Способ получения замещенных 0-анилино- фенилэтиловых спиртов

 

38I2I7

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Соцналкстнческик

Реслублкк

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07с 91/40

Заявлено ОЗ.Ч11.1970 (№ 1453515/23-4) Приоритет

Комитет ло аелак4 изобретений и открытий арн Совете Министров

СССР

УДК 547.568.1.07(088.8) Опубликовано 15.V,1973. Бюллетень № 21

Дата опубликования описания 30.Ч111.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Альфред Саллманн и Рудольф Пфистер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ О-АНИЛИНОФЕНИЛЭТИЛОВЪ|Х СПИРТОВ

1.Н г — СН-,ОН

Г

В в, Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе физиологически активных веществ, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Применение известных приемов органической химии позволяет получить новые о-анилинофенилэтиловые спирты, которые по сравнению с известными анилинофенилэтиловыми спиртами обладают повышенной физиологической активностью.

Предложенный способ получения замещенных о-анилинофенилэтиловых спиртов общей формулы 1. где RI — водород, алкил, содержащий не более 2 атомов углерода, атом галогена с атомным номером до 35 или трифторметильная группа; Д

Йг, Кз — водород, алкил, содержащий пе более 2 атомов углерода, илн атом галогена;

R4 — водород, метил, атом галогена с атомным номером до 35 или метоксигруппа, заключается в том, что соединение общей формулы II

1 г где RI, Ег, R,, R4 имеют вышеуказанные значения;

Яе — водород, низшии алкил, подвергают восстановлению.

В случае, если R,— Ке имеют вышеуказан25 ные значения, в качестве восстанавливающего агента используют комплексные гидриды алюминия или бора. Если К,— водород, алкил, содержащий не более 2 атомов углерода, или трифторметпльная группа, Кг и Кз — во381217

3 дород, алкил, содержащий не более 2 атомов углерода, R4 — водород, метил или метоксигруппа, К5 — низшии алкил, в качестве восстанавливающего агента используют металлический натрий в низшем алканоле.

Целевой, продукт выделяют известными приемами. Процесс восстановления ведут в среде инертных растворителей таких, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, этиленгликольдиметиловый или диэтиленг.школьдиметиловый эфир при температуре

0 — 100 С.

Для восстановления низших сложных алкиловых эфиров, соответствующих формуле ii, применяют боргидриды щелочного металла, например боргидрид натрия в метаноле, причем восстановление ведут как при комнатной температуре, так и при нагревании до температуры кипения, Восстановление низших алкиловых эфиров общей формулы II, не содержащих атомов галогена, натрием в низшем алканоле ведут при температуре от 50 C до температуры кипения алканола. l3 качестве комплексного гидрида можно применять также диборан, полученныи из боргидрида натрия и эфирата трифторида бора в самом процессе или в отдельной стадии.

В качестве алканола при восстановлени . применяют предпочтительно абсолютные этанол или н-бутанол в избытке или инертный растворитель, например толуол или ксилол, взятые в небольшом избытке по отношению к натрию.

Изобретение иллюстрируется примерами, Пример 1. 6,55 г алюмогидрида лития суспендируют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана и при размешивании охлаждают до

5 С. В токе азота, при внешнем охлаждении ледяной ванной, медленно добавляют 13,75 - раствора (о-(6-хлор-о-толуидино) -фенил) - уксусной кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем смесь в течение 2 «ас размешивают при комнатной температуре, после чего 2 час кипятят с обратным холодильником. К охлажденной до 0 С смеси при размешивании добавляют 6,5 мл воды, 6,5 мл

15 /О-ного натрового щелока и 20 мл воды.

Выпавший осадок отфильтровывают, а фильтрат тщательно промывают эфиром. Затем фильтрат выпаривают при 11 мм рт. ст. и температуре 40 С. Остаток фракционируют на колонне «вигро». При этом получают о-(6хлор-о-толуидино) — фенилэтиловый спирт в виде желтого масла с т. кип. 130 — 135 С (0,001 мм рт. cT.), После перекристаллизации из циклогексана соединение имеет т. пл. 78—

80 С.

Аналогичным образом, при применении соответствующих известных о-анилинофепилуксусных кислот получают 2-(2,6-дихлоранилино) - 5 - хлорфенилэтиловый спирт с т. кип.

155 — 160 С (0,001 мм рт. ст,) из 16,5 г (2-(2,6дихлоранилино) - 5 - хлорфенил) - уксусной кислоты (т. пл. 181 — 183 С из метанола);

15 гю

Зо

65 о - (2,3 - ксилидино) - фенилэтиловый спирт с т. кип. 135 С, (0,005 мм рт. ст.) с т. пл, 58—

59 С (из смеси диэтилового и петролейного эфиров) из 12,75 г (о-(2,3-ксилидино) - фенил) - уксусной кислоты, т. пл. 110 — 111 С (из диэтилового и петролейного эфиров).

Необходимую в качестве исходного вещества (о-(б-хлор - о - толуидино) - фенил) — уксусную кислоту получают следующим образом. а) В раствор из 142,5 г 6-хлор-о-толуидина в 60 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 80 г ацетилхлорида. Затем раствор нагревают над водяной ванной до тех пор, пока не закончится выделение соляной кислоты. Смесь выливают на лед, отфильтровывают кристаллы и перекристаллизовывают из 50 /о-ной ледяной уксусной кислоты. Полученный б -хлорацето - о - толуидид плавится при 162 — 164 С . б) Смесь из 90 г б -хлорацето - о - толуидида, 320 г бромбензола, 3,65 г медного порошка и 36,5 г карбоната калия в течение четырех дней кипятят с обратным холодильником, причем образующуюся воду отделяют водоотделителем. После охлаждения смесь перегоняют с водяным паром, остаток экстрагируют хлористым метиленом два раза по 800 мл.

Слой хлористого метилена отделяют, фильтрованием и при 11 мм рт. ст. выпаривают досуха, Остаток, т. е. сырой 6-хлор-N-фенилацето - о - толуидид, растворяют в 400 мл 20 /Оного раствора гидроокиси калия, и в течение

15 час раствор кипятят с обратным холодильником. Затем раствор при ll мм рт. ст. и 40 С выпаривают досуха.

Далее к остатку добавляют 50 мл воды, а затем смесь экстрагируют 700 мл хлористого метилена. Раствор хлористого метилена отде ляют и промывают 100 мл воды. Затем раствор хлористого метилена высушивают сульфатом натрия и выпаривают его при 11 мм рт. ст. досуха, после чего остаток отгоняют в высоком вакууме. Получают 6-хлор-N-фенило-толупдпн с т. кип. llpH 96 С (0,005 мм рт. ст.) в виде желтого масла, которое при стоянии затвердевает в кристаллы с т. пл.

45 С. в) 100 г N - фенил - 6 - хлор - o - толуидина с 500 мл свежедистиллированного хлорацетилхлорида в течение 16 час кипятят с обратным холодильником. Темный раствор выпаривают при давлении 11 мм рт. ст. и температуре

50 С. Остаток растворяют в 1500 мл эфира.

Этот раствор экстрагируют 100 мл 2 н. раствора бикарбоната калия и 100 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при 11 мм рт. ст. Оставшийся N-фенил-2,6 дихлорацето - о - толуидид перекристаллизовывают из эфира, т. пл. 110 — 112 С. г) 40 г N-фенил-2,6 -дихлорацето-о-толуиди. да и 40 г хлорида алюминия хорошо переме шивают и в течение 2 час нагревают до 160 С

Расплав охлаждают, добавляя приблизительно около 500 г льда. Выделившееся масло растворяют в 500 мл эфира, эфирный раствор

381217

10 промывают 100 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и при 11 мм рт. ст. выцаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный 1- (6-хлор-о-толил) -2-индолинон имеет т. пл. 96 — 98 С. д) Раствор из 33 г 1-(6-хлор-о-толил)-2-индолинона в 130 мл 2 н. натрового щелока и

500 мл этанола в течение 15 час кипятят с обратным холодильником. Прозрачный раствор охлаждают и выпаривают досуха при 11 лгм рт. ст. и температуре 50 С. Остаток растворяют в 2000 мл воды. Водный раствор кипятят с активированным углем и фильтруют.

Фильтрат экстрагируют 400 лгл эфира, эфир отделяют, а водный раствор, добавляя лед. охлаждают до 5 C. Затем при размешивании добавляют 2 н. соляную кислоту до тех пор, пока рН раствора не составит приблизительно 6.

Выделившееся масло поглощают 300 эфира, эфирный раствор отделяют, а водный раствор еще раз экстрагируют 200 мл эфира.

Объединенные эфирные вытяжки промывают

50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при 11 мм рт. ст. без нагревания. Из сконцентрированного приблизительно до 70 мл эфирного раствора после добавки петролейного эфира выкристаллизовывается (о-(6-хлор — о - толуидино) - фенил) - уксусная кислота. После перекристаллизацпи из диэтилового и петролейного эфиров т. пл.

140 †1 С.

Пример 2. 6,55 г алюмогидрида лития суспендируют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана и при размешивании охлаткдают до

5 С. В токе азота, при внешнем охлаждешги ледяной ванной, медленно добавляют раствор из 14,8 г (о-(2,6-дихлоранилино) -фенил) - уксусной кислоты (т. пл. 156 †1 С из диэтилового и петролейного эфиров) в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Смесь 2 час размешивают при комнатной температуре, затем в течение 2 час кипятят с обпатным холодильником. К охлажденной до 0 С смеси при размешивании приливают 6,5 мл воды, 6,5 мл 15О/о-ного натрового щелока и еще раз

20 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, а фильтрат тщательно промывают эфиром. Фильтрат выпаривают при 11 лгм рт. ст. при 40 С, а остаток перекристаллизовывают из диэтилового и петролейного эфиров. Полученный таким образом о-(2,6-дихлоранилино)фенилэтиловый спирт имеет т. пл. 104 — 105 С.

Аналогичным образом получают о- (2,6-дихлор — м - толуидино) - фенилэтиловый спирт с т. пл. 85 — 90 С (из эфирапетролейного эфира) исходя из 15,5 г (о-(2,6-дихлор — м - толуидино)-фенил) — уксусной кислоты (т. пл.

146 †1 С из диэтилового и петролейного эфиров).

Пример 3. 6,55 г алюмогидрида лития суспендируют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана и при размешивании охлаждают до

5 С. В токе азота, при внешнем охлаждении

З0

65 ледяной ванной. медленно добавляют раствор из 12,75 г о-(2,6-ксилпдино) - фенилуксусной кислоты в 100 лгл абсолютного тетрагидрофурана. Смесь 2 час размешивают при комнатной температуре, затем 2 час кипятят с обратным холодильником. К охлажденной до 0 С смеси при размешивании приливают 6,5 мл воды, 6,5 мл 15, 1-ного натрового щелока и

200 лгл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, а фильтрат тщательно промывают эфиром. Фильтрат выпаривают при 11 млг рт. ст. и температуре 40 С. Остаток фракционируют на колонне. Получают о-(2,6-ксилидино) — фенилэтиловый спирт в виде желтого масла, т. кип. 130 — 135 С (0.001 мм рт. ст.).

После кристаллизации из пик,гогексана соединение имеет т. пл. 88 — 90 С.

Исходные вещества получают следующим образом. а) Смесь из 525 г о-хлорбензойной кислоты и 195 г 85 /о-ной гидроокиси калия в 1500 лгл и-пентано IB при размешивании нагревают до

160 С. В течение 30 лгии отгоняют приблизительно 400 мл и-центанола. Затем добавляют

1000 г 2.6-ксилидина и 12,5 г медного порошка и в течение 15 час смесь кипятят с обратным холодильником. После охлаждения смесь вливают в раствор из 180 г карбоната натрия в 600 лгл воды и отгоняют избыток 2.6-ксилидина с водяным паром, водный остаток отделяют фильтрованием и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и выкристаллизовывают из смеси этаHîë — вода.

Получают N-(2,6-ксилил) - антраниловую кислоту с т. пл. 205 — 208 С. б) 370 г N- (2,6-ксилил) -антраниловой кислоты в течение 2,5 час нагревают до 280 С.

Охлажденный расплав растворяют в 1500 лгл эфира. Эфирный раствор два раза промывают

300 лгл 2 н. раствора карбоната натрия и

300 лгл воды. Затем отделяют эфирный раствор, сушат его над сульфатом натрия и выпаривают досуха при 11 лгм рт. ст. и температуре 40 С. Остаток отгоняют. Получают

N-фенил-2,6-ксилидин в виде желтого масла, т. кип. 125 С (0.01 лглг рт. ст.). Дистиллят выкристаллизовывают из петролейного эфира.

Получают N-фенвл - 2,6 - ксилидин с т. пл.

52 — 54 С. в) В раствор из 101 г N-фенил-2,6-ксилидина в 650 лгл безводного бензола при 5 С медленно добавляют 162 лгл оксалилхлорида.

Сначала суспензию в течение 2 час перемешивают при комнатной температуре, а затем полчаса прп 50 С, причем суспензия переходит в раствор, который охлаждают и при

11 лглг рт. ст. и температуре ванны 40 С выпаривают досуха. Остаток растворяют в

400 мл безводного бензола и раствор при

11 млг рт. ст. снова выпаривают досуха. Остаток выкристаллизовывают из смеси бензол— петролейный эфир. Полученный N-фенил2 .6 -диметилоксанилоилхлорпд имеет т. пл.

78 — 80 С.

3812 17 г) К раствору из 124 г N-фенил-2,6 -диметилоксанилоилхлорида в 900 мл тетрахлорэтана по порциям добавляют 58,6 г распыленного хлорида алюминия. Смесь в течение двух суток размешивают при комнатной температуре. Затем ее выливают в смесь из

1000 г льда и 200 мл 2 н. соляной кислоты.

После внесения 500 мл хлороформа смесь хорошо встряхивают, отделяют раствор из смеси тетрахлорэтан — хлороформ, промывают его 300 мл 2 н. раствора карбоната натрия, а затем 300 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при 0,1 мм рт. ст. Остаток выкристаллизовывают из смеси диэтилового и петролейного эфиров.

1-(2,6-Ксилил) - индол-2,3-дион имеет т. пл.

157 †1 С. д) К раствору из 3 г 1-(2,6-Ксплил)-ипдол2,3-диона в 20 мл смеси диэтиленгликоль— монометиловый эфир добавляют 1,56 г гидразингидрата и раствор нагревают. Через

15 мин вводят 1,34 г распыленной гидроокиси калия. Раствор на масляной ванне медленно нагревают до 150 С и в течение 1 час нагревают при этой температуре, Затем для охлаждения раствор выливают на лед.

Полученную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор отделяют и два раза экстрагируют 2 н. раствором карбоната натрия. Растворы карбоната натрия объединяют и подкисляют 2 н. соляной кислотой.

Выделившееся масло экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при 11 мм рт. ст. и температуре 40 С. Остаток два раза выкристаллизовывают из смеси диэтилового и петролейного эфиров. (о-(2,6Ксилидино) - фенил) - уксусная кислота плавится при 120 — 127 С (при разложении).

Пример 4. 6,55 г алюмогидрида лития суспендируют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана и при размешивании охлаждают до

5 С. В атмосфере азота, при внешнем охлаждении ледяной ванной, медленно добавляют раствор из 16.3 г (2-(2,6-дихлоранилино) — 5метоксифенил) - уксусной кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Смесь 2 час размешивают при комнатной температуре, затем кипятят в течение 2 час с обратным холодильником. К охлажденной до 0 С смеси при размешивании приливают 6,5 мл воды, 6,5 мл

15О/О-ного натрового щелока и 20 мл воды.

Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат тщательно промывают эфиром. Фнльтрат выпаривают при 11 мм рт. ст. и температуре

40 С, остаток выкристаллизовывают из циклогексана. Полученный таким образом 2-(2,6дихлоранилино) - 5 - метоксифенилэтиловый спирт имеет т. пл. 90 — 91 С.

Применяемую в качестве ис.-.одного вещества кислоту получают следующим образом. а) 47 г 2,6 - Дихлорацетанилида растворяют в 400 мл и-броманизола, добавляют

18 г прокаленнсго карбоната калия и 2 г мед5

65 ного порошка. Затем в течение 4 дней смесь кипятят с обратным холодильником, причем образующуюся воду отделяют посредством водоотделителя. После охлаждения реакционную смесь перегоняют с водяным паром.

Остаток экстрагируют 800 мл эфира, эфирный раствор фильтруют, выпаривают досуха при 11 мм рт. ст. Затем остаток, сырой N-(2,6дихлорфенил)-ацет - n - анизидин растворяют в 200 мл 10О/О-ного этанольного раствора гидроокиси калия и раствор 3 час кипятят с обратным холодильником. К остатку приливают 50 мл воды и экстрагируют его 400 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 50 мл воды. Затем эфирный раствор высушивают сульфатом натрия и вы паривают досуха при

11 мм рт. ст. Остаток дистиллируют в высоком вакууме. N-(2,6 - дихлорфенил) - и - анизидин кипит при 165 — 175 С (0,01 мм рт. ст.).

Выкристаллизованное из хлороформа соединение имеет т. пл. 75 — 77 С. б) 12 г N-(2,6 - дихлорфенил) - и - анизидина с 120 мл свежедистиллированного хлорацетилхлорида в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. Темный раствор затем выпаривают при 11 мм рт. ст. и температуре 50 С. Остаток растворяют в 200 мл смеси этилацетат — эфир (1: 1) . Этот раствор экстрагируют 30 мл 2 н. раствора карбоната калия и 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 11 мм рт. ст.

2-Хлор-N-(2,6 - дихлорфенил) — ацет - и - анизидид выкристаллизовывают из метанола, т. пл. 127 — 128 С, в) 10 г 2-хлор-N-(2, 6 - дихлорфенил) ацет - и - анизидида смешивают с мелкопорошковым хлоридом алюминия и при размешивании в атмосфере азота в течение 1 час нагревают до 280 С, затем охлаждают и к отвердевшему расплаву добавляют лед и воду. Образующийся черный осадок отфильтровывают и высушивают при 80 С и 11 мм рт. ст, Очищенный путем хроматографии нейтральной окисью алюминия 1-(2,6 — дихлорфенил) - 5 — гидрокси - 2 - индолннон имеет т. пл. 204 — 205 С. г) 40 г сырого 1- (2, 6 - дихлорфенил) - 5гидрокси-2-индолинона растворяют в 140 мл

1 н. натрового щелока. К раствору добавляют

17,5 г диметилсульфата и в течение полчаса кипятят с обратным холодильником. После охлаждения выделившийся осадок отфильтровывают и растворяют в 800 мл хлористого метилена. Органическую фазу фильтруют, промывают 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 100 мл воды, затем высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при

11 мм рт. ст. Остаток выкристаллизовывают из смеси ацетилацетат — петролейный эфир.;

1 - (2,6 - Дихлорфенил) - 5 - метокси - 2индолинон имеет т. пл. 141 — 143 С. д) Раствор из 7,1 г 1 - (2,6 — дихлорфенип)5 — метокси - 2 - индолинона, 1,9 г гидроокиси калия и 75 мл этанола 12 час кипятят с обратным холодильником. Прозрачный раствор

381217

10 охлаждают и этанол отгоняют при температуре 40 С и 11 мм рт. ст. Остаток растворяют в

600 мл воды. Водный раствор экстрагируют

100 мл эфира, эфир отделяют и водный раствор добавкой льда (приблизительно 50 г) и путем внешнего охлаждения охлаждают до

5 С. Затем при размешивании приливают

2 н. соляную кислоту до тех пор, пока рН раствора не составит 6. Выделившуюся кислоту поглощают 200 мл эфира, эфирный раствор отделяют и водный раствор еще раз экстрагируют 100 мл эфира. Эфирные растворы промывают 50 мл воды, объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 11 мм рт. ст. без нагревания. Из концентрированного эфирного раствора после внесения петролейного эфира выкристаллизовывается (2-(2,6дихлоранилино) - 5 - метоксифенил) — уксусная кислота. После перекристаллизации из диэтилового и петролейного эфиров температура плавления кислоты 134 †1 С.

Пример 5. 5 г (о- (2,6-ксилидино) -фенил)уксусной кислоты, полученной по примеру 3, растворяют в 100 мл свежедистиллированного абсолютного тетрагидрофурана. При 8—

12 С в течение 1,5 час вводят диборан, который получают из 1,22 г боргидрида натрия и

6,8 г бортрифторидэфирата в 40.мл диэтиленгликольдиметилового эфира. Раствор размешивают 2 час при 0 — 5 С и в течение 1 час— при комнатной температуре. Далее при температуре от — 10 до 0 С осторожно добавляют 20 мл воды, а затем 200 мл эфира. Раствор трижды экстрагируют, каждый раз

30 мл 2 н. раствора карбоната натрия, а затем — водой.

Ограническую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают при 11 мм рт. ст. и температуре 40 С. Остаток, жидкотекучее масло, хроматографируют 140 г нейтральной окиси алюминия, затем элюируют 5 раз, каждый раз 400 мл, эфиром и три раза, каждый раз 400 мл, смесью хлороформ — метанол (98: 2). Фракция хлороформ — метанол содержат о- (2, 6-ксилидино) -фенилэтиловый спирт.

Их объединяют и перекристаллизовывают из циклогексана. Спирт имеет т. пл. 88 — 90 С.

Пример 6. 5,5 г алюмогидрида лития суспендируют в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана и охлаждают при размешивании до

0 С. При внешнем охлаждении и введении азота добавляют раствор из 18,8 г (о-(2,6-дихлор - м - толуидино) - фенил) - уксусной кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем смесь 1 час,кипятят с обратным холодильником. К охлажденной до 0 С смеси по капле приливают 6 мл воды, 6 мл 15%ного натрового щелока и еще 18 мл воды.

Осадок отфильтровывают и промывают 100 мл эфира. Фильтрат выпаривают досуха при

11 мм рт, ст. Остаток дважды перекристаллизовывают из диэтил оного и петр олейного эфиров. Полученный о- (2,6-дихлор-м-толуиди5

65 но ) - фенилэтпловый спирт имеет т. пл. при

85 — 90 С.

П р им ер 7. К раствору из 2 г метилового эфира (о-(2,6-ксилидино) - фенил) - уксусной кислоты в 100 л л абсолютного метанола при

10 С добавляют 0,52 г боргидрида натрия.

Смесь в течение 1 час размешивают при комнатной температуре. Затем порциями вводят

0.52 г боргидрида натрия и в течение 2 час смесь нагревают при 60 С. после чего раствор выпаривают досуха при 11 мм рт. ст. и 40 С.

К остатку приливают 30 мл ледяной воды и

70 мл эфира, встряхивают, отделяют эфирную фазу, промывают ее 30 л л воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при

11 л м рт. ст. Остаток выкристаллизовывают из циклогексана. Полученный о- (2,6-ксилиднно) - фенилэтиловый спирт имеет т. пл. 88—

90 С.

Применяемый в качестве исходного вещества сложный метиловый эфир получают следующим образом.

В раствор из 10 г (о-(2,6 — ксилидино) - фенил)-уксусной кислоты, полученной по примеру 3, в 200 л л абсолютного эфира медленно добавляют 100 мл 1,4о о-ного эфирного раствора диазометана. Раствор 1 час выдерживают при комнатной температуре и затем выпаривают,посуха при 11 мм рт. ст. и 40 С.

Остаток растворяют в 100 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 40 л л 1 н. раствора карбоната калия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при

11 мл рт. ст. и 40 С. Остаток выкристаллизовывают из диэтилового и петролейного эфиров. Полученный метиловый эфир (о-(2, 6-ксилидино) - фенил) - уксусной кислоты имеет т. пл. 79 — 80 С.

Прим е р 8. Суспензию из 4,6 г натрия в

40 мл абсолютного толуола нагревают при размешивании до тех пор, пока не плавится натрий. Затем охлаждают при быстром размешивании. При температуре 60 С приливают раствор из 5,66 г этилового эфира (o-(2,6-ксилидино) - фенил) - уксусной кислоты в 20 мл абсолютного этанола. а затем еще 40 мл абсолютного этанола. Смесь размешивают 5 лтн при 60 С, охлаждают и выпаривают при

11 мл рт. ст. и температуре 50 С. К остатку добавляют 20 л л воды и 100 мл эфира. Эфирный раствор отдепяют, водную фазу встряхивают с 50 мл эфира. Объединенные эфирные вытяжки промывают 2 и. раствором карбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при 11 л м рт. ст. и 40 С. Остаток хроматографируют на

120 г нейтральной окиси алюминия. Фракции

6 — 12, элюированные каждая 400 мл смеси хлороформа и метанола (97: 3), содержат чистый о-(2,6 - ксилидино) - фенилэтиловый спирт. Их соединяют и отгоняют в высоком вакууме. Получают о- (2.6-ксилидино) -фени.пэтиловый спирт с т. кип. 120 С (0,001 л л рт. ст.)

Дистиллят выкристаллчзовывают из циклогексана, т. пл. 88 — 90 С.

381217

12 г,ц,— С00-В, 25

Зо

Предмет изобретения

Составитель М. Меркулова

Техред 3. Тараненко

Редактор Л. Ушакова

Корректор Н. Лук

Заказ 2326/4 Изд. № 619 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Применяемый в качестве исходного вещества сложный этиловый эфир получают следую щим образом.

Раствор из 12,7 г (о-(2,6-ксилидино) -фенил)уксусной кислоты, полученной по примеру 3, в 50 мл 1 н. натрового щелока выпаривают досуха при 11 мм рт. ст. и 50 С. Остаток

14 час сушат при 50"С (0,01 мм рт. ст.) и растворяют в 20 мл диметилформамида. К раствору при 40 С по каплям добавляют 7,8 г диэтилсульфата. Раствор перемешивают в течение 30 мин при 40 С. Затем еще раз прибавляют 1 г диэтилсульфата и смесь перемешивают 30 мин при 50 С. Затем раствор выпаривают досуха при 50 С и 0,01 мм рт. ст.

К остатку приливают 50 мл воды и 150 мл эфира, встряхивают, отделяют эфирный раствор и промывают его при 0 С 30 мл 2 н.,раствора карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при

40 С и 11 мм рт. ст. Остаток отгоняют при высоком вакууме. Этиловый эфир (о-(2,6-,ксилидино) — фенил) - уксусной кислоты кипит при 120 С (0,001 мм рт. ст.), т, пл. 56 — 57 С (из диэтилового и петролейного эфиров).

Пример 9. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: о - (2 — Хлор — 5 - трифторметиланилино) фенилэтиловый спирт, т. кип. 130 С (0,02 мм рт. ст.), исходя из 5,5 г to-(2-хлор-5-трифторметиланилино) - фенил) - уксусной кислоты, т. пл. 94 — 96 С. о- (3 - Трифторметиланилино) - фенилэтиловый .спирт, т. кип. 125 С (0,001 мм рт. ст.), исходя из 12,0 г (о-(3-трифторметиланилино)фенил) - уксусной кислоты, т. пл. 112 — 114 С. о-(2 - Метил-3-хлоранилино) - фенилэтиловый спирт, т. кип. 155 С (0,001 мм рт. Ст.), исходя из о-(2-метил-3-хлоранилино) - фенилуксусной кислоты, т. пл. 124 — 125 С. о - (2,6 - Диэтиланилино) - фенилэтиловый спирт, т. кип. 135 С (0,001 мм рт. ст.), исходя из о- (2,6-диэтиланилино) -фенилуксусной кислоты, т. пл. 88 — 90 С. о-Анилинофенилэтиловый спирт, т. кип.

140 — 145 C (0,005 лм рт. ст.), исходя из о-анилинофенилуксусной кислоты, т. пл. 111—

113 С.

1. Способ получения замещенных о-анилинофенилэтиловых спиртов общей формулы

Ва

Т0 где Ri — водород, алкил, содержащий не более 2 атомов углерода, атом галогена с атомным номером до 35 или трифторметильная группа;

Кз, Кз — водород, алкил, содержащий не более 2 атомов углерода, или атом галогена;

R4 — водород, метил, атом галогена с атомным номером до 35 или мето20 ксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R>, Кз, R3, R4 имеют вышеуказанные значения;

Кв — водород, низший алкил, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

40 в случае, если R — Кз имеют вышеуказанные значения, в качестве восстанавливающего агента используют комплексные гидриды алюминия или бора.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, 45 что в случае, если R> — водород, алкил, содержащий не более 2 атомов углерода, или трифторметильная группа, R, Кз — водород, алкил, содержащий не более 2 атомов углерода, R4 — водород, метил или метоксигруп50 па, Rs — низший алкил, в качестве восстанавливающего агента используют металлический натрий в низшем алканоле.