Способ получения производных 1,4-дигидропиридина
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (191 SU 99
» юг;.
° -" )9,Р, 4
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Q
К ilATEHTY
9 где К<
R о тли динения
ОНС N
1Ч
830С R7, ья и
Периферицееное обери,е @/ping
Мароморм е ортери,ю гобби з ь
1 ф
l.l„. ,ь
QO
% ь ь
Ъ
99 ьь
Я 49 3 Я ф9АР. 1
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЬПЪ9 (21) 3651891/23-04 (62) 2630202/23-04 (22) 12. 10.83 (23) 20.06.78 (31) 7520/77 (32) 20.06.77 (33) СН (46) 15.01.86. Бюл. Р 2 (71) Сандос АГ (СН) (72) Петер Нойманн (DE) (53) 547.822,1,07(088.8) (56) Herck Index. Изд-е 9, 1976, с. 9608. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА общей формулы
Rg (59 4 С 07 D 211/901 413/04, 417/02//
//А 61 К 31/44
С вЂ” С -алкил
4 9
" С - С -алкил или С вЂ” С -ал1 4 4 кокси, — С вЂ” С4-алкил или С вЂ” С -ал4 4 4 кокси, - С вЂ” С -алкил
1 Э вЂ” атом водорода или С, — С4-алкокси; — кислород или сера, ч а ю шийся тем, что соеобщей формулы где R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей Формулы R COCH COR о щей формулы Б. СОСН СОВ,, где
9 29 В.З и R4 имеют указанные эна» чения, и с аммиаком.
12057
ЗО
Таблица 1
I 4
II м ратура о ения, С
4 164-148
4 193-199
4 207-211
4 215-216
4 201-203
СН
ОСИН э э
2 СН ОС Н .
3 С1:, ОС(СН,), СН Н
7-С1 О
Н S
5-ОСН S з
СН
5 СН ОСИ
6 СЕ, Ос. Н„
ОСН, СН
Изобретение относится к способу получения производных дигидропиридина общей формулы где R — С вЂ” С -алкил
4 Э
R — С вЂ” С -алкил или С вЂ” С -ал4 I 4 кокси, 15
R — С вЂ” С4 — алкил или С вЂ” С -ал1 1 кокси, R — С вЂ” С -алкил
4 4 Ф
R — атом водорода или С,-C4-алкокси, Х вЂ” кислорода или сера, Цель изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, которые могут быть использованы в качестве антагонистов кальция.
Пример 1. Диэтиловый эфир 4†(2, 1,3-бензоксадиазол-4-ил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
3,2 г 2,1,3-бензоксадиазол-4-альдегида, 5,7 r этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2 5 мл концентрированного (257-ного) аммиака и 10 мл этанола нагревали с обратным холо35 дильником 6 ч. После этого смесь испаряли и оставшееся после испарения масло хроматографировали на силикагеле в смеси хлороформ-этилацетат (9:1) для получения целевоI
62 2 го соединения. Полученный продукт перекристаллизовывали из толуола, т.пл. 153-155 С.
В табл, 1 приведены результаты получения соединения 1 по примерам.
Данные анализов полученных соединений по примерам приведены в табл.2.
Соединения Х оказывают сильное антагонистическое действие против кальция в условиях "in vitro" в большой коронарной и периферической артериях. В условиях "in vino" