:! IIII B Обп1«!Й ф01ЭМ м;Iы

I" H С-g ö

И 0 NH

:;Ic Л вЂ” хлор или мстил, или его аддптившfx

45 сO,Tc I с кислотами, огяича!Ощийся тем, что соответственно за мещенную фенилуксусную кислоту H.TII ее реакциопноспособное функциональное кислотное производное подвергают взаимодействию с гуанидином с последующим

50 выделением целевого продукта известны;IH приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

i3 качестве реакционноспособного функцHОнальпого кислотного производного соответст55 венно заз!Сщенной фснилуксусной кислоты используют се галоидапгидрид или низшие алК. 1ЛОВЫС ЭФИРЫ.

3. Способ по п. 1 и 2, отличающийся тем, что в случае использования галоидангидрида

60 фенилуксусной кислоты для получения замещенного ацетилгуанидина общей формулы 1 в виде свободного основания процесс ведут в присутствии связывающего кислоту средства, например триэтиламипа, или при 100", II65 пом избытке гуанидина.

Пример 4. 26-Дихлорфенилацет и л г у а н и д Hi! г пд р о хл о р ид.

Раствор из 5,6 г (0,025 лоль) хлорида

2,б-дихлорфенилуксусной кислоты (т. пл.

137 — 138 Cj12 лл рт. ст.) в 10 лл толуола каплями прибавляют к смеси из 4.5 г (0,76 лоль) гуанидина и 60 лл толуола. Рсакциоппую смесь оставляют в продолжении

20 лик при комнатной температуре, затем на10 гревают в течение 2 час на паровой бане и наконец охлаждают. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и с целью отделения гуанидингидрохлорида промывают

2 раза водой по 25 ля каждый раз, Остаток

15 (2,6-дихлорфенплацетилгуанидип) для дальнейшего очищения промывают хлороформом и затем растворяют B 50 лл пзопропанола.

Распзор доводят добавлением этанольной соляной кислоты до рН 6 и охлаждают. Выпав20 шпс прп этом белые иглы еще раз промывают хлороформом. Полученный 2,6-дихлорфенилацетилгуан;1дин плавится при 213 — 216 С.

При мер 5, 26-Дихлорфенилацетплгу а и иди и гидроx..Tорид.

25 При тех жс самых условиях, как описано в примере 2, с той разницей однако, что вместо 2 час на водной бане нагревают реакционную смесь в течение 2 час при точке кипе!Иия реакциош1ой смеси (-110 С), полу !аЗ0 1от 2,б-дихлорфенилацети.1!гуанпдингидрохлорпд с ". Нл. 217 — 216 С.