Сссрприоритет 08.v.1970, № р 2022503.0, фрг 23.ix.1970, № р 2046848.8, фргопубликовано 16.1.1973. бюллетень № 7 дата опубликования описания 11.vi.1973м. кл. с 07f 9/50 с 07d 53/06удк 547.341.07(088.8)

 

О П И С А Н И Е 366615

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сома Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М, Кл. С 071 9/50

С 074 53, 06

Заявлено 07.V.1971 (№ 1666803/23-4) Приоритет 08Х.1970, № P 2022503.0, ФРГ

23.IX.1970, № P 2046848.8, ФРГ

Комитет по делам изобретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.341.07(088.8) Опубликовано 16.1.1973. Бюллетень ¹ 7

Дата опубликования описания 11 VI.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрхард Вольф, Ханс Коль и Гюнтер Хертфельдер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбверке Хехст АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ

БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

М

I 0

В, С,К, C=N

1 г

R(Изобретение относится к способу получения новых фосфорилированных бензодиазепинов общей формулы:

О (СНг l 1 .

1 (н,), N 1:=0

Г

R, гН, C=N где Кт и R — одинаковые или различные: водород, нитрогруппа, галоген, трифторметил, R — кроме того — линейный или разветвленный алкил С вЂ” Се, R3 — алкил С вЂ” Сз, n=

= 1 — б.

Эти соединения ранее не известны и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ получения соединений формулы (1) основан на известном взаимодействии металлпроизводных амидов с соединениями, содержащими подвижный заместитель, например,:галоидными алкилами, и заключается в том, что металлпроизводное бензодназепина общей формулы где R и R> имеют указанное значение

М вЂ” катион металла подвергают взаимодействию с фосфпнокспдом общей формулы (R,),PCH, — X, 20

О где R3 имеет указанное значение

Х вЂ” галоген, остаток алкил- плп арилсульфокпслоты.

25 В зависимости от реакционной способности фосфиноксида, этот процесс проводят при температурах, лежащих в интервале между комнатной температурой и 200 С. Предпочтитсльнее проводить реакцию в среде кипящего растворителя, например, толуола, ксилола, диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана, диоксапа или ацетонитрила. Однако реакция может быть осуществлена и в отсутствии растворителя.

Целевые продукты выделяют известными приемами. Металлпроизводные бензодиазепина, содержащие преимущественно атомы щелочных металлов, могут быть получены из

1Н-бензодиазепинов, путем нагревания последних в присутствии гидрида кальция, гидрида натрия, амида лития, трет-бутилата калия, метилата натрия и т. д. Наиболее предпочтительно проводить реакцию в среде органического растворителя.

Обычно синтезируем ое металлпроизводпое бензодиазепина подвертают взаимодействию с фосфиноксидом без выделения из реакционной смеси.

Пример 1. a) 30,5 г (0,11 моль) 7-хлор1,3-дитидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2она растворяют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с

5 г (0,11 моль) гидрида натрия (примерно

55О/О в парафиновом масле) . После нагревания реакционной смеси при температуре кипения с обратным холодильником в ней в течение пяти часов прибавляют по каплям 13 г (0,13 моль) хлорметилдимстилфосфиноксида, растворенного в 50 мл абсолютного ксилола, и затем нагревают реакционную смесь, перемешивая в течение 3 час при температуре кипения. Нспосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. В горячем состоянии отфильтровывают от реакционной смеси нерастворимую фракцию и остаток промывают горячим ксилолом. После упаривания фильтрата в,вакууме остаток освобождают от остатков растворителя посредством перегонки с водяным паром, отсасывают через активированный уголь и основательно промывают горячей водой. Фильтрат упаривают в вакууме до сухого состояния и производят удаление остаточного количества воды посредством кипячения остатка в толуоле в приборе, снабженном устройством для отделения воды. После тщательной и полной экстракции остатка в аппарате

Сокслета циклогексаном и последующей перекристаллизации циклогексанового экстракта из ксилола получают 21,2 г соединения (52 /о от теории) . В зависимости от модификации образующихся кристаллов соединение имеет температуру плавления 174 — 175 С илн 193—

195 С. Полученный указанным способом

7-хлор-1,3-дигидро - 1-диметилоксофосфипилметил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он отличается очень хорошей растворимостью в воде уже,при комнатной температуре. Структура полученното соединения подтверждение И К-, ЯМР- и масс-спектрометрией.

Найдено, /о. .С 59,8; Н 5,1; С1 9,7; N 8,0;

P 8,4.

