Способ получения солей бензодиазепина

 

О П И С А Н И Е 379094

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистическим

Республик

К Г1АТЮНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

М, Кл. С 07d 53/06

Заявлено 24.Х.1969 (№ 1371310/23-4)

Приоритет 25.Х.1968, № 43-77831, Япония

Опубликовано 1817г1973. Бюллетень М 19

Дата опубликования описания 26.VI.1973.

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.712.22 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Рузи Тачикава, Хирому Такаги, Тецуо Мийадера, Тошихару Камиока, Мицунобу Фукунага и Иоичи Кавано (Япония) Иностранная фирма

«Санкио Ко, Лтдт» (Япония) Заявитель

° в

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ БЕНЗОДИАЗЕПИНА я„о

tl

R5 с

В, с — и г

20

Предлагается способ получения новых соединений, а именно солей бензодиазепина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают лучшими свойствами по сравнению с известными производными 5-фенил (или фенилзамещенных) - 2,3,4,5-тетра-18-1,4- бензодиазепин-2она.

Предлагаемый способ отолучения солей бензодиазепина общей формулы

R„o !! с 8 ! C ° Х

° Х

0+, C=N

А-ХК

R где Кь Кг, и Яв — вместе или порознь обозначают водород, галоид,,низший алжил, низшую алкокси-, окси-, нитро-, цианогрулпу, ацил-, трифторметил-, аминогру ппу, ациламино,- N-.ìîíî (низший) алкила мино-, N-ди (низший) алкиламино-, аци клокси-, карбокси-, алкюксикарбонил-, карбамоил-, N-моно (низший) алкилкарбамоил, N-ди (ни зший) алкилкароамоил-, низший алкилтиоради калы, низший алкилсульфинил или .низший алкилсульфонил;

R4 — атом водорода, икавший алкил, циклоб алкил, аралкил, арил или фенацил;

R: и 14 — вместе или порознь обозначают атомы водорода или .низший алкил;

А —.полиметиленовая группа, которая MQжет быть замещена низшей алкильной или

10 фенильной группой;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

Z — кислотный радикал, заключается в том, что соединение общей формулы

25 где R> Кг, Кз, Кь R5, Кв, х и А имеют приведенные значения, подвергают обработке органической или неорганической кислотой формулы

30 Н вЂ” Z

379094 где Z имеет приведенные значения, целевой продукт выделяют известными приемами.

В соответствии с предлагаемым способом реакцию с успехом проводят путвм обработки исходного бензодиазепина подходящей кислотой в п рисутствии инертного растворителя.

В качестве растворителя,,подходящего для проведения процесса, следует упомянуть ароматические углеводороды, в частности оензол, толуол,и ксилол; низшие алканолы, такие как метиловый, этиловый и изоп ропиловый спирт; простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, диоксан и тетратидрофуран; галоидсодержащие углеводороды, например четыреххлористый углерод, хлароформ и дихлорметан; сложные эфиры органических кислот, такие как этилацетат и бутилацетат; диалкилформамиды, в частности .диметилфармамид; диалкилсульфаксиды, такие как диметилсульфоксид; вада и т. и. С этой же целью успешно можно использовать любые другие растворители, которые не оказывают нежелательного воздействия,на протекание реакции. В соответстви и с,предп очтительны м вариантом:проВадВн ия .апасоба следует иапользовать ароматические углеводороды, поскольку их применение упрощает осуществление операций, п роводимых,вручную.

В качестве, кислоты, подходящей для проведения процеаса, следует упомянуть неарганичвакие кислоты, на при мер соляную, бро мистоводородную, йодистоводородную, фосфорную и серную; органические кислоты, в частности бензолсульфокислоту, и-толуолсульфокислоту, трифторуксусную и пикриновую кислоту.

Количество применяемой, кислоты в большинстве случаев находится в пределах от одного до,нескольких зквивалентов, считая на исходное бензодиазепиновое соединение.

В соответствии с предлагаемым способом отсутствует какая-либо критическая температура реакции, однако,B большинстве, случаев реакцию предпочтительно проводить при температуре,,которая ниже комнатной температуры, Продолжительность реакции также не регламентируется, но в оольшинстве случаев требуется очень короткий промежуток времени для полного завершения ее.

После завершения реакции конечный продукт выделяют из реакционной смеси ооычными способами.

Пр и м ер 1. 7-хлор-5-фенил-2-охсо-4-(2оксиэтил)-2,3-дигидро-1Н-1,4 - бензодиазепинхлорид.

В раствор 4,8 г 7-хлор-5-фенил-(5,4-О)-оксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-18 -1,4-бензодиазепин-2-она в 100 .чл бензола,вводят предварительно высушенный газоооразный хлористый водород при температуре ниже 40 С.

Продукт, который осаждается во время реакции, отделяют от бензола путем декантации, промывают, двумя или тремя порциями бензола, высушивают и получают конечный продукт, который представляет собой желтое

l5

З5

65 кристаллическое вещество, т. пл. 243 С (с разложением).

Пример 2. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(2о кои-н пропил) -2,3-дигидро-18-1,4 - бензодиазепинхлорид.

При проведении эксперимента аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5-фенил-(5,4-b)-5 -,метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-18-1,4- бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, который ста новится вязким при — 160 С и разлагается при 237 С с вспениванием.

П,р и м е р 3. 7-хлор-1-(4-хлорбензил) -5-фенил-2-оксо-4 - (2-окси-н пропил) - 2,3-,дигидро18-1,4-бензодиазепинхлорид.

При проведении эксперимента аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-1-(4-хлорбензил)-5фенил-(5,4-b)-5 -метилоксазолидин-2,3,4,5- тетрагидро-18-1,4-бензодиазепин-2-она,получают желаемый продукт с т. пл. — 140 С, который при более высокой температуре постепенно разлагается с одновременным вспениванием.

П р и ме р 4. 7-бром-5-фенил-2-аисо-4-гидроксиэтил)- (2,3- дигидро-IH- 1,4-бензодиазепин,хлор иод.

Аналогично примеру 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-бром-5фенил-(5,4-О)-оксазолидин-2,3,4,5 — тетрагид ро18-1,4-бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, который становится вязким при — 160 С и,разлагается с одновременным вспениванием при 231 С.

В ходе проведения последующей части эксперимента аналогично варианту способа, который описан в данном примере, с использованием в качестве одного из исходных реагентов йодистого водорода получают 7-бром-5фенил-2-оксо-4- (2-оксиэтил) -2,3 - дигидро-181,4-бензодиазепинйодид,,который,становится вязким при температуре приблизительно

150 — 160 С и разлагается при — 245 С.

Пример 5. 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-4- (2-оксиэтил) -2,3-дигидро-l H - 1,4 - бензодиазеп.инхлорид.

Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5-(2-хлор фенил)-(5,4b)-оксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-18-1,4 - бензодпазепин-2-она получают желаемый п родукт в виде желтых, кристаллов, которые,становятся,вязкими при — 170 С и,плавятся с одновременным разложением при 197 С.

Пример 6. 7-хлор-5-(4-.нитрофенил)-2оксо - 4- (2-окси-к-,пропил) -2,3-дигидро-18-1,4бензодиазепинхлорид.

Аналогично способу, которь1й описан в приведенном примере 1, .но с иапользаванием в качестве исходного продукта 7-хлор-5-(4-нитрофенил) -(5,4-b)-5 -метилоксазолидин - 2,3,4,5тетрагидро-18-1,4-бензодиазапин-2-она получают желаемый продукт,,представляющий собой желтые кристаллы, которые становятся вязкими при 170 С и разлагаются при 180 С.

379094

Пример 7. 7-хлор-3;метил-5-фенил-2-оксо-4-(2-окси-и-пропил) - 2,3-дигидро-1Н - 1,4бензодиазепинхлорид.

Аналогично способу, который описан в п римере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-3-|метил-5-фенил(5,4 о)-5 -метилоксазолидин - 2,3,4,5 - тетратидро-1,4-бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое

KpHcTBJI;IHчесыое вещество, которое становится вязким при — 169 С и разлатается при

189 С.

Пример 8. 7-Бром-5- (2-хлорфенил) -2-оксо-4- (2-оксиэтил) - 2,3-,дигидро-1Н - 1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично, способу, кото рый описан в примере 1, ио с использованием 7-бром-5-(2хлорфенил) -(5,44)-аксазолидин-2,3,4,5 тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, предста|вляющий собой желтое кристаллическое, вещество, которое станавитоя вязким при — 150 С и плавится с разложением при 209 С, П р и гм е р 9. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (3-ñ êcu-я-пропил) -2,3-дигидро-lН-1,4 — бензодиазепинхлорид.

Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием в качеств;исходного, продукта 7-хлор-5-фенил-(5,4-b)-тетрагидро - 2Н-1,3 -оксазин - 2,3,4,5-тетрагидро1Н-1,4-бензодиазепин-2-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество,,которое станови гся вязким,при — 170 С и разлагается при 238 С. ,Пример 10. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(2окси-н-пропил) - 2,3-дигидро - 1Н-1,4-оензодиазепин-fl-толуолсульфонат.

К раствору 3,2 г "-хлор-5-фенил-(5,4-Ь)-5 метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро - 1H-1,4бензодиазепин-2-она в 100 ял этилового апир;до б а|вл я ют 1,7 г B- TO Jl ) 0Jllc ль ф с к H c 3oTbl, после чего, приготовленную таким образом к"нечную смесь нагревают в течение приблизи тельно 10 мин. Далее отгоняют этиловый спирт и остаток дважды или трижды промывают бензолом с последующей сушкой. В;результате полу. чают желаемый продукт, начальная т. пл. которого — 130 С, а тем пература разложения 228 С.

Пример 11. 3,7,9-триметил-5-фенил-2-оксо-4 - (2-окси-н-пропил) - 2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепинбромид.

Аналогично примеру 1, íо с использованием в качестве исходного продукта 3,7,9-триметил - 5 - фенил — (-5,4-b)-5 — метилоксазолидин2,3,4,5-тетрагидро-1Н - 1,4-бензодиазепин-2-она и броми стого водорода получают целевой продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится вязким при напровапии и плавиться при — 200 С.

П р.и м е р 12. 7-xëîð-1-этил-5-фенил-2-оксо4-(2-окси-н-пропил) - 2,3 - дигидрз-1Н - 1,4 бензодиазепинхлорид.

Аналогич =o спссооу, который описан в примере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-1-этил-5-фенил(5,44) - 5 -метилоксазолидин - 2,3,4,5 — тепрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она получают

5 желаемый продукт, представляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое начинает по1степенно плавиться при 150 С, становится вязким при 165 С и, наконец, переходит полностью в расплавленное состоя1О нпе при 180 С.

Пример 13. 7-хлор-5- (о-толил) -2-оксо-4(2-окси-я-пропил) -2,3-дигидро - 1Н-1,4 - бензодиазепинхло,рид.

Аналогично способу, который описан в

15 примере 1, но с,использованием в,качестве исходного продукта 7-хлор-5- (о-толил) -(5,4-b)5 -метилоксазолидин - 2,3,4,5-тетрагидро - 1Н1,4-бензо тиазепин-2-она получают желаемый продукт, представляющий собой желтое кри- О сталлическое вещество, которое становится вяз кии,п ри — 170 С и полностью переходит в расплавленное состояние при 197 С.

Пример 14. 7-.нитро-5-фенил-2-оксо-4(2-оксиэтил) - 2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазе25 пинхлорид.

Аналогично способу, который описан в примере 1, но с использованием в качестве исходного продукта 7-нитро-5-фенил-(5,4-b)-оксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1Н - 1,4-бензодиазе30 пин-2-она .получают желаемый продукт, представляющий собой кристаллическое вещество

" т. пл. 224 — 230 С, причем .процесс перехода в расплавленное состояние сопровождается ра,зложением.

З5 П р» м е р 15. 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4(2-меркаптоэтил) - 2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинхлорид.

Аналогично способу, о писанному в прн»ере 1, но с использованием в качестве исход40 ного продукта 7-хлор-5-фенил-(5,4-b)-тпазолпдин - 2,3,-1,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин2-она получают желаемый ттродукт, пре1дста вляющий собой желтое кристаллическое вещество, которое становится вязким при прпбли45 зительно 180 — 185 С и целиком переходит в расплавленное состояние с одновременным разложением при 175 С.

Предмет .изобретения

1. Способ получения солей бензодиазепина общей форм .1bl

50 где R, К; и R3 вместе или порознь обозначают атомы водорода, галоид, низший алкил, 379094

Н вЂ” Z

B„О

1 Ц

Составитель Г. Коннова

Корректор Н. Аук

Техред Е. Борисова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 337/1076 Изд. № 482 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тнп. Харьк. фил. пред. «Патент» низший алкокси-, окси-, нитро-, циано-, ацил-, трифторметил-, амино-, ациламино-, N - моно (низший) алкиламино-, N-ди(низший) алхиламино-, ациложи-,,карбокси-, BJIKQKcHêà ðáîнил-, карбамоил-, N-моно(низший) алкилкар- 5 бамоил-, N-ди(низший) алкилкарбамоил-, низший алкилтио-, низший алкилсулыфинил или низший алкилсульфонилрадикалы;

R4 — атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенацил; lQ

Кз и R6 — вместе или .порознь обозначают атомы водорода или низший алкил;

Л вЂ”;полиметиленовая группа, которая может быть замещена низшей алкильной или фенильной группой; 15

Х вЂ ат кислорода или серы;

Z — кислотный;радикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы пде RI, R2, Кз, R4, R, Ка, Х и А имеют приведенные значения, .подвергают обработке органической,или неорганической кислотой формулы где Z имеет приведенное значение, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве неортанической кислоты применяют соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную или серную кислоты, а в качестве органической кислоты — бензолсульфокислоту, п — толуолсульфокислоту, трифторуксусную или,пикриновую кислоты.