Способ получения гидрохлорида этилового эфира 10-(3- морфолилпропионил)феноти-азинкарбаминовой-2 кислоты

 

Изобретение относится к основному органическому синтезу и касается способа получения гидрохлорида этилового эфира 10-(3-морфолилпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты, применяемого для лечения инфаркта миокарда и аритмии. Предложенный способ заключается в следующем: 3-аминодифениламин обрабатывают этиловым эфиром хлоругольной кислоты в двухфазной системе толуол - водный раствор кислого углекислого натрия, по окончание реакции из реакционной массы удаляют воду и избыток толуола и в полученную массу добавляют серу и йод, по окончании реакции тионирования суспензию продукта реакции направляют на ацилирование 3-хлорпропионихлоридом, продукт со стадии ацилирования кристаллизуют и направляют на обработку морфином, затем хлористым водородом и выделяют целевой продукт. Получают гидрохлорид этилового эфира 10-(3-морфолилпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты с выходом 36,7% (считая на исходный 3-аминодифениламин), температура плавления 190^oC. Предложенный способ позволяет значительно упростить технологию по сравнению с существующей за счет исключения ряда технологических стадий, а также избежать контакта работающих с пылью промежуточных продуктов за счет исключения необходимости их выделения.

Предлагаемое изобретение относится к основному органическому синтезу, а именно к способу получения гидрохлорида 10-(3-морфолилпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты (I), применяемого для лечения инфаркта миокарда и аритмии.

Известен способ получения I, включающий несколько технологических стадий. По этому способу из 3-аминодифениламина и этилового эфира хлоругольной кислоты в спиртовом растворе едкого натра при температуре 5-7^oC получают этиловый эфир дифениламинокарбаминовой-3 кислоты (II), который выделяют разбавлением реакционной массы водой, фильтруют, сушат, а затем подвергают тионированию серой в толуоле при 110-114^oC в присутствии йода. Образовавшийся этиловый эфир фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты (III) фильтруют, сушат, затем ацилируют 3-хлорпропионилхлоридом при температуре 110-114^oC 4 часа в толуоле.

Полученный этиловый эфир 10-(3-хлорпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты (IV) кипятят с морфолином в толуоле, выпавший осадок хлоргидрата морфина отфильтровывают, из фильтрата экстрагируют основание I разбавленным раствором соляной кислоты, затем снова выделяют основание подщелачиванием. Основание сушат и растворяют в толуоле, прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выпавший осадок целевого продукта I фильтруют и сушат. Выход целевого продукта 27,6% в расчете на исходный 3-аминодифениламин.

В известном способе получения I из-за применения спиртового раствора едкого натра на стадии взаимодействия 3-аминодифенииламина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты происходит гидролиз последнего, что влечет за собой большой его расход.

Недостатком известного способа является также сравнительно низкий выход целевого продукта и большое количество технологических стадий.

Задача предлагаемого изобретения повышение выхода целевого продукта, упрощение технологического процесса.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе взаимодействие 3-аминодифениламина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты проводят в двухфазной системе: толуол водный раствор кислого углекислого натрия; из реакционной массы удаляют воду и избыток толуола, в полученную массу добавляют серу и йод; затем суспензию продукта реакции тионирования направляют на ацилирование; продукт со стадии ацилирования кристаллизуют и направляют на стадию взаимодействия с морфолином с последующей обработкой продукта этой стадии хлористым водородом.

Предлагаемый способ иллюстрируется нижеприведенным примером.

Пример.

а). Получение этилового эфира 10-(3-хлорпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты (продукт IV).

К водному раствору кислого углекислого натрия (0,63 кг в 6,25 л воды) прибавляют толуольный раствор 3-аминодифениламина (0,92 кг в 10 л), затем при перемешивании постепенно прибавляют 0,65 кг этилового эфира хлоругольной кислоты при температуре 10-20^oC, размешивают массу. По окончании реакции отделяют органический слой от водного, промывают его водой.

Азеотропно отгоняют из толуольного раствора воду и избыток толуола. К оставшемуся толуольному раствору этилового эфира дифениламинокарбаминовой-3 кислоты прибавляют 0,32 кг серы и 0,02 кг кристаллического йода и размешивают при кипении.

По окончание реакции густую массу полученного продукта III разбавляют 0,85 л толуола с получением суспензии, прибавляют 0,61 кг 3-хлорпропионилхлорида и проводят реакцию при кипении. К продукту реакции прибавляют 0,1 кг активированного угля, фильтруют горячим от угля. Фильтрат охлаждают до 5-10^oC, выпавший продукт IV фильтруют, промывают толуолом. Получают 0,98 кг продукта IV.

Промытый осадок перекристаллизовывают из толуола и получают 0,78 кг продукта IV с температурой плавления 16865-169,5^oC (литературная t_пл. 169-170^oC). Выход 52% (в расчете на исходный 3-аминодифениламин).

б). Получение гидрохлорида этилового эфира 10-(3-морфолилпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты.

Смесь 0,98 кг (0,0026 моль) продукта IV, 0,5 кг (0,0057 моль) морфолина и 4,9 л толуола кипятят 3 часа. Выпавший осадок гидрохлорида морфолина отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем основание I экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты. Кислый водный экстракт обрабатывают активированным углем и к фильтрату прибавляют раствор едкого натра до щелочной реакции.

Выпавший осадок основания фильтруют, сушат, а затем растворяют в толуоле и прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выпавший осадок гидрохлорида фильтруют и сушат, получают 0,87 кг целевого продукта. Выход 36,7% (в расчете на исходный 3-аминодифениламин), t_пл. 190^oC (литературная t_пл. 190^oC).

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 9,1% по сравнению с прототипом, а также значительно упростить процесс, сократив количество технологических стадий по сравнению с известным способом; избежать контакта работающих с пылью промежуточных продуктов II, III и IV, вызывающих аллергию; уменьшить расход этилового эфира хлоругольной кислоты, т.к. использование водного раствора кислого углекислого натрия, не смешивающегося с толуольным раствором этилового эфира хлоругольной кислоты, предотвращает его гидролиз.

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида этилового эфира 10-(3-морфолилпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты из 3-аминодифениламина, включающий следующие основные стадии: взаимодействие 3-аминодифениламина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты с получением этилового эфира дифениламино карбаминовой-3 кислоты, обработка этилового эфира дифениламино карбаминовой-3 кислоты серой в присутствии йода с получением этилового эфира фенотиазин карбаминовой-2 кислоты, последующее ацилирование вышеназванного этилового эфира 3-хлорпропионилхлоридом с получением этилового эфира 10-(3-хлорпропионил) фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты, обработкой этого эфира морфолином, затем хлористым водородом с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие 3-аминодифениламина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты проводят в двухфазной системе: толуол водный раствор кислого углекислого натрия, по окончании реакции из реакционной массы удаляют воду и избыток толуола и в полученную массу добавляют серу и йод, суспензию продукта реакции направляют на ацилирование, продукт со стадии ацилирования кристаллизуют и направляют на стадию обработки морфолином.