C

Вычислено, о/о. С 60,0; H 5,0; С1 9,9; N 7,8, P 8,6. б) В раствор, содержащий 27,5 г (0,22 л оль) хлорметилдиметилфосфиноксида,в 340 .ял сухого бензола, вводят при 40"С перемешивая

50 г (0,185 вдоль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и примерно через

5 яан в реакционную смесь вводят перемешивая 8,5 г (0,195 л"оль) гидрида натрия (приблизительно 55 /p в парафиновом масле) такими порциями, чтобы температура реакционной смеси не гревышала 55 С. Непосредственно после этого реакционную смесь медленно нагревают до температуры кипения и производят кипячение в течение 4 час с обратным холодильником. Из реакционного раствора, отфильтрованного в некоторых случаях при добавлении кизельгура, после нескольких часов выдерживания при комнатной температуре выкристаллизовывалось основное количество образовавшегося в результате реакции 7-хлор1,3-дигидро-1 - димстилоксофосфинилметил - 5фепил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Дополнительную фракцгпо соединения мокино выделить из маточного раствора. После перекристаллизации из ацетона суммарно получают 53,5 г (80 /о от теории) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 193 — 195 C. в) 20 г (0,074 иоль) 7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она растворяют в 150 мл диметилформамида и к приготовленному раствору примешивают 4 г (0,092 люль) гидрида натрия (примерно 55О/о в парафиновом масле). Реакционную смесь выдерживают в течение 1 час, перемешивая при 50 С, а затем к образовавшейся натриевой соли прибавляют 18 г (0,097 моль) диметилоксофосфинилметилового эфира метилсульфоновой кислоты. После нагревания реакционной смеси в течение 5 час при 70 С растворитель отгоняют в вакууме и в дальнейшем остаток после упаривання обрабатывают, как это описано. B результате проведенных операций с

60 /о -ным выходом получают соединение, которое, судя по всем физическим константам, полностью соответствует соединению, полученному. из хлорметилдиметилфосфиноксида.

При выделении и очистке полученного соединения может быть также использована хроматография на силикагеле, причем, в большинстве случаев при этом могут быть достигнуты более высокие выходы целевого продукта.

Пример 2. 27 г (0,1 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она растворяют в 150 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 5 г (0,11 л оль) гидрида натрия (примерно 55 /о в парафиновом масле). После кипячения в течение 5 час с обратным холодильником к реакционной смеси прибавляют по каплям 17,5 г (0,12 моль) хлорэтилдиметилфосфиноксида, растворенного в 50 л л абсолютного ксилола, и затем реакционную смесь нагревают в течение 3 час и перемешивают прн температуре,366 6.! 5 кипения . Обработку реакционной смеси в дальнейшем производят, ка к описано в примере 1. Продукт перекристаллизовывают из смеси лигроина и ксилола (1: 1) и получают

15,8 г (42 Р р от теории) 7-хлор-1,3-дигидро-1диметилоксофосфинилэтил - 5-фенил -2Н-1,4бензодиазепин-2-она в виде соединения, хорошо растворимого в воде и имеющего температуру плавления 170 — 175 С ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрия отчетливо подтверждают структуру соединения.

Найдено, /р. С 61,1; Н 5,5 Cl 9,4; ."1 7,4;

P 8,0.

СыНмС!Х ОяР (374>a).

Вычислено, /р. С 60,8; Н 5,3; С! 9,5; N 7,5;

P 8,3.

Пример 3. К 24 г (0,089 моль) 7-хлор1,3-дигидро-5-фенил-2Н - 1,4-бепзодиазепип-2она в 400 мл абсолютного толуола .прибавляют 4,4 г (0,1 моль) гидрида натрия (примерно

55Р/р в парафиновом масле) и реакционную смесь нагревают в течение 15 час прп температуре кипения с обратным холодплгпшком.

После добавления 15 г (0,097 люль) 3-хлорпропилдиметилфосфиноксида реакцпош;у!0 смесь продолжают кипятить с обратным холодильником, перемешивая в течение 8 час и затем отфильтровывают от выделившейся в осадок поваренной соли. Растворитель упарпвают в вакууме, а остаток перемешивают с водой, нагретой до 50 С. Непосредственно после этого обрабатывают отфильтрованный водный раствор активированным углем. С помощью исчерпывающей экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты выделяют бензодиазепиш

После сушки пад сернокислым натрием с помощью перегонки в вакууме удаляют растворитель. При стоянии реакционного продукта происходит кристаллизация 7-хлор-1,3-дигидро-1-диметилоксофосфинил -и-пропил-5-фенил2Н-1,4-бепзодиазепин-2-она (16 г = 47 /р от теории). Растворимое в воде соединение перекристаллизовывают с целью очистки из смеси бензола и циклогексана (1: 1). Структура соединения, которое имеет температуру плавления 154 С, находилась в полном соответствии с данными, полученными при ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопических исследованиях.

Найдено, /р. С 61,5; Н 5,6; P 7,8.

С р IzzClNgOgP (388,5).

Вычислено, Р/р. С 61,7; Н 5,6; P 7,98.

Пример 4. 30,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-2хлорфснил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-она (0,1 моль) растворяют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 5 г (0,11 моль) гидрида натрия (приблизительно 55 /р в парафиновом масле). После .ипячения в течение 5 час с обратным холодильником к реакционной смеси прибавляют 13 г (0,1 моль) хлорметилдиметилфосфиноксида, растворенного в 50 мл абсолютного ксилола, л нагревают реакционную смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 час. Непосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи

Зо

65 при комнатной температуре. Последующую обработку реакционной смеси производят, как описано в примере 1.

Вместо хлорметилдиметилфосфиноксида может быть также использован и бромметплдпметилфосфинокспд. Физические константы, полученные при анализе продукта реакции, полностью соответствуют структуре 7-хлор-1,3-дигпдро-1 - диметилоксофосфинпл.пстпл-5-2-хлорфенил-2Н-1,4-бензодпазепин-2-она. Т. пл. полученного продукта составляет 240 С при разложении. Выход продукта 15,8 г (40 /р от теории). При комнатной температуре соединение характеризуется умеренной растворимостью в воде, однако при температурах 40 — 50 С проявляет хорошую водорастворпмость, Найдено, Р/р. С 54,4; H 4,5; Cl 18,2; P 7,8.

С.вН!-,С!р. О Р (395) .

Вычислено, Р/р. С 54,7; Н 4,3; Cl 18,0; P 7,9.

Пример 5. 19 г (0,061 моль) 7-хлор-1,3дигидро-5,4 - изопропилфснил-2Н-1,4 — бснзодиазепин-2-она растворяют в 200 мл абсолютного ксплолl и приготовленный раствор мешпвают с 3,1 г (0,068 моль) гидрида натрия (приблизительно 55Р/р в парафиновом масле).

После кипячения с обратным холодильником в тсчсппс 5 час к реакционной смеси прибавляют по каплям 9 г (0,09 люль) хлорметилдиметплфосфинокспда, растворенного в 30 мл абсолютного ксплола, и =.,ÿ".òåì нагревают реакционную смесь прп температуре кипения в течение 3 час. Непосредственно после этого ðñакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и затем подвергают обработке, как описано в примере 1.

Выход 7-хлор-1,3-дпгпдро-1-дп метилоксофос финилметил-5,4 - пзопропплфснил-2Н-1,4-бснзодиазешш-2-она 11 г (45 /р от теории), т. пл. полученного продукта 150 †1 С. Прн 40—

50 С соединение проявляет хорошую растворимость в воде.

Найдено, /р. С 62,3; Н 5,8; С! 8,6; N 6,8;

P 7,5.

C2iI44C1N2O >Р (402,5) .

Вычислено, /р С 62,5; Н 6,0; Cl 8,8; N 7,0;

P 7,7.

Пример G. 27 г (0,1 люль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бснзодиазспин-2-она перемешивают в 200 мл абсолютного ксплола с

5 г (0,11 люль) гидрида натрия (приблизительно 55Р/р в парафпновом масле) в течение

5 чаc с обрат;iûì холодильником. После этого реакционную смесь охлаждают и прибавляют к ней по каплям 22 г (0,11 моль) бромметилдиэтилфосфипокcè;1à, растворенные в

100 мл абсолютного пагрстого ксплола. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают в течение 3 час с обратным холодильником. Горячий раствор отфильтровывают, отфильтрованный бромпстый натрий промывают горячим толуолом и затем производят упарпванпе объединенных фильтратов.

Остаток после упаривания растворяют в горячей воде, раствор обесцвсчпвают активпрованным углем и затем производят отгонку воды

36 6 61 о

0 (1" «2) и Р

1 (в)

X-C=0

G=N

И

Г 11 г-Н2 1I

C--N

ЦНИИПИ Заказ 1664/23 Изд № 177 Тираж 523 Подписное пр. Сапунова, 2

Типография, 7 в вакууме. Посредством кипячения с толуолом в приборе, снабженном водоотделителем, удаляют оставшиеся следы влаги от продукта. 1 олуол упаривают и остаток после упаривания перекристаллизовывают из ксилола. В результате проведенных операций получают 17,6 г (45% от теории) 7-хлор-1,3-дигидро-1-(диэтилоксофосфинилметил) -5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она.

Т. пл. полученного соединения 178 — 180 С.

Найдено, %: С 61,5; Н 5,9; N 7,4; P 7,8.

С20Н22С15>ОаР (388,5) .

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,7; N 7,2; P 8,0.

Пример 7. 31 г (0,1 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5,4 - изопропилфенил-2Н - 1,4- бензодиазепин-2-она перемешивают в течение 5 час в

200 мл абсолютного ксилола с 5 г (0,11 моль) гидрида натрия (приблизительно 55% -ном в парафиновом масле) при тем пературе кипения реакционной смеси с обратным холодильником. После этого реакционную смесь цссколько охлаждают и затем прибавляют к ней по каплям 22 г (0,11 моль) бромметилдиэтилфосфиноксида, растворенные в 100 мл абсолютного нагретого ксилола. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 час при температуре кипения с обратным холодильником отфильтровывают нерастворимую фракцию. Остаток на фильтре промывают горячим толуолом и объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток после упаривания растворяют в абсолютном бензоле и производят очистку на колонке, наполненной силикагелем.

Элюирующим средством служит хлористый метилен, содержащий повышенное количество ацетона. После упаривания элюирующего средства в вакууме остаток растворяют в петролейном эфире и раствор обесцвечивают активированным углем. После отгонки растворителя в вакууме получают 45 г 7-хлор-1,3-дигидро - 1- (диэтилоксофосфинилметил) - 5 - (4 изопропил)-фенил-2Н-1,4 -бензодиазепин-2-она, в виде масла, неспособного перегоняться.

Найдено, %: С 61,5; Н 5,7; N 7,4; P 8,3.

СазНавС1КаОаР (430,5) .

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,7; N 7,2; P 8,0.

При ме р 8. 7-хлор-1,3-дигидро-1(ди-ипропилоксофосфинилметил) -5- (2- хлор) -фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

13 г (0,043 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-2 хлорфепил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она нагревают при постоянном механическом перемешивании в течение 6 час в 250 мл кипящего ксилола с 2,6 г (0,06 моль) тидрида натрия (55%-ном в;парафиновом масле). К суспензии, охлажденной до 60 С, прибавляют по каплям

13,5 г (0,056 моль) метилсульфонилметил-дик-пропилфосфиноксида. После этого реакционную смесь еще нагревали с обратным хоloдильником при температуре кипения в тсчснис

13 час и полученный реакционный раствор отфильтровывают от выделившейся в осадок натриевой соли, а затем упаривают в вакууме.

После добавления 100 мл воды путем интенсивного встряхивания с этилацетатом пронзводят выделение продукта. Раствор продукта в этила цетате сушат над сернокислым натрием.

После отгонки органического растворителя получают 16 г 7-хлор-1,3-дигидро- l (ди-и-пропилоксофосфинилметил) — 5-(2-хлор) - фенил -2Н1,4-бензодиазепип-2-она (65% от теории), которое благодаря перекристаллизации из ксилола выделяют в аналитически чистом виде.

Соединение имеет т. пл. 157 †1 С, Найдено, %: С 58,5; Н 5,8; Cl 15,55; N 6,1;

Р 6,7.

СааНазС1ЧаОаР (451,3) .

Вычислено, %: С 58,6; Н 5,6; С! 15,7; N 6,2;

P 6,8.

Предмет изобретения

1. Способ получения фосфорилированных бснзодиазепинов общей формулы:

30 где R, и R — одинаковые или различные: водород, нитрогруппа, галоген, трифторметил;

R — кроме того — линейный или раз35 ветвленный алкил C> — Св

Кз — алкил С вЂ” Сз

n=1 — 6, отличающийся тем, что производное бензодиазепина общей формулы:

50 где R> и R — как указано выше;

М вЂ” катион металла, подвергают взаимодействию с фосфиноксидом общей формулы (R,),PCÍ, — Х,

О где R> — как указано выше;

Х вЂ” галоген, остаток алкил- или арил60 сульфокислоты, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в кипящем органическом раст65 воритсле, например ксилоле.