Патент ссср 403174

 

4O3I74

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик! p-г сокэч А,я

РАТА,.

- -<бл(1и

- ", „n.; f + — J

Зависимый от патента М

Заявлено 27.1.1970 (№ 1400769/23-4) 07г1 )г, 4 (С 07d 91/4.

Приоритет 29.1.1969, N 795048, США

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открвпий

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень ): 4?

УДК 547.797., 7Я:i (1.07 (088.Ь ) Дата опубликования описапи((12Х.!9 !

Автор изобретения

Иностранец

Ейген Е. Г()лантэ (Соединенные Штаты Ан(ерики)

1HocTp )и ((()я ()() ((I) м, («Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА

ИЛИ ОКСАЗОЛА

1--»>

EI 7.

R) Изобретение относится к области получения новых конденсированных производных тиазола или оксазола, которые по некоторым показателям превосходят действие известных аналогичных соединений, применяемых в фармацевтической промышленности.

В литературе широко известна реакция галогенсоедииеиий с аминами, в том числе с гетероциклическими аминосоединениями.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения конденсированных производных тиазола или оксазола общей формулы 1 где Х вЂ” атом кислорода или серы, R(— алкил с 1 — 4 атомами углерода, Ка — метил, этил, р-оксиэтил.

Сl(ocou за (l loч ае гся () l i) hi, () i) i O,з вне(иве оощеи фо1) (>! >.lLI 11

10 где Ri, Х )!ме)от ук().(i())ill li и;) (сии (), Z — хлор> бром, подверггиот изаимолейс)вию с пи(цразии )и формулы 111

20 B которой Р имс(т ук()з;(ииыс:и(;(чсиия.

Процесс можно ()1)o()o, (ит(, H ииср) иом )1)raHè÷åñ(o расгворитсле, например (з)с(унт(с, или без растворителя при охлаждении ири теа(перат рак х(сжд - — 5 и +15 (... Затем лл((25 полноты реакции тс)(пер()тур иов )Ill()(0(ири403174 близительно до 30 С. При этом часть используемых соединений структурной формулы III уходит на солеобразование с образующимся нри реакции хлор- или бромводородом, поэтому для получения хороших выходов необходимо либо добавлять соединения структурной формулы III в избытке, либо дополнительно добавлять в реакционную смесь кислотосвязывьнощнс средства. Полученные согласно изобретению соединения структурной формулы 1 можно общеизвестным способом выделить из реакционной смеси, например путем экстракцнн основного реакционного раствора водным кислотны м раствором и последующим освобо>кдением основания из его соли, и в соответствующем случае затем общеизвестным способом, например перекристаллизацией, очистить.

Соединения структурной формулы I имеют в положении 4 асимметричный атом углерода и поэтому могут иметь форму рацематов или оптически-активную форму. Оптически-активные соединения структурной формулы (можно получить, если рацемические соединения формулы 1 ввести в реакцию с оптически-активными кислотами, разделить полученную смесь, освободить из нее основания и полученные таким образом оптически-активные соединения структурной формулы I.

Соединения структурной формулы I можно выделить в виде фармацевтически применимых кислотно-аддитивных солей. Эти соли имеют одинаковое действие со свободными основаниями и их можно получить путем введения свободных оснований структурной формулы I в реакцию с соответствующими кислотами. Для этого солеобразования оказались пригодными следующие кислоты: хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, винная и и-толуолсульфоновая.

Пример 1. 2-Метил-4- (4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10-дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогспта (1,2-d) оксазол.

А. 4-0кси-2-метил-9,10-дигидро-41-1-бензо(5,6)-циклогепта(1,2-с1) оксазол.

В раствор 120 г 2-метил-9,10-дигидро-4Нбензо- (5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазол-4-она в

800 мл хлористого метилена и 1200 мл абсолютного этанола, перемешиваемый при 0 С, но ложкам добавляют 40 г натрийборгидрида.

Затем еще 3 час перемешивают и затем добавляют 3000 мл ледяной воды. Слой хлористого метилена отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. В качестве остатка получают сырой 4окси-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) - циклогепта(1,2-сl)оксазол с т. пл. 126 — 130 С. После перекристаллизации из этилацетата т. пл. поднимается до 132 — 135 С.

Б. 4-Хлор-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо(5,6) -циклогепта (1,2-d) -оксазол.

В раствор 120 г 4-окси-2-метил-9,10-дигидро-41-1-бензо- (5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазола в

1200 мл толуола при 0"С по каплям добав10

65 ляют 66,5 r тионилхлорида. Затем дают отстояться 16 час при 0 "С, причем выкристаллизовывается 2-метил-4-хлор-9,10-дигидро-4Нбензо- (5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазол. его отфильтровывают и промывают холодным толуолом. Соединение плавится при 68 — 70 С (с разло>кением) .

В. 2-Метил-4- (4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10дигидро-4Н-бензо- (5,6) — циклогепта (1,2-d) оксазол.

Во взвесь 130 г 4-хлор-2-метил-9,10-дигидро4Н - бензо - (5,6 - циклогепта(1,2д)оксазола в

1300 мл толуола при 0 C и перемешивании по каплям добавляют приблизительно 2 час

320 г N-метилпиперазина. Затем смеси дают отстояться 16 час при комнатной температуре. В смесь добавляют 600 мл 1 и. водного раствора гидроокиси натрия, полученную двухфазную смесь выпаривают в вакууме с получением остатка. Этот остаток растворяют в 600 мл бензола, полученный раствор экстрагируют вместе с 1000 мл ЗМ водной уксусной кислоты, Раствор уксусной кислоты выливают в 1000 мл 5 и. водного раствора гидроокиси натрия. Эту смесь трижды экстрагируют бензолом по 300 мл, затем бензольный раствор выпаривают. Полученный сырой остаток очищают путем молекулярной перегонки (температура ванны 130 С, давление 0,01 мм рт. ст.) . .Продукт дистилляции смешивают с простым эфиром и получают кристаллический

2-метил-4- (4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10 - дигидро-4Н-бензо- (5,6) — циклогепта (1,2-d) оксазол, с т. пл. 114 — 117 С.

Бисфу марат

Смесь 169 г 2-метил-4-(4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10-дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогепта(1,2-г1)оксазола в виде свободного основания, 132 г фумаровой кислоты и 850 мл изопропилового спирта слегка нагревают. Затем охлаждают и получают кристаллическую соль бисфумаровой кислоты 2-метил-4-(4 -метил-1 пиперазинил) -9,10-дигидро - 4Н вЂ” бензо - (5,6)циклогепта(1,2-0)оксазола с т. пл. 175 — 178 С, Пример 2. 2-Метил-4-(4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10-дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогепта (1,2-d) тиазол.

А. 4-0кси-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо(5,6) -циклогепта (1,2-d) тиазол.

При использовании описанного в примере

I,А способа получения и замене 2-метил-9,10дигидро-4Н-бензо- (5,6) — циклогепта (1,2-d) оксазол-4-она эквивалентным количеством 2-метил-9,10-дигидро - 4Н - бензо - (5,6) - циклогепта (1,2-d) тиазол-4-она получают 4-окси-2-метил-9,10-дигидро - 4Н - бензо - (5,6) - циклогепта(1,2-0)тиазол с т. пл. 147 †1 С.

Б. 4-Хлор-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо(5,6)-циклогепта(1,2-сl)тиазол.

Используя описанный в примере I,Б способ и заменяя использованный в нем 4-окси-2-метил-9,10-дигидро-4Н - бензо - (5,6) — циклогепта (1,2-d) оксазол эквивалентным количеством

4-окси-2-метил-9,10-дигидро-4Н - бензо — (5,6)циклогепта(1,2-с1)тиазола получают 4-хлор-2403174 метил-9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) — циклогепта(1,2-0)тиазол с т. пл. 135 — 165 С (с разложением).

В. 2-Метил-4- (4 -метил-1 -пиперазинил)—

9,10 - дигидро - 4Н - бензо - (5,6) - циклогепта (1,2-0) тиазол.

11ри использовании описанного в примере

1,В способа, однако при замене использованного там 4-хлор-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бен30-(5,6)-циклогспта(1,2-й)оксазола эквивалентным количеством 4-хлор-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) — циклогепта (1,2-с!) тиазола получают 2-метил-4- (4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10-дигидро-4Н-бензо — (5,6) - циклогепта (1,2-d) тиазол, плавящийся после перекристаллизации из простого эфира при 154—

156 С.

Пример 3, 2-Метил-4- (4 - (р-оксиэтил)-1 пиперазинил) -9,10-дигидро — 4Н - бензо - (5,6)циклогепта (1,2-d) оксазол.

При использовании описанного в примере

1,В способа, однако при замене использованного 4-метилпиперазина эквивалентным количеством р-оксиэтил-пиперазина получают 2-метил-4-(4 -(I)-оксиэтил)-1 -пиперазинил) - 9,10дигидро-4Н-бензо- (5,6) — цикл огепта (1,2-d) оксазол.

Пример 4. 2-Метил-4- (4 - (V-оксиэтил) -1 пиперазинил) -9,10-дигидро - 41-1 - бензо - (5,6)— циклогепта (1,2-d) тиазол.

При использовании описанного в примере

1,В способа и замене использованного 4-хлор2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо — (5,6) - циклогепта (1,2-d) оксазола эквивалентным количеством 4-хлор-2-метил-9,10-дигидро-4Н-бензо(5,6) -циклогепта (1,2-0)тиазола получают 2-метил-4- (4 - (P-оксиэтил) -1 - пиперазинил) -9,10дигидро-4Н-бензо- (5,6) - циклогепта (1,2-d) тиазол.

Пример 5. 2-Изопропил-4- (4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) — циклогепта (1,2-d) -оксазол.

А. 4-0кси-2-изопропил-9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазол.

Используя описанный в примере 1,А способ, но заменяя использованный в нем 2-метил9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) - циклогепта (1,2Й)оксазол-4-он эквивалентным количеством 2изопропил-9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) - циклогепта(1,2-0)оксазола (т. пл. 73 — 76 С после перекристаллизации из гептана), получают 4окси-2-изопропил-9,10-дигидро-4Н- (5,6) — циклогепта (1,2-d) оксазол.

Б. 4-Хлор-2-изопропил-9,10-дигидро-4Н-бензо- (5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазол.

При использовании описанного в примере

1,Б способа и при замене использованного 4окси-2-метил-9,10 - дигидро - 4Н вЂ” бензо - (5,6)—

1иклогепта (1,2-d) оксазола эквивалентным количеством 4-окси-2-изопропил-9,10-дигидро4Н-бензо- (5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазола получают 4-хлор-2-изопропил-9,10-дигидро-4Нбензо- (5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазол.

В, 2-Изопропил-4- (4 -метил-1 -пиперазинил) -9,10-дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогепта (1,2-d) оксазол.

Используя описанный в примере 1,В способ и заменяя использованныи в нем 4-хлор-2-ме5 тил-9,10-дигидро-4Н-бензо - (5,6) - циклогепта(1,2-0)оксазол эквивалентным количеством

4-хлор-2-изопропил-9,10-дпгидро - 4Н - бензо(5,6) -циклогепта (1,2-d) оксазола, получают 2изопропнл-4-(4 -метил-1 -пиперазиннл) - 9,1010 дигидро-4Н-бензо- (5,6) - циклогепта (1,2-d) оксазол.

Бисфумарат

Аналогично описанному в примере 1 способу получают 2-изопропил-4- (4 -метил-1 -пипе15 разинил) -9,10-днгидро-41-1 — бензо - (5,6) циклогепта- (1,2-d) -оксазол-бисфумарат, плавящийся после перекристаллизации нз смеси изопропанола и диэтилового простого эфира (1: 1) и р и 158,5 С.

Предмет изобретения

Способ получения конденсированных производных тпазола нлн оксазола общей форму25 лы

1" где Х вЂ” атом кислорода или серы, R> — алкил с 1 — 4 атомами углерода, R2 — метил, этил, р-окснэтил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

45 где Х, R< имеют указанные значения, Z — хлор, бром, подвергают взаимодействию с пиперазином формулы

50 где Rq имеет указанные значения, с последу55 ющим выделением продуктов в свободном виде или в виде солей, в виде рацематов или в виде оптически-активной формы известными приемами.

2. Способ llo и. 1, отл н ч а ю щи и с я тем, 60 что используется избыток исходного пиперазина.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл ич а ющи йс я тем, что процесс ведут в среде растворителя.