Способ получения галогенаминокарбокси производных
359 8II
О П И CA Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Респтолик Зависимый от патента №
Заявлено 19.XII.1969 (№ 1386818/23-4) М, Кл. С 07с 167/34
Приоритет 23.XII.1968, № WP 12о/136947, ГДР
Комитет по делам изобрвтеиий и открытий ори Совете Министров
СССР
УДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликовано 21.Х1.1972. Бюллетень № 35
Дата опубликования описания 24 1.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Курт Понзольд и Петер Гроссе (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие
«Феб Йенафарм» (Германская Демократическая Республика) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ГАЛО ГЕНАМИ НО КАР БОКС И П РО И 3 ВОД Н ЫХ
СТЕРОИДНОГО РЯДА
1 — С вЂ” Х 0! !| вЂ С вЂ 0 †С, Изобретение относится к способу получения галогенаминокарбоксисоединений стероидного ряда, которые обладают фармакологическим действием и могут быть использованы как продукты для дальнейших синтезов.
Известно, что хлоругольные эфиры при взаимодействии с аммиаком или аминами дают эфиры карбаминовой кислоты.
Превращен не же стероидных эфиров хлоругольной кислоты их реакций с аминами в вицинальные N-замещенные галогенаминокарбоксисоединения описано не было.
Предлагаемый способ получения галогенаминокарбоксипроизводных стероидного ряда формулы где С вЂ” С вЂ” часть стероидного скелета;
Х вЂ” атом галогена, R — алкильная арильная, арилалкильная, циклогексильная группы, незамещенная или замещенная аминогруппа или к ислотный остаток, заключается в том, что соответствующий эфир хлоругольной кислоты подвергают взаимодействию с NH-активными соединениями в среде органического растворителя в присутствии связывающих KHcJIOTy агентов с выделением целевого продукта известными приемами. Эфиры хлоругольной кислоты получают из цис- или транс-галоидгидринов сте5 роидного ряда взаимодействием с фосгеном в инертном растворителе, предпочтительно в бензоле, при добавлении основного катализатора. Реакцию с активным соединением осуществляют в соответствующем растворителе
10 с добавкой вещества, связывающего кислоту, но не реагирующего с эфиром хлоругольной кислоты, например третичного амина. В качестве растворителя применяется, например, этанол, тетрагидрофуран или ацетон, а в ка15 честве NH-активных соединений — амины, гидразин или замещенный гидразин, амид, аминокислоты или их карбоксильные производные. Если добавлять в соответствующем количестве какое-либо сильное основание, то
20 NH-активные соединения могут применяться в виде их наиболее часто встречающихся солей, По предлагаемому способу можно применять эфир хлоругольной кислоты, не очищенный от избыточного фосгена или содержа25 щий его.
Пример 1. Эфир 16 а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-17 Р-ола и хлоругольной кислоты.
500 яг 16 а - бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10)30 триен-17Р-сла растворяют в 11 ял бензольно359811
65 го раствора фосгена (250мг фосгена на 1мл.).
После охлаждения до 0 С в реакционную смесь медленно добавляют 0,2 мл триэтиламина, растворенного в 1,3 — 1,5 мл бензола. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, затем отфильтровывают и упаривают в вакууме. Полученное маслообразное, медленно кристаллизующееся вещество без дополнительной очистки применяют в дальнейших синтезах.
Т.,пл. 116 — 119 С.
Пример 2. 16 а - Бром-17 P - циклогексиламинокарбокоиэстра - 1,3,5(10) - триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный по примеру 1 из 500 мг 16,а-бром-3-метоксиэстра1,3,5(10) -триен-17 р-ола, растворяют в 20—
25 мл ацетона и при охлаждении льдом обрабатывают 1 мл циклогексиламина. После стояния в течение 1 час в баке сО льдом реакц ионную смесь выливают в воду и выделившийся продукт отсасывают. Кристаллизацию можно проводить из метанола.
Т. пл. 155 — 158 С.
Пример 3. 17 р-Этиламинокарбокси-16 абромэстра-1,3,5 (10) -триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный по примеру 1 из 500 мг 16 а-бром-3-метоксиэстра1,3,5(10) -триен-17Р-ола, растворяют в 20—
25 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 2 мл этиламина. После стояния в течение 1 час в водяной бане реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют бензолом.
После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола,получают масло, которое кристаллизуется из метанола.
Т. пл. 175 †1 С.
Пример 4. 17Р-Бензиламинокарбокси-16абромэстра-1,3,5 (10) -триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный по примеру 1 из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17Р-ола, растворяют в
20 — 25 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 1 мл бензиламина. После стояния в течение 1 час в бане со льдом реакционную смесь выливают и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола получают жадтое масло,, которое кристаллизуется из метанола.
Т. пл. 160,5 — 163 С.
Пример 5. 17) - Анилинокарбокси - 16абромэстра-1,3,5(10) -триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16а-бром-З-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17р-ола, растворяют в 20 — 25 мл ацетона и при охлаждении льдом обрабатывают
1 мл анилина. После стояния в течение 1 час в ледяной бане смесь выливают в воду и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола получают масло, которое кристаллизуется из смеси бензола и петролейного эфира.
Т, кип. 50 — 60 С. Т. пл. 180 — 182 С.
Пример 6, 17р-Анилинкарбокси-16Р-хлорэстра-1,3,5 (10) -триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный из
500 мг 16Р-хлор-3-метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-17Р-ола, растворяют в 20 — 25 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 1 мл анилина. После стояния в течение 1 час в бане со льдом смесь выливают в воду и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола в вакууме получают бесцветный хроматографически чистый аморфный продукт, Пример 7. 16а-Бром-17р-гидразинкарбоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный из
500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10) -триен-17Р-ола, растворяют в смеси 15 мл абсолютного спирта и 5 мл абсолютного тетрагидрофурана и,при охлаждении льдом обрабатывают 0,6 мл 98 /о-ного гидразингидрата. После стояния в течение 1 час в ледяной бане смесь выливают в водный раствор поваренной соли и выпавший продукт отсасывают. Очистка проводится хроматографией на силикагеле, причем смесью бензола и эфира (10: 1) элюируются и основные примеси, а затем смесью бензола и метанола (10: 1) — нужный продукт. Кристаллизация из смеси метанола и воды.
Т. пл. 146 — 149 С.
Пример 8. 16а-Бром-17Р-изопропилиденгидразинкарбоксиэстра - 1,3,5 (10) -триен-3-метиловый эфир, Эфир хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5 (10)тр иен-17Р-ола, растворяют в 20 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 0,6 мл
98 /о-ного гидразингидрата. После стояния в течение 1 час в бане со льдом реакционную смесь выливают в воду или в водный раствор поваренной соли и выделившийся продукт отсасывают. Очистка проводится проматографией на силикагеле причем смесью бензола и ацетона (85: 1) элюируются основные примеси, а затем смесью бензола и ацетона (40: 1) — не большое количество примесей, а затем нужный продукт. Кристаллизация .проводится из смеси ацетона и воды.
Т. пл. 153 — 156 С.
Пример 9. 16а-Бром-17р-N,N-диметилгидразинкарбоксиэстра-1,3,5(10) - триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный по примеру 1 из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-17Р-ола, растворяют в смеси
15 мл абсолютного этанола и 5 мл абсолютного тетрагидрофурана и при охлаждении льдом обрабатывают 1 мл N-диметилгидразина. 3атем добавляют 0,1 мл триэтиламина. После выливания смеси в воду и некоторого стояния продукт отсасывают. Очистка проводится хроматографией на силикагеле смесью бензола и эфира (10: 1). При этом сначала элюируются небольшие фракции примесей, затем
350811
Составитель Г- Жукова
Техред 3, Тараненко Корректоры: Л. Новожилова и Е. Сапунова
Редактор В. Блохина
Заказ 4409!13 Изд. № l789 Тираж 406 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5
Типография, пр. Сапунова, 2 нужный продукт. Кристаллизация проводится из смеси метанола и воды.
Т. пл. 179 — 182 С.
Пример 10. 17р-Карбатоксиметиламинкарбокси - 16а-бромэстра-1,3,5 (10) -триен-3-метиловый эфир, Эфир хлорутольной кислоты, полученный из 500 мг 16я-бром-З-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17р-ола, растворяют в 20 мл ацетона.
К полученному раствору добавляют 700 мг гидрохлорида гликокоилэтилового эфира и при хорошем перемешивании и охлаждении прикапывают 0,8 мл триэтиламина в 5 мл ацетона. Через 2 час реакционную смесь выливают .в воду и полученную эмульсию экстрагируют эфиром. После высушивания эфирного раствора и упаривания эфира получают медленно кристаллизующееся масло, которое перекристаллизовывалось из метанола.
Т. пл. 155 — 158 С.
Пример 11. 17Р-Ацетамидкарбокси-16ибромэстра-1,3,5(10) -триен-3-метиловый эфир.
Эфир хлоругольной кислоты, полученный из
500 мг 16а-бромэстра-1,3,5(10) -триен-17Р-ола, растворяют в 20 мл ацетона и обрабатывают
200 мг ацетамида. Затем добавляют 0 5 мл триэтиламина, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и выливают в воду. После извлечения эфиром и высушивания эфирного раствора эфир упаривают. Полученный полутвердый продук1 очищают хроматографией на силикагеле (Элюэнтбейзол) .
Т. пл. 117 — 120 С (петролейный эфир).
П,редмет изобретения
1. Способ получения галогенаминокарбоксипроизводных стероидного ряда формулы ( — С вЂ” Х О ! И вЂ” С вЂ” Π— С вЂ” NH — R, !
15 где С вЂ” С вЂ” часть стероидного скелета, Х вЂ” атом галогена, R — алкильная, арильная, арилалкильная или циклогексильная группы, незамещенная аминогруппа или кислотный остаток, от20 личающийся тем, что соответствующий эфир хлоругольной кислоты подвергают взаимодействию с NH-активными соединениями в среде органического растворителя в присутствии связывающих кислоту агентов, напри25 мер третичных аминов, с выделением целевогс продукта известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве NH-активных соединений применяют их соли при добавке достаточно сильного ос30 новация.
