I^" "библиотьна i ^.fox-:^

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 17.Х1.1970 (№ 1494684/23-4) М. Кл. С 07т1 87 2i8

Приоритет 17.Х1.1969, № 56086f69t, Великобритания

Опубликовано 12.Ill.1973. Бюллетень № 14

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.867.4.07(08 8.8) Дата опубликования описания 2.Х.1973

Автор изобретения

Иностранец

Бернард Джозеф МсЛохлин (Великобритания) И ностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П РОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Вт

Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина, обладающих ценным терапевтическим действием.

Метод восстановления кетонов комплексны.

Ми гидридами металлов широко известен в литературе, Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных морфолина формулы 1 где Я вЂ” водород, алкил, алкенил или циклоалкил, одинаковые или различные значения

Я2, R, Я4 — водород или алкильные радикалы, причем не все радикалы R, R, R4 — атомы водорода, или R u R вместе с двумя соседними атомами углерода образуют циклоалифатический радикал, à R4 — водород или алкил;

Х вЂ” арил, который может быть замешенным; или солей указанных соединений с кислотами.

Подходящим значением для Я, когда он имеет значения алкила, является, например, алкил, содержащий до 6 атомов углерода, например метил, этил, изопропил, н-пропил, 3 втор-бутил или трет-бутил.

Подходящим алкенильным радикалом для

R является, например, алкенил, содержащий до 6 атомов углерода, например аллил, Подходящим циклоалкильным радикалом

10 для R является, например, циклоалкил, со. держащий до 5 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил.

Подходящим алкильным радикалом для R, R, R4 является, например, алкил, содержащий

15 до 3 атомов углерода, например метил, этил или н-пропил.

Подходящим циклоалкильным радикалом, образованным R, R и двумя соседними атомами углерода, является, например, циклоал20 кил, содержащий до 8 атомов углерода, например циклогексил, Подходящим значением для Х является, например, фенил или нафтил, незамещенныс или замещенные одним или несколькими замести25 телями, особенно одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома и йода; алкилов, алкокси- и алкилтиогрупп, например алкилов, алкокси- и алкилтиогрупп, каждая

373945

3 из которых содержит до 10 атомов углерода, например метилов, этилов, и-пропилов, изопропилов, и-бутилов, трет-оу тилов, трет- амилов, метоксигрупп, этокси-, и-пропокси,- изопропокси-, и-бутокси, изобутокси-, и-гептилокси- и метилтиогрупп. Они могут быть замещены заместителями, выбранными из галоидалкилов и галоидалкоксигрупп, например галоидалкилов и галоидалкоксигрупп, каждая из которых содержит до 5 атомов углерода, например, трифторметилов и 2,2-дифтор-1,1дифторэтоксигрупп; алкенилов, алкенилокси-, алкинилокси- и циклоалкоксигрупп, например алкенилов, алкенилокси-, алкинилокси- и циклоалкоксигрупп, каждая .из которых содержит до C атомов углерода, например аллилов, аллилокси-, пропаргилокси- и циклопентилоксигрупп; арилов, аллилокси-, пропаргилокси- и циклопентилоксигрупп. Х может обозначать фенил или нафтил, замешенные заместителями, выбранными из арилов, арилокси-, алкиларилоксигрупп, аралкилов и аралкоксигрупп, например арилов, арилокси-, алкиларилоксигрупп, аралкилов и аралкоксигрупп, .каждая из которых содержит до 10 атомов углерода, например фенилов, феноксигрупп, п-толилоксигрупп, бензилов и бензилоксигрупп; оксиалкилов или алкоксиалкилов, например алкилов, содержащих до 5 атомов углерода, замещенных оксигруппами или алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, например оксиметилов, 1-оксиэтилов, метоксиметилов, этоксиметилов, 1-метоксиэтилов и и-пропоксиметилов; ацилов, например алканоилов, содержащих до 5 атомов углерода, например ацетилов; ациламиногрупп, например алканоиламиногрупп, содержащих до б атомов углерода, например ацетамидогрупп. Х может обозначать фенил или нафтил, замещенные заместителями, выбранными из алкоксикарбонилов, например алкоксикарбонилов, содержащих до б атомов углерода, например метоксикарбонилов и этоксикарбонилов; окси-, амино-, карбокси-, метилендиокси- и нитрогрупп; и алкиленов, например алкиленов, содержащих 3 или 4 атома углерода, например триметиленов и тетраметиленов (т. е. таких радикалов, которые вместе с арильным радикалом Х ооразуют инданильный или тетрагидронафтильный радикал, например 4-инданил, 5-инданил, 5,б,7,8-тетрагидро-1-нафтил или 5,б,7,8тетрагидро-2-нафтил).

Способ заключается в том, что карбонильные соединения формулы о

Х-P-C л

5 О

1 где R R R R4 Х имеют указанные значения, .восстанавливают комплексным гидридом металла

4, Комплексным гидридом металла может быть, например, алюмогидрид щелочного металла, например алюмогидрид лития. Реакцию можно проводить в инертном растворите5 ле, например в эфире, тетрагидрофуране или

1,2-диметоксиэтане, причем эту реакцию Mo?Kно ускорить подводом тепла, например нагреванием до температуры кипения растворителя.

Продукты выделяют в виде оснований или

l0 их солей известными способами.

Подходящими солями производных морфолина с кислотами являются, например, соли, образованные неорганическими или органическими кислотами, например хлоргидраты, 15 бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбинаты, бензоаты, р-нафтоаты, адипинаты или 1,1-метиленбис-(2окси-3-нафтоаты).

20 Предлагаемые соединения формулы 1 могут быть выделены в виде отдельных оптически активных форм или в виде рацемических смесей.

Наиболее предпочтительными соединениями

25 являются 2- (1-метил-1-феноксиэтил) -морфолин, 2-(1-феноксиэтил) -морфолин, 2-метил-2феноксиметилморфолин, 2- (1-о-этоксифенокси1-метилэтил) -морфолин и 2- (1-о-этоксифенокси-1-.метилэтил) -4-изопропилморфолин, а так30 же их соли с кислотами.

Исходный материал для вышеуказанного процесса можно получать взаимодействием соединения формулы

40:в которой R, R, Я, К4, х имеют значения, приведенные выше, с соединением формулы

ZCH COZ, где Z, Z могут быть одинаковыми или различными атомами галогена, например атомами хлора или брома, с последующей

45 циклизацией полученного соединения формулы

Соединение формулы

R OH

Х- О- С-С вЂ” CH2NHB

Rw/

65 можно, в свою. очередь, получать реакцией

60 карбонильного соединения формулы

3 73945

65

5 в которой R, R, R4, Х имеют значения, приведенные выше, с ме i илидом диметилсульфоксония или реакцией фенола формулы

Х вЂ” ОН, где Х имеет значения, приведенные выше, с эпигалогенгидрином формулы в которой R, R, R, Z имеют значения,,приведенные выше, с последующей реакцией эпоксида формулы в которой R, R, R4, Х имеют значения, приведенные выше.

Изобретение .иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1 Раствор 2,9 г 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил - 2 - метилморфолинона-5 в 100 мл сухого эфира добавляют по каплям в перемешиваемую суспензию 1,1 г алюмогидрида лития в 100 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы происходило спокойное кипение. После, прекращения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, а затем при комнатной температуре в течение

18 час. Смесь охлаждают льдом .и перемешивают во время последовательного добавления

1,1 мл воды, 1,1 мл водного 2 н, раствора едкого натра и 3,3 мл .воды. Смесь фильтруют и эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Получают 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил-2-метилморфолин.

Исходный 2- (о-этоксифеноксиметил) -4-изопропил-2-метилморфолинон-5 можно получать следующим образом.

Раствор 25 г хлорацетонн и 1,5 г йодистого калия в 25 мл сухого ацетона добавляют в течение 30 мин к тщательно псремешиваемой смеси 27,6 г о-этоксифенола, 28,5 г безводного карбоната калия и 75 мл сухого ацетона, которую нагревают с обратным холодильником.

Перемешивание и нагрева ние продолжают еще 8 час, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще 20 «ас. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом.

Остаток растворяют в 100 мл хлороформа и хлороформенный раствор промывают дважды по 30 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и снова 50 мл воды, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Хлороформ удаляют упариванием под вакуумом и остаток подвергают,перекристаллизации из циклогексана. Получают о-этоксифеноксиацетон, т. пл.

42 С.

4,32 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к раствору

19,b г йодис1ого триметилсульфоксония в

160 мл сухого диметилсульфоксида, который выдерживают в атмосфере сухого азота.

Смесь перемешивают при 60 — 60 С .в течение

30 мин и получают смесь, содержащую метилид диметилсульфоксония. К этой смеси добавляют раствор 15,5 г о-этоксифеноксиацето1р на в 40 мл сухого диметилсульфоксида и полученную смесь перемешивают и нагревают при 50 — 60 С в течение трех часов, а затем охлаждают. Добавляют 1 л воды, водную смесь экстрагируют трижды по 250 мл этил15 ацетата и объединенные этилацетатные экстракты промывают .водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают

l,2-эпокси-3-о-этоксифенокси - 2-метилпропан.

20 Раствор 20 г этого соединения в 200 мл этанола и 35 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Этанол и .избыток изопропиламина удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 м г эфира и эфирный раствор экстрагируют 4 раза по 50 мл 2 и. раствора соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты подщелачивают 11 и. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния,и упаривают досуха,под вакуумом. Получают 1-о-этоксифенокси-3-изопропиламино-2-метилпропанол-2- (его гидроксалат имеет т. пл. 104 — 105 С после перекристаллизации из смеси метанола и эфира).

К перемешиваемому и охлажденному льдом раствору 8,0 г 1-о-этоксифенокси-3-нзопропиламино-2-метилпропанола-2 (выделенному из

40 его гидроксалата известными способами) в

200 мл сухого хлористого метилена добавляют по каплям одновременно раствор 3,39 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 30 мл сухого хлористого метилена и 3,03 г триэтил45 амина в 30 мл сухого хлористого метилена с такой скоростью, чтобы температура смеси была ниже 10 С. После окончания добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 час, промывают

2 н. раствором соляной кислоты, а затем водои, высушиваю и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают 1-(о-этоксифенокси-3-N - изопропилхлорацетамидо) - 2 - метил,пропанол-2. Раствор этого продукта в 50 мл сухого метанола добавляют к раствору 0,69 г натрия в 100 мл сухого метанола и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток распределяют между 100 мл воды и 100 мл этилацетата и водный слой экстрагируют дважды по 50 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные растворы промывают 2 н. раствором соляной кислоты, а затем водой, высушивают и упарнвают досуха под вакуумом. Получают 2-(о373545 этоксифеноксиметил) -2- метил - 4 - изопропилморфолинон-5, который применяюг без последующей очистки.

Пример 2. Методику способа, изложенного в первом абзаце примера 1, повторяют за исключением того, что вместо 2-(o-этоксифеноксиметил) -4-изопропил - 2 — метилморфолинона-5 применяют подходящее производное морфолинона-5. Получают соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица 1

Растворитель для перекристаллизации

Т. пл. соли, С

Заместитель в кольце Y

Пикрат 79 — 82

Масло

Метанол — вода

Гидроксалат 107 — 109

Гидроксал ат 145 — 147

Гидроксалат 112 — 114

Этилацетат

Метанол — эфир

Этилацетат —. эфир

Метил

Метил

Масло

Метил

П р н м е ч а н и е, R — везде изопропил, Таблица 2

В х

X r 0-с-с()д 4/

Т. кип., С (давление, мм pm. ст.) Заместитель в кольце Y

Rs о-Хлор о-Этоксигруппа о-Метил

105 — 114 (2,5 — 3)

90 — 102 (0,7 — 1)

75 — 80 (0,7 — 1)

95 — 106 (О 9 — 1 3) Н

Метил

Метил о-Этоксигруппа

Примеч ание. Р— везде метил, о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа о-Хлор о-Хлор о-Этоксигруппа о-Метил о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа лг-Метоксигру ппа

Этил н-Пропил

Метил

Аллил

Метил

Промежуточные продукты для вышеуказанного процесса можно получать .повторением методики, описанной во 2-ом, 3-ем и 4-ом абзацах примера 1, с применением вместо

5 о-этоксифенола подходящего фенола и/или вместо хлорацетона подходящего карбонильного соединения. Промежуточные карбонильные соединения и аминоспирты с характерными свойствами приведены в табл. 2 и 3.

10 Другие карбонильпые соединения получают по методикам, описанным в примерах 3 и 4.

373945

Таблица 3

R. 0H

" о-c-c,-с,н, н р

)р„" 2

Заместитель в кольце Y растворитель для перекристаллизации

Ri юг

Т. нл. соли, "С

Изонронил о-Этокснгрупна о-Этоксигрупна о-Хлор о-Хлор

Гидрооксалат, 128 — 130

То же

Гидроокс а лат, 145 — 147

Гидрооксалат, 146 — 143

Оксалат, 174 — 175

Гидрооксалат, 130 — 132

Этил н-Пропил

Метил

Этилацетат— метанол

Этилацетат

То же

Метанол — эфир

Аллял

То же

Метил

То же

Метил о-Метил о-Этоксигрунна о-Этоксигрунна м-Метоксигрупна

То же

Гидрооксалат, 93 — 95

Этилацетат — эфир

Метанол — эф; р

Метил

То же

Гидрооксалат 134 — 136

Гидроокс алат, 100 — 102 о-Этоксигрупна Изонронил

П р и мер 3. Промежуточный 1-о-этоксифеноксибутанон-2 можно получать следующим образом, Смесь 27,6 г о-этоксифенола, 15,1 г хлорацетонитрила, 27,6 г безводного карбоната калия и 200 лл сухого ацетона тщательно пе- 35 ремешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают дважды по 40

25 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, а затем 50 мл воды. Промытый раствор высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают при 0 С из,петро- 45 лейного эфира (т. кип. 30 — 40 С) и получают о-этоксифеноксиацетонитрил, т. пл. 38 — 45 С.

Раствор 8,85 г этого соединения в 50 мл су- . хого эфира добавляют по каплям к хорошо перемешиваемому раствору йодистого этил- 50 магния, полученного известным способом из

11,7 г йодистого этила и 1,8 г магния в 80 мл сухого эфира.

После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодиль- 55 ником в течение часа, а затем охлаждают до

0 С и по каплям добавляют 50 мл охлажденного льдом 1 н. раствора соляной кислоты.

Эфирный слой отделяют, промывают 50 мл воды, высушивают и упаривают досуха под 60 вакуумом. Остаток отгоняют и получают 1-оэтоксифеноксибутанон-2, т. кип. 138 †1 С (2 мм рт. ст).

Аналогично, но применяя вместо йодистого этилмагния йодистый н-пропилмагний, полу- 65 чают 1-о-этоксифеноксипентан-2, т. кип. 152—

156 С (2 л лг рт. ст.).

Пример 4. Исходный 2-о-этоксифенокси2-метилгпропионовый альдегид можно получать следующим образом.

Тщательно перемешиваемую смесь 21,4 г о-этоксифенола, 127 мл ацетона и 36 г таблетированной гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником, а затем добавляют.по каплям 16 мл хлороформа с такой скоростью, чтобы смесь продолжала кипеть без подвода тепла. После завершения добавления смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником еще 5 час. Ацетон удаляют перегонкой под вакуумом и остаток растворяют в

500 мл 2 н. раствора соляной кислоты Кислый раствор экстрагируют трижды по 200 л л хлороформа и соединенные экстракты,перемешивают при добавлении 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Перемешивание продолжают еще час, водный слой отделяют, а хлороформенный слой экстрагируют дважды по 200 мл раствора бикарбоната натрия. Соединенные бикарбонатные экстракты осторожно подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты и смесь фильтруют. Остаток высушивают и подвергают перекристаллизации из циклогексана. Получают 2- (о-этоксифенокси) -2-мегилпропионовую кислоту, т. пл.

64 С.

Раствор 18 г полученного продукта в 100,ил сухого эфира добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 5 г алюмогидрида лития в 200 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы смесь спокойно кипела, а затем перемешивают и нагревают с обратным холодильником

3 73945

50

60

11 в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последовательным добавлением 5 мл воды, 5 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и 15 мл воды. Смесь фильтруют, эфир удаляют из фильтрата перегонкой под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-о-этоксифенокси-2-метилпропанол-1, т. кип. 117 С (3 мм рт. ст.).

Смесь 14 г этого соединения, 57 г дициклогексилкарбодиимида и 270 мл сухого диметилсульфоксида перемешивают и нагревают при 90 — 95 С в течение часа, при этом происходит полное растворение. Добавляют 2,7 мл

85%-ного водного раствора фосфорной кислоты и смесь перемешивают и нагревают при

90 — 95 С в течение часа. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают еще 16 час.

Затем смесь нагревают при 90 — 95 С» перемешивают еще час. Добавляют 18 мл воды и смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют и остаток промывают 500 мл воды, а затем 500 мл эфира.

Соединенные фильтрат и промывные жидкости взбалтывают вместе и слои отделяют.

Водный слой экстрагируют дважды по 200 мл эфира, а соединенные эфирные растворы промывают трижды по 200 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток отгоняют и получают 2-о-этоксифенокси-2-метилпропионовый альдегид с т. кип. 108 — 110 С (3 5 мм рт. ст.).

Пример 5. Раствор 5,3 г цис-2-о-этоксифенокси - 4 - изопропилциклогексанспиро - 2 морфолинона-5 в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по;каплям к;перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 150 мл сухого эфира. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лития разлагают последовательным добавлением при перемешивании 1 мл воды, 1 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение

30 мин и фильтруют, а фильтрат упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают цис-2-о-этоксифенокси-4 - изопропилциклогексанспиро-2 -морфолин, который превращают обычными способами в гидроксалат, имеющий т. пл. 146 — 147 С после перекристаллизации из 1% (объемного) раствора .метанола в этилацетате.

Исходный цис-2-о-этоксифенокси-4 -.изопропнлциклогексанспиро-2 -морфолинон-5 можно получать следующим образом.

13,25 г 2-хлорциклогексанона добавляют к перемешиваемой смеси 13,8 г о-этоксифенола.

13,8 г безводного карбоната калия, 100 мл сухого ацетона и полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл этнлацетата и этилацетатный раствор промывают

40 последовательно 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, а затем высушивают.

Растворитель удаляют упариванием под вакуумом и остаток отгоняют. Получают 2-оэтоксифеноксициклогексанон, т. пл. 84 — 86 С (13 — 14 мм рт. ст.) ..

2,3 г 50%-ной дисперсии гидрата натрия в минеральном масле добавляют к перемешиваемой суспензии 10,56 г йодистого триметилсульфоксония в 60 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50 — 60 С в среде азота до выделения водорода, при этом образуется прозрачный раствор. Добавляют раствор 9,36 г 2-о-этоксифеноксициклогексанона в 10 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50 — 60 С в среде азота еще 4 час.

Смесь охлаждают, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3)(60 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в смеси 1: 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С) и раствор вводят в хроматографическую колонну, заполненную силикагелем. Колонну элюируют 300 мл смеси 1: 1 (по ооъему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С) для удаления минерального масла, затем элюируют только бензолом и собирают фракции по 150 мл. Первые восемь фракций соединяют и упаривают досуха и в остатке получают цис-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран. Последующие шесть фракций отбрасывают, а затем продолжают элюирование смесью 9: 1 (по объему) бензола и этилацетата. Следующие десять фракций соединяют и упаривают под вакуумом и получают транс-2-о — этоксифеноксициклогексанспирооксиран.

1 аствор 2,7 г цис-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксирана в смеси 60 мл этанола и

15 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 н. растворе соляной кислоты и раствор экстрагируют эфиром (дважды по

50 мл), экстракты отбрасывают. Кислый раствор подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром (трижды по 50 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают и эфир удаляют упариванием под вакуумом.

Получают цис-2-о-этоксифенокси-1-изопропиламинометилциклогексанол - 1, характеризующийся образованием оксалата с т. пл. 162—

164 С после перекристаллизации из изопропанола.

1,74 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 7,0 г цис-1-изопропиламинометил-2о-этоксифенилциклогексанола-1 и 3,22 мл триэтиламина в 50 мл сухого хлористого метилена, который .выдерживают при 0 С, и смесь перемешивают при температуре окружающей

Л 73945

13 среды в течение 18 час. Смесь промывают последовательно 2 н. раствором соляной кислоты и водой, высушивают и растворитель удаляют упариванием под вакуумом. Получают цис-2-о- этоксифенокси - 1 - N - изопропилхлорацетамидоциклогексанол-1. Это соединение добавляют к раствору 0,54 г натрия в 120 мл сухого метанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час.

Метанол удаляют упариванием под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают последовательно

2 н. раствором соляной кислоты и водой, а затем высушивают. Эфир удаляют упариванием под вакуумом и в остатке получают цис-2-оэтоксифенокси - 4 - изопропилциклогексанспиро-2"-морфолинон-5 .

В данном описании приставка «цис-», относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода присоединены к циклогексановому кольцу, например, одиц атом кислорода арилоксигруппы, например о-этоксифеноксигруппы, а второй атом кислорода оксиранового кольца или оксигруппы или морфолинового кольца имеет экваториальное и аксиальное расположение относительно циклогексанового кольца.

Приставка «транс-», относящаяся к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода,,например, групп, приведенных выше, находятся либо ооа в экваториальном расположении, либо в аксиальном расположении относительно циклогексанового кольца.

Пример 6. Методику способа, описанного в примере 5, повторяют за исключением того, что применяют 5,6 г транс-2-о-этоксифенокси4"-изопропилциклогексанспиро - 2 -морфолинона-5 вместо соответствующего цис-изомера.

Получают транс-2-о-этоксифенокси-4 -изопропилциклогексанспиро - 2" - морфолин, который характеризуется превращением известными способами в моногидрат его гидроксалата, т. пл. которого составляет 131 — 133 С.

Исходный транс- 2-о-этоксифенокси - 4 -изопропилциклогексанспиро - 2 - морфолинон - 5 можно получать способом, описанным в двух предпоследних абзацах примера 5 за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо цис-изомера применяют транс-2-оэтоксифенилциклогексанопирооксиран. Получают, соответственно, транс-2-о-этоксифенокси5

ЗО

14

1-изопропиламинометилциклогексанол - 1 (характеризующийся по его гидроксалату, т. пл. которого составляет 150 — 152 С после перекристаллизации из изопропанола), транс-2-оэтоксифепокси-1 — N-asonpo inx iopauexai vzoциклогексапол-1 и транс-2-о-этоксифенокси-4 изопропилциклогексанспиро-2 -морфолинон-5 .

Транс-2-о - этоксифеноксициклогексапспирооксиран можно получать по методике, описанной в примере 5. Его можно также получать по следующей методике, подтверждающей его идентичность как транс-изомера.

0,5 г 50О/ -ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к 8 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 70 — 75 С в среде азота до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают и охлаждают до температуры от — 10 до — 5 С и добавляют в течение 3 мин раствор 2,14 г йодистого триметилсульфония в 20 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают еще 2 мик, а затем добавляют раствор 2,34 г 2-о-этоксифеноксициклогексанопа в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение

15 мин при температуре от — 10 до — 5 С, а затем в .течение часа при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют 100 м г воды и экстрагируют этилацетатом (3X

)(50 мл).

Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Получают в остатке транс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран, почти не загрязненный цис-изомером.

Пример 7. Методику способа, описанного в первом абзаце примера 1, повторяют за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил) 4-изопропил - 2 - метилморфолинопа-5 применяют подходящее производное морфолинона-5. Получают соединения, приведенные в табл. 4.

П.р и м е р 8. Повторяют методику способа, описанного в первом абзаце примера 1, за исключением того, что вместо 2-(о-этоксифеноксиметил)-4-изопропил -2 - метилморфолинона-5 применяют эквивалентное весовое количество подходящего производного морфолинона-5. Получают соединения, приведенные в табл. 5.

373945

15

Таблица 4

R", Я.

О- С а"

Заместитель в кольце Y

Т. пл. соли С

R2

Ацетон — метанол

Эта нол — эфир

Метил

Метил

Метил

Метил о-Этоксигруппа

Этилацетлт и-Пропил о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа Метил

Метанол — эфир

Метил

Метил

Метил

Метил м-Метоксигруппа о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа

Трансбутилен

Цисбутилен

Таблица 5

Т. пл, соли, С

Ra

Метанол — эфир

Метил

То же

Этанол — эфир

Метанол

Метил

То же

Метил

То же

Н

Н

Метил м-Метоксигруппа о-Хлор о-Этоксигруппа о-Метил о-Этоксигруппа о-Этоксигруппа м-Метоксигруппа

Заместитель в кольце Y

П р и и е ч а н и е. R> — везде бензил.

Оксалат

Хлоргидрат, 129,5 — 13(),5

Полугидрат гидрооксалата, 68 — 70 (разложение) Моногидрат гидрооксалата, 57 — 59 (разложение) Полугидрат гидрооксал ата, 54 — 56 (разложение) Полугидрат оксалата, 130 — 132

Гидрооксалат, 120 — 122

Оксалат, 170 — 172

Гидроксалат, 132 — 134

Гидроксалат, 131 — 133

Оксалат, 192 — 193

Гидроксалат, 94 — 96

Гидроксалат 140 — 141

Сесквигидрат гидроксалата

158 †1

Полугидрат гидроксалата, 126 — 128

Хлоргидрат, 112 — 114 (с разложением) Хлоргидрат, 216 †2

Гидрооксалат, 157 †1

Гидрооксалат, 167 — 168

Растворитель для перекристаллизации

Этилацетат — эфир

Этанол — эфир

Метанол — эфир

Этилацетат — метанол

Метанол — этилацетат

Растворитель для перекристаллизации

3 73945

Предмет изобретения

О х-î-с, ь/

В.

Составитель В. Навина

Техред Л. Грачева

Редактор Е. Хорина

Корректоры: А. Васильева и Г. Запорожец

Заказ 2567/8 Изд. № 1399 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных морфолина формулы где R — водород, алкил, алкенил или циклоалкил, одинаковые или различные значения

R, R, R4 — водород или алкильные радикалы, причем не все значения К, Кз, К4 — водород, или R u R вместе с двумя соседними атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, а Я4 — водород или алкил, Х вЂ” арил, который:может быть замещенным, или их солей, отличающийся тем, что соединения формулы где R, К, Кз, R4, Х имеют значения, приведенные выше, восстанавливают комплексным гидридом металла, с последующим выделе15 нием продуктов в виде основания или в виде солей известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят,в среде растворителя,,например в эфире, тетрагидрофуране или 1,2-ди20 метоксиэтане.