Способ получения производных азепина или их солей12изобретение относится к способу получения новых производных азепина, обладающих физиологической активностью. основанный на известной реакции циклизации дибромидов в присутствии аминов предлагаемый способ получения производных азепина общей формулы10вг бг н-1 1/н'"' ?--нгде ri и r2 — водород, с] — с4==алкил или аллил; формулы15202530где r'l — имеет те же значения, что и ri, кроме водорода, или означает радикал, который при гидролизе может быть замещен водю'радом,x] и ха и1меют вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы nh2r2, где ra имеет вышеуказанное значение, полученное соединение, если ri — радикал, который путем гидролиза может быть замеще.н •водородом, гидрол-изуют и вьвделяют целевой прод(укт из1вестны'ми приемами.

 

38I221

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сояа Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента Xo—

М. Кл. С 07d 41/08

Заявлено 11.Ч.1971 (лм 1658713123-4)

Приоритет 13Ч.1970, № 7069/70, Швейцария

Опубликовано 15.V.1973. Бюллетень ¹ 21

Дата опубликования описания 20.Ч11.1973

Комитет по делам иаобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.891.2.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги А Г.» (Швейцар. I ÿ }

Заявитель,СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА

ИЛ И:ИХ СОЛ ЕЙ

Вг Вг

H, .Ч

В1!

М б нс сн! I

Изобретение относится к способу получения новых производных азепина, обладающих физиологической активностью. Основанный на известной реакции циклизации дибромидов в присутствии аминов предлагаемый способ по- б лучения производных азепина общей формулы где RI и R — водород, С вЂ” С4= алкил илн аллил;

Х вЂ” водород, хлор или трифторметил;

Х9 — хлор, если Х, водород, или

Х, — водород, если Х1 — хлор или трифторметил, заключается в том, что совдинение обшей формулы где R — имеет те же значения, что и RI. кроме водорода, или означает радикал, который при гидролизе может быть замешен водорадом, XI и Хс немеют вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы ХНЯ9, где R2 имеет вышеуказанное значение, полученное соединение, если RI — радикал, который путем гпдролиза может быть замешен водородом, г:сдролизуют и выделяют целевой продукт известными привмамп.

Обработку исходного бисбромметильного соединения амином проводят в присутствии инертного растворителя, например углеводородов, таких, как бензол или толуол, галоидуглвводоро дов, таких, как хлороформ, низших спиртов, таких, как метанол или этанол, эфиров, таких, как серный эфир или диоксан, низ38122l

Зо

35 т;1ленхлорид —, этанол

45

55

55 ших,кетонов, таких, ка к а цетон, метилэтилкетон или диэтилкетон.

Температура реакции 20 †1 С.

Для связывания выделяющегося бромистого водорода используют обычно избыток исходного амина.

Примером радикала R r, замещаемого на водород при гидролизе, являются, например, ацил, низший алканоил, предпочтительно с:!в

4 атомами углерода, такой, как ацетил, аренкарбонил, такой, как бензоил, радикалы мо:и"é,-ó íêöис нальны х производных у гольной;к гслоты, такие, как метоксикарбонил, этоксикарбонил пли феноксикарбонил.

Гидролиз можно проводить в присутствии гпдроокиси щелочного металла, например гидроокиси калия или натрия, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси в высококипящем органическом растворителе, содержащем гидроксильную группу, например в этиленгликоле, диэтиленгликоле, низшем моноалкиловом эфире такого гликоля, в низц ем алканоле, таком, как метанол или этанол. Гидролиз можно проводить в кислой среде, например в спиртовом растворе соляrой кислоты, в водном растворе бромистого водорода или в ледяной уксусной кислоте, Полученные производные азепина могут быть переведены в их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами в растворителе, в котором образующаяся соль труднорастворима, например в метаноле, эфире, ацетоне, метилэтилкетоне, смеси ацетонэтанол,,метанол — эфир, этанол — эфир или меПример 1. 20 г (0,088 моль) мелкоизмельченного 3-хлор-5Н-дибенз-(b, f)-азепина в

600 лл 48 -ной бромистово1доро дной кислоты нагревают 90 мин с обратным холодильником, охлаждают льдом, наблюдая частичное образование З-хлор-9-метилакридин-гидробромида.

Охлаждая льдом, к полученной суспензии порциями добавляют 450 л л концентрированного аммиака и эюстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и экстрагируют

300 лл 1 и. серной кислоты. 1:сли сырой продукт выпадает как сульфат, то после добавки воды он опять растворяется. Эфирный экстракт трижды промывают водой и присоединяют промывную воду к кислому экстракту: Водный кислый раствор обрабатывают активированпым углем, фильтруют и светло-желтый фильтрат подщелачивают концентрированным аммиаком. Выделившееся основание обрабатывают эфиром, эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем гексане, добавляют активированный уголь, фильтруют и сгущают. Получают З-хлор-9-ме.тилакридин, т. пл. 117 — 118 С.

22,7 г (0,100 моль) полученного производного акридина растворяют при нагреванчш в

120 ял 2 н. серной кислоты, охлаждают, разбавляют 120 мл ледяной воды, помещают в ванну из хлористого натрия и льда и при 9 С добавляют 29 мл (0,512 моль) холодного, как лед, ацетальдегида. Температура смеси повышается до 15 С. Сильно раэмвшивая, охлаждают до 8 С и одновременно прикапывают охлажденный до 4 С раствор 144 г (0,520 яоль) гептагидрата сульфата железа в 480 л л воды, а также 60,ял (0,450 л оль) охлажденной до 2 С 75 -ной гидроперекиси трет-бутила.

Скорость прикапывания регулируют такпм образом, чтобы температура в реакционном сосуде была 10 — 13 С. После добавления половины обоих реактивов на стенке сосуда образуется корка, которую удаляют. По окончании прикапывания размешивают 15 мин, причем температура в реакционном сосуде снижается до 3 С. Г1олученную коричневую суспензию экстрагируют метиленхлоридом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 72 мл теплого абсолютного бензола, ох. лаждают, фильтруют через колонку с 52 г силикагеля, элюируя 320 ял абсолютного бензола, и выпаривают элюат. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфир — гексан и получают метил- (3-хлор-9-метилакридан-9-ил) -катон, т. пл. 116 — 118 С.

27,4 г (0,10 лоль) полученного кетона растворяют в 500 мл метанола, охлаждают до 10 С, при размешивании в ледяной ванне в течение

10 мин порциями добавляют 19,1 г (0,500,поль) боргидрида натрия, перемешивают l час при 5 С и концентрируют в вакууме до 70 г. При добавлении 66 мл воды и затравочных кристаллов после охлаждения льдом начинается кристаллизация. Охлаждая льдом, медленно прибавляют 100 л л воды и выдерживают 1 час при 0 С. Кристаллы отделяют на путче, промывают водой до нейтрализации и сушат в вакууме над ги дроакисью калия.

Полу. чают 27,4 г сырого З-хлор-<, 9-дпметил-9а криданметанола.

В охлажденную до комнатной температуры смесь 200 мл концентрированной серной кислоты и воды (10: 1 по объему), сильно размешивая, в течение 15 яин вносят 27,4 г (0,100 л оль) полученного гидроксисоединения.

При постепенном растворении гидроксисоединения раствор нагревается до 30 С. Через

90 мин после начала добавления образуется прозрачный раствор, который перемешивают

45 цин. Затем раствор выливают на смесь 800 г льда, 1 л воды и 500 мл метиленхлорида. Отделяют органическую фазу, экстрагируют водную фазу метиленхлоридом, объединенные метиленхлоридные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в абсолютном бензоле, бензольный раствор выливают rra 55 г силикагеля, отфильтровывают его на нутче, промывают смесью абсолютный бензол — этилацетат (IO: 1) и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфир — гексан и получают З-хлор-10, ! l-диметил-5Н-дибенз-(b,f)-азепин, т. пл. 137—

139 С.

381221

10,0 г (0,039 люль) полученного производного азепипа кипятят 10 иин в 100 мл ацетангидрида с обратным холодильником, отгоняют избыток ацетангидрида в вакууме при 80 С, оставшееся красное масло растворяют в абсолютном бензоле и хроматографируют на колонке со 120 г силикагеля. Колонку промывают 300 ял абсолютного бензола и элюируют смесью абсолютный бензол — этилацетат (10:

1). При вы паривании элюата в вакууме получают 11,3 З-хлор-5-ацетил-!0,11-диметпл - 5FIдиоенз-(b, f)-азепина.

К .раствору 11,3 г (0,38 моль) получен ного азепина,в 110 лл четыреххлористого углерода добавляют 13,7 г (0,077 моль) iX-бромсукцинимида, освещают полученную суспензию лампами мощностью 200 вт и кипятят 1 час с обратным холодильником. После охлажд,ния фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в бензоле, отфильтровывают сук цинимид и,выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток распворяют в эфире, эфирный .раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 18 г аморфного З-.хлор-5-ацетил-10,11- биобром метил-5Н«ди бенз-(b, f)-азепина.

Раствор 17,4 г (0,036 моль) полученного соединения в 350 лл абсолютного бензола охлаждают, в течение 20 мин, размешивая, прнкапывают 110 лл (0,051 лоль) 21%-ного бензольного раствора этиламина, размешивают еще 10 мин и фильтруют через очищенную диатомитовую землю. Избыток этиламина в фильтрате выпаривают в вакууме, оставшийся бензольный раствор экстрагируют 1 и. соляной кислотой, обрабатывают экстракт активированным углем, фильтруют и подщелачивают концентрированным раствором едкого кали.

Сырое основание выпадает в виде масла, которое экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают водои до нейтрализации, сушаз над карбонатом калия и выпаривают в вакууме. Получают 10,9 г сырого 2-этил-6-хлор-8ацетил«1,2,3,8-тетрагидрс дибенз-(b, f )-пирроло-(3,4-dl-азепина.

К раствору 10,9 г (0,032 юль) полученного соединения в 50 лл абсолютного этанола добавляют 40 ил 20%-ного этанольного раствора едкого кали, кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают 6,16 г оранжевого кристаллического продукта.

К фильтрату добавляют 1 г порошксобраз.tot.o едкого кали, кипятят 1 час, отгоняют 70 ил этанола и охлаждают. Выпадает еще 1,53 г сырого продукта, который отсасывают. Маточный раствор разбавляют водой, обрабатывают эфиром, эфирный раствор экстрагируют 2 и. соляной кислотой, солянокислый экстракт îáрабатывают активированным углем, фильтруют и подщелачивают фильтрат концентрированным раствором едкого кали. Выделившееся основание обрабатывают эфиром, органическую фазу сушат над карбонатом калия и выпаривают в ва1л у3(е. После кpистал;Iпзации остатка из небольшого количестга эфира получают еще 1,25 г продукта реакции. Соединенные продукты перекристаллпзовывают из бензола El получают 2-этил-6-хлор-1, 2, 3, 8тетрагндродибенз-(b, f)-ttt»ppoло- (3,4-d)-азепип, т. пл. 193 — 195 С.

7,57 г (0,025 лопь) полученного основания растворяют в 300 льг теплого метиленхлорида, добавляют 5,! лл 5,2 и. абсоснотного этанольного раствора соляной кислоты, отсасывают гидрохлорпд, промывают эфиром и сушат в вакууме, т. пл. 238 — 240 С

Пример 2. 22,8 г (0,100 лоль) 2-хлор-9метилакридина в 35 trл 2 и. соляной кислоты и 65 лл ледяной воды обрабатывают 7,2,ял (0,128 люль) ацетальдегида, 15 л л (0,114 люль)

75%-,ной гидроперекиси трет-бутила и раствором 36г (0,130 «о.ãü) гептагпдрата сульфата железа в 120 ял воды, Получают )3,20 г (51%) метил- (2-хлор-9-метилакридан-9-ил)кетона, т. пл. 134 — 135 С (эфир — гексан).

3,11 г (0,0114 «оль) полученного кетона растворяют в 40 лл метанола, добавляют 0,50 г (0,0!3 лоль) боргидрида натрия и размешивают 1 час прп комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток 100 ил метиленхлорпда, прибавляют немного безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Получают 3,18 г сырого

2-хлор-<, 9-диметил-9-акриданметанола.

Если полученное соединение применяют не

35 сразу, то его хранят при 0 С.

15,1 г (0,055 лоль) полученного гидрокснсоединепия размешивают со смесью 300 л.г концентрированной серной кислоты и воды (10:3 по объему) при комнатной температур:

4„до образования раствора, размешивают еще

30 мин и, размешивая, вносят в омесь 700 ил

50%-ного раствора едкого кали и 2 кг льда.

Полученную суспензшо разбавляют водой, экстрагируют эфиром, промывают эфирный экст4- ракт водой, сушат пад сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Перекристаллизовывают остаток из смеси эфир — гексан и получают 11Л7 г 2-iëîð-10,11-диметил-5Н-дибенз(b, f)-азепина, т. пл. 137 — 138 С.

Аналогично примеру 1, 13,11 г (0,051 люлы полученного соединения кипятят 15 льин с обратным холодильником в присутствии 100 лл ацетангидрида и полученный сырой и родукт пропускают через силикагель, выделяя 14,66 г

2-хлор- 5-ацетил-10,11 «дпметил- 5Н- днбенз-(b, ! )-азепина, 13,50 г (0,045 люль) полученного сырого продукта аналогично примеру 1 обрабатывают

17,7 г (0,091 люль) N-бромсукцннимида, образующийся сырой продукт пропускают через

150 г силнкагеля, элюируя сначала абсолютны;t бензолом побочный продукт, а затем смесью абсолютного бензола и этилацетата (10: 1):елевой продукт. Элюат выпаривают в вакууме и получают 20,74 г чистого желтоватого аморфного 2-хлор-5-ацетил-10,11-бисбром метил-5Н381221

1О

20

25 зо

65 дибепз-(6, f)-азепина.

Размешивая, 100 ял (0,32 яоль) 10О/о-ного бепзольпого метиламина в течение 10 яин вкапывают в раствор 19,0 г (0,040 яоль) полученного соединения в 200 ял абсолютного бензола и охлаждают льдом (температура не выше

20 С). Затем размешивают 30 яин, отделяют на путче соль и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в эфире, экстрап руют эфирный раствор п. соляной кислотой, подщелачпвают соляпокислый экстракт концентрированным раствором едкого кали и экстрагируют выделившееся основание эфиром.

Эфирный экстракт сушат пад карбонатом калия, выпаривают в вакууме и получают аморфный желтоватый 2-метил-5-хлор-8-ацетил-1, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-(b, f)-пирроло-(3,44)-азеРин, который на до хранить,на колоду под азотом.

К раствору 6,63 г (0,020 яоль) полученного соединения в 50 ял аосолютного этанола добавляют 4,60 г едкого кали, кипятят 5 час под азотом и с обратным холодильником, охлаждают до 0 С, выделившиеся оранжевые кристаллы (4,61 г) отсасывают, промывают небольшим количеством холодновд, как лед, этапола и сушат. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток растворяют в эфцре, эфирный раствор экстрагнруют 2,н. соляной кислотой н подщелачивают экстракт концентрированным раствором едкого кали. Выделившееся свободное основание растворяют в метиленхлориде, сушат раствор пад карбопатом калия и выпаривают. Кристаллический остаток (0,66 г) соединяют с первой фракцией кристаллов и растворяют в бензоле, обрабатывают активированным углем, фильтруют и сгущают. Получают 5,03 г 2-метил-5-хлор-1, 2, 3, 8-тет ратидродибенз-(b, f)-пирроло-(3,4-d)-азепина, т. пл. 210 — 212 С.

5,35 г полученного основания растворяют в 200 ял метиленхлорида, охлаждают и, размешивая, добавляют 3,60 ял 19,50/о-ного этапольного раствора соляной кислоты.

После охлаждения льдом выделяют гидрохлорид, промывают его небольшим количеством метиленхлорида, сушат и растворяют в этаноле. Этапольный раствор обрабатывают активированным углем, сгущают н сушат полученные кристаллы при 100 C/0,01 ял. Выделяют красноватый гидрохлорнд, т. пл. 230—

241 С.

tYIример 3.100 г (0038 люгь) 3-трифторметил-9-метилакридина растворяют в 200 ял ледяной уксусной кислоты и 150 ял 0,05 и. серной кислоты, охлаждают до 10 С, добавляют 11 ял (0,195 яоль) ацетальдегида и охлаждают до 10 С. Размешивая, в течение 20 яик одновременно прикапывают раствор 55 г (0,198 яоль) гептагидрата сульфата железа в 180 ял воды и 23 ял (0„175 яоль) 75 /„--ной гидроперекиси трет-бутила, размешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют 1 л воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают до нейтрализации водой, 10О/О-ным раствором карбопата натрия и водой, сушат пад сульфатом магния и выпаривают в вакууме Остаток растворяют в абсолютном бензоле, фильтруют через колонку со 140 г силикагеля (размер зерен 0,05 — 0,2 яя) и проMbIBBIoT абсолютным бензолом. Фильтрат выпаривают в вакууме и перекристаллпзовывают остаток из гексана. Получают желтоватый метил — (3 - трифторметил-9-метилакридан-9-ил)кетон, т. пл. 125 — 126 С.

К раствору 5,0 г (0,016 люль) полученного кетона в 50 ял метанола добавляют 0,760 г (0,020 моль) боргидрида натрия и размешивают 1 час при комнатной температуре, осторожно выпаривают в вакууме и растворяют остаток в 100 ял метилепхлорида. К раствору добавляют немного безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Получают 5,12 г сырого 3-трифторметил-а, 9-диметил-9-акриданметанола, 5,00 (0,016 яоль) которого добавляют к охлажденной смеси 50 ял концентрированной серпой кислоты и воды (10: 1 по объему). Полученную суспензию размешивают 30 яии. Образующийся красный раствор размешивают

30 яин, выливают в смесь 130 ял 50О/о-ного раствора едкого кали и 800 г льда, разбавляют для растворения выделившегося сульфата калия, экстрагируют полученный раствор эфиром, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Остаток растворяют в горячем гексане, горячий раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фнльтрат сгущают и выделяют:3,07 г (65%) З-трифторметил-10,11-диметил-5Нчднбенз-(b, f )-азепина, т. пл. 153—

155 С.

17,0 г (0,0588 яоль) получен ного соединения и 116 ял ацетавгндрида ки пятят 0,5 час с обратным холодильни ко м, сгущают раствор

ta вакууме, растворяют остаток в 30 ял толуола и выпаривают DBlcTBop в.вакууме. Для,полного у даления ацетангндрида этот процесс повторяют. Получают 3-трифторметнл-5-ацетил - 10.11-днметил - 5Н - дибенз, (Ь, f) - азепин, желтое аморфное вещеспво.

Смесь 20,0 г (0,0604 моль) полученного соединения, 185 ял четыреххлористого углерода и 27,6 г (0,155 яоль) N-бромсукцинимида кипятят 6 час с обратным холодильником при одновременном освещении двумя лампами накаливания мощностью 200 вт. После охлаждения фильтруют, сгущают фильтрат в вакууме н получают 31,0 г красного масла, которое растворяют в бензоле и фильтруют через колонку с 300 г силикагеля (размер зерен

0,05 — 0,2 яя). После выпаривания растворителя получают чистый 3-трифторметнл-5-ацетнл-10,!1-бисбромметил - 5Н - дибенз-(b, f)-азепип в виде желтоватой пены.

В охлажденный льдом раствор 20,0 г (0,0408 яоль) полученного соединения в 145 ял бензола в течение 30 яин под азотс м, размешивая, гкапывают 75 ял 19,6О/о-ного (по объему) бепзольного раствора этиламина, разме381221

65 шивают 0,5 час, не охлаждая раствор, отфильтровывают гидробромид этиламина и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в 250 мл эфира и 250 мл воды, водный слой отделяют после сильного встряхивания и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют и экстрагируют Зх150 мл 2 н. соляной кислоты. Объединенные кислые экстракты подщелачивают едким кали и экстрагируют 2><100 лл метиленхлорида. После сушки органического слоя над поташем и сгущения в вакууме получают 2-этил-6-трифторметил-8-ацетил-1, 2, i3, 8-тетрагидродибенз-(b, f)пирроло-(3,4-d)-азепин в виде желтоватой пены.

Раствор 11,0 г (0,0296 моль) полученного соединения в 55 мл 96%-ного этанола кипятят

2 час с обратным холодильником под азотом с 7,0 г (0,125 моль) едкого кали, охлаждают льдом отсасывают желтые кристаллы, промывают спиртом и эфиром и сушат. Получают 2-этил-б-трифторметил-1, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-(b, f)-пирроло-(3,4-d) - азепин, т. пл.

188 †1 С.

При соответствующей переработке маточного раствора получают еще 0,6 г продукта.

Т. пл. чистого вещества 194 С.

Из 5,1 г основания и 3,0 лл 19,5%-ного раствора хлористого водорода в этаноле аналогично примеру 2 получают оранжевые кристаллы гидрохлорида, т. пл. 230 †2 С.

Пример 4. Раствор. 7,2 г (0,0147 лоль)

3-трифторметил - 5 - ацетил-10,11 - бисбромметил-5Н-дибенз-(b, f)-азепина в 70 льг метиленхлорида в атмосфере сухого азота охлаждают до — 20 С, прикапывают к нему 45 мл 10%-ного бензольного раствора метиламина, размешивают 0,5 час при камнатной температуре. Экстрагируют насыщенным растворсм оик",ðáîната натрия, органическую фазу сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл эфира, промывают раствор водой и экстрагируют 2>:100 лл 2 н. соляной кислоты. Кислые экстракты подщелачивают концентрированным натровым щелоком, экстрагируют 2><100 мл метиленхлорида, сушат экстракты над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 2-метил-8-ацетил-б-трифторметил-1, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-(о, f)-пирроло-(3,4-d)-азепин в виде белой пены.

Раствор 4,9 г (0,0137 моль) полученного соединения в 26 лл 96%-ного этанола и 3,3 г (0,059 моль) едкого кали кипятят 1 час с ооратным холодильником под азотом. После охлаждения льдом отсасывают кристаллы, промывают пх небольшим количеством этанола и воды, сушат и получают 2-метил-6-трифторметил-1. 2, 3, 8-тетрагидродибенз-(b, f)-пирроло-",3,4-d)-азепин в виде желтых кристалл".з, т. пл. 195 — 197 С.

К охлажденному льдом раствору 2,2 г (0,070 моль) этого соединения в 77 мл метиленхлорида добавляют 1,2 мл 19,5%-ного этанольного раствора хлористого .вадорода, выдерживают 30 лин, отсасывают осадок, сушат

60 в вакууме и получают гидрохлорид в виде красно-коричневых кристаллов, т. пл. 230—

234=С.

П р .t и е р 5. К раствору 14,6 г 10,0307 лопь) 2-хлор-5-ацетил-10,11-бисбромметил-5Ндибенз-(b, f)-азепина в 200 лл бензола при охлаждении и размешивании в атмосфере азота по каплям добавляют 93 лл 21 -ного бензольного раствора этиламина, проводят синтез, как в примере 1, и получают 2-этил-5-хлор-8ацетил-1, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-(b, f)-пирроло-(3,4-с1)-азепин в виде бесцветной пены, кокоторый хра нят под азотом.

5,0 г (0,01475 моль) полученного соединения и 3,28 г едкого кали в 50 лл этанола кипятят 2,5 «ас с обратным холодильником под азотом, охлаждают и отсасывают кристаллы.

К маточному раствору добавляют то же самое количество едкого кали и этанола и омыляют, по.тучая еще немного кристаллов. Объединенные кристаллы перекристаллизовывают из бензола и получают 2-этил-5-хлор-1, 2, 3, 8тетрагидродибенз-(b, Д-пирроло-(3,4-д)азепин в виде желты.; кристаллов, т. пл. 202 †2 С.

2,82 г основания растворяют в 100 мл метиленхлор да, доба|вляют 1,86 мл 19,5%-ного этанольного раствора хлористого водорода, выдерживают 30 лин, отсасывают кристаллы и под азотом перекристаллизовывают из этанола. Получают гидрохлорид в виде светлокрасных кристаллов, т. пл. 232 †2 С.

П р» е р 6. К раствору 25,0 г (0,0525 лоль) Ç-хлор-5-ацетил-10,11-бисбромметил-5Ндибенз-(b, Д-азепина в 200 лл бензола при охлаждении льдом в течение 10 лин добавляют

112 мл 10%-ного бензольного раствора метилламина, размешивают 30 лин при комнатной температуре, сгущают в вакууме, растворяют остаток в 200,ил эфира и 200 мл воды, органическую фазу экстрагируют 2Х100 мл 0,5 и. соляной кислоты, кислые экстракты и водную фазу соединяют, фильтруют через активированный уголь и подщелачивают до рН 8 с помощью 2 н, натрового щелока и насыщенного раствора бикарбоната, Образующуюся суспензию экстрагируют Зх200,ил метиленхлорида, экстракты сушат над карбонатом калия и сгущают в вакууме. Полученное сырое основание растворяют в хлороформе и хроматографируют на колонке с 5-кратным количеством силикагеля (размер зерен 0,05 — 0,2 лм), элюируя хлороформом, содержащим 1 — 2% метанола.

После выпаривания элюата получают 2-метилб-хлор-8-ацетил-1, 2, 3, 8-тетрагидродибенз-(b, 1) пирроло-(3,4-d)-азепин в виде бесцветного аморфного вещества.

7,50 г (0,0234 моль) полученного соединения и 5,0 г едкого кали в 50 лл этанола кипятят

2 чпс с обратным холодильником под азотом, охлаждают, отсасывают желтые кристаллы, промывают их водой и сушат в вакууме. Т. пл.

196 †1 C.

Фильтрат сгущают, экстрагируют остаток эфиром, сгущают и получают дополнительное количество 2-метил-б-хлор-1, 2, 3, 8-тетрагид381221

Предмет изобретения

R!

Составитель С. Дашкевич

Техред Т. Курилко

Корректоры И. Божко и С. Сат агулова

Редактор Т. Шарганова

Заказ 378/1173 Изд. № 551 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. Фил. пред. «Патеит» родибенз-(Ь, /)- пирроло-13,4-d)-азепина, т. пл.

196 †1 С.

Из 5,69 г основания аналогично примеру 5 получают гидрохлорид, после перекристаллизации которого из смеси метанол — этанол выделяют оранжевые кристаллы с т. пл. 228—

231 С (субл.).

1. Способ получения производных азепина общей формулы где RI и R> — водород, алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, или аллил;

Х вЂ” водород, хлор или трифторметил;

Xz — хлор, если X — водород, или водород, если XI — хлор или трифторметил; или их солей, отличающийся тем, что, соеди5 пение общей формулы где R > имеет те же значения, что и R>, кроме водорода, или означает радикал, который пу20 тем гидролиза может быть замещен водородом; Х и Х имеют вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы МНзйз, где К2 имеет вышеуказанное значение, полученное соединение, если RI — радикал, кото-! рый путем гидролиза может быть за мещен,водородом, гидролизуют, с последующим выделением целевого продукта в виде основания, или переведением его в соль известными приемами.