Патент ссср 368752

 

О П И С А Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

368752

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено ЗО.XI1.1969 (Ю 1393032/23-4) М. Кл, С 070 55 12

Приоритет 01.1.1969, № 102/69, Великобритания

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 26.1.1973. Бюллетень № 9

УДК 547.491.8.07 (088.8) Дата опубликования описания З.IV.1973

Авторы изобретения

11нострапцы

Патрик Мамалис и Деннис Джеймс Аутред (Великобритания) Иностранная фирма

«Бичэм Груп Лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИПРОИЗВОДНЫХ 4,6-ДИАМИНО1,2-ДИ ГИДРО-1,3,5-TPИАЗИНА

НЯ 1 НН, Ф

R Rg0

Bз R

Цф N 1 1Нв Н2С0 1) нс сн ни н ын, Ф .)

R5 В

Изобретение относится к получению новых производных 1,3,5-триазина, обладакуцих повышенной фармакологической активностью по сравнению с известными аналогами.

Известен способ получения оксипроизводных 4,6-диамино-1,2-дигидро-1,3,5-триазина общей формулы где Y — водород, алкил, галоид- или карбалкоксизамещенные фенил, нафтил, антрацпл, фенантрил, пиренил, хинолил, или его солей при взаимодействии 4,6-диамино-1,2-дигидро-2, 2-диметил-1-окси-1,3,5-триазина с соединением общей формулы YCH>Z, где Y имеет вышеуказанные значения, Z — хлор, бром, йод, в среде инертного растворителя или разбавителя с выделением продуктов известным способом.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения оксипроизводных

4,6-диамино-1,2-дигидро-1,3,5-триазина общей формулы где RI — фенил или циклогексил, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами хлора;

1o R> — двухвалентная группа, содержащая

2 — 6 атомов углерода;

Рз и R4 — водород, метил, этил, заключается в том, что 4,6-диамино-1,2-дигидро-1,3,5-триазин общей формулы

20 где R3 и R имеют вышеуказанные значения;

Y — оксигруппа или ее реакционноспособное производное,:например группа — OM, где

М вЂ” ион натрия, калия, лития, или сульфокислотное производное, обрабатывают соединением общей формулы 1т,ЯсХ, где К и 14 имеют вышеуказанные значения, Z — хлор, бром, йод, в среде разбавителя или раствори368752

Кроме того, могут быть использованы соли других кислот, выбор которых зависит от токсичности, вкуса формы (таблетки, грапулы, порошки), скорости выведения пз организма и введения в организм препарата, например, они могут быть приготовлены в виде пик>рятов сяхярятов яцстятов> кислых мался натов, кислых фталатов, сукцинатов, фосфатов, п-нитробензоатов, стеаратов, памоатов, 10 циклогексплсульфаматов, цитратов, тартратов, глюконатов, солей миндальной и М-ацетиламиноуксусной кислоты.

Стабильные соли образуются обычно при эквимолярном соотношени между триазином

15 и монооснований кислотой. В случае полиосновных кислот требуется избыток триазина.

Пример 1. Раствор 1,93 г 4,б-диамино-1,2дигидро-2,2-диметил-1-окси-1, 3,5-триазин-гидрохлорида в 25 мл метанола обрабатывают

20 раствором 0,7 г гидроокиси калия в 15 мл метанола, кипятят 20 мин с обратным холодильником, удаляют растворитель в вакууме, суспендируют остаток в днметилформампде и теля, такого, как диметилсульфоксид, дпметплформамид, этанол, в присутствии конденсирующего агента с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли, отдельных таутомеров, изомеров, оптических антиподов пли пх смеси.

Эти соединения могут быть представлены следующими формулами:

Hi

HN 1Ч NH

В1вао NХХН

1 з 4

НаХ N фН

Y-т

К Ба О-М,.МН иди

В й,, Патентуемые соединения удобнее получать не в виде свободных оснований, которые недостаточно стабильны при хранении, а в виде кислых солей с различными кислотами, причем при синтезе фармацевтических препаратов надо выбирать кислоты с низкой токсичпостью, например соляную и бромистово 10родную.

Т, пл. гидробромида, С

МетИл -1 — 13 - (3,4-дихлорфенилпропилокси) )1,3,5-триазина, т. пл. 203 С.

55 Пример 2. 7- (Циклогексил) -гексан-1-ол обрабатывают смесью 48О1О-ной бромистоводородной кислоты и серной кислоты (28: 3 по объему), кипятят б час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, 60 разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт пормывают последовательно водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния, профильтрованный

65 раствор упаривают досуха и перегоняют масдобавляют 3,0 г 3-(3,4-дихлорфенил)-пропилбромида. Реакционную смесь перемешивают

1 час при комнатной температуре и осторожно нагревают до получения прозрачного раствора, который после фильтрования упаривают досуха в вакууме. Остаток суспендируют в ацетоне, фильтруют, осадок на фильтре промывают небольшим количеством свежего ацетона и сушат до постоянного веса. Получают

3,2 г твердого белого вещества, т, пл. 190—

193 С, которое промывают водой, перекристаллизовывают из метанола и получают 1,7 г гидробромида 4,б-диамино-1,2-дигидро-2,2-ди3,4 =С12СвНз

3,4= CI2Ñ,Н3

4=С!свн4

Свl-!в

4= С1СОН4

Циклогексил

То же

3,4=CI2Свнз

11иклогексил

1о >ке

2,6=С!2свНз

2,4 СI,С,Н3

3,4 =С1,СвН3

3 4==С12С,Н, 2,4. С12Свнз

2, 6= С12СОН 3

2,4=CI Ñ„.Н,, 2,6= CI,Ñ„.Í,, 3,4=С12СОНз

2 4=С!2СОHç

3,4 = С12СвН3

2,4=С!2С Н

2,6=CI С,Н, 11иклогексил

З=СРзсвнз

3,4=С12СОЙз

2 > 1 С12С0113 (сн,), (С! 2)3 (CH2)3

СНСICHCICH2 (СН2)з (CH,), (сн,), (сн,), (СН2)з (CH2)3 сн (сн,) сн (сн )

Нз(СНЗ) сн(c,н ) сн (с,н,) сн (с, н, ) сн (c,н „,) сн (с, н,") сн (сн,) сн (сн, ) сн (сн,) сн (сн,) сн (сн, ) (сн,), (CH2)3 (CH2)3 (сн,), СНЗ

СНЗ

СН3

СНЗ

СН3

Снз (сн,)0

СНЗ

С-Нз (CH2)3

СНЗ

СНЗ

Сн

С! !3

С1-!3

ССНН3

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СНЗ -! 13

СНз

СН3 сн, СН3

СН, СН3 сн, 1

СН3

СН, СН

СНЗ

CCHç

СН3

СН3

СН3 с,н

С.Нв

CH

Снз

СН3

С2 Нв

Сзнв

СН3

СН3

С!13

СН3

216

203

187

190 †1

203

225 †2

186

242

216

201

214 — 216

209 †2

201 †2

185 †1

188 †1

185 †1

213 †2

225 †2

225 †2

188 †1

217 †2

196 †1

209

190 †1

368752

Н N Х ! Н2

gr $f

Соста итель С. Полякова

Текред Л. Грачева

Ь;орректоры: А. Васильева и !. Запорожец

Редактор T. Шаргаиова

Заказ 660l16 Изл, .""в 167 Тираж 523 Подписиое

Ц1!Р!ИГ!!! Козипети ио иепага изобретений и откр>ятий при Совете Министров СССР

Москва, 7Ê-35, Раушская пао., д. 4 5

Типография, пр. Сапуиова, 2 лянистый остаток в вакууме (1 лл). Фракция т. кип. 112 — 114 С представляет собой з- (циклогекспл) -гексилбромид; n „ 1,1840.

7,5 г полученного бромида обрабатывают основанием, выделенным из гидрохлорида

4,6-:III;Ii«1110-1,2-дигидро - 2,2-диметил-1 - окси1,3,5-триазина (5,8 г) под действием 2,1 г гидроокиси калия, как в примере 1. Получают

5,0 г гидробромида 4,6-диамино-1,2-дпгидро2,2-ди метил-1- (6- (циклогексил) - гексилокси)1,3,5-триазина, т. пл. 203 С.

Пример ы 3 — 29. Аналогично примеру 2 получают соединения, перечисленные в таблице.

Пример 30. 1 г 4,6-диамино-1,2-дигидро2,2 - диметил - 1 - (3- (3,4-дихлорфенилпропилокси))-1,3,5-триазина нагревают 5 мин на паровой бане с 10 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида, избыток уксусного ангидрида удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, к раствору прибавляют петролейный эфир (т. кип. 40 — 60 С) до помутнения и оставляют в холодильнике для кристаллизации. Кристаллический осадок отделяют и получают 0,5 г диацетильного производного, т. пл. 125 С. Т. пл. не изменяется после перекристаллизации из смеси этилацетат — и петролейный эфир (т. кип. 40 — 60 С).

1 г 4,5-диамино - 1,2-дигидродиметил-1-(3(3,4-дихлорфенилпропилокси) - 1,3,5-триазина, 5 мл триэтиламина и 10 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида перемешивают 70 час при комнатной температуре, выливают в лед, перемешивают 1 час и экстрагируют этилацетатом. Органический слой тщательно промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток перекристаллизовывают пз смеси этилацетата с петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С). Выход тетраацетильного продукта 0,4 г. Т. пл. 84 С. После второй перекристаллизации из смеси этилацетат — пстролейный эфир т. пл. 85 С.

2 г 4,6-диамино-1,2-диметил-1 - (3-(3,4-дихлорф.нилпропилокси))-1,3,5-триазина и 10 г

IIIII 11ДР11Д;1 OPII3OIIII011 К110, IOTI>l 11111(ЕВ<1101

30 л1ии на паровой бане, охлаждают, обрабатывают диэтиловым эфиром, белый кристаллический осадок отфильтровывают, промываlO т 11 <1 ф l IЛ Ьт P Е Д!1 Э т! IЛ О В I>I М Э ф l l jl О . 1 11 С У 111 а т до постоянного веса. Т. пл. дпбензампда 128—

130 С.

Прсдмет изобретения

Способ получения оксипроизводных 4,6-дпамино-1,2-дигидро-1,3,5-триазина общей формулы

КК,О-К !1

В Вч

20 где 1 — фенил или циклогексил, которые могут быть замсщеlfl>1 одним или нсСКО;1ЬК11МИ 11ТО>>1аМИ .ЛОРа;

Rg — двухвалентная группа, содержащая

2 — 6 атомов углерода;

R> и R1 — водород, метил, этил, отлича1ощийся тем, что 4,6-дна м и но-1,2-дп гидро-1,3,5-трпазип общей формулы

H„N N NH, 30 Y Yi

Х

Rg R,, где Яз и R4 имеют вышеуказанные значения;

Y — оксигруппа или ее реакционноспособное производное, например группа — OM, в которой М вЂ” ион лития, натрия, калия, или сульфокислотное производное, обрабатыва1от соединением общей формулы R,R 7, где Z—

40 хлор, бром, йод; Rl Il R имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном

ВИДЕ ПЛИ В ВИДЕ СОЛИ, СМЕСИ ПЗОМЕРОВ IIËÈ рацсматов илп в виде их отдельных предста45 витслей, или в виде Х-аци ll !f1!x пропзво !I!fix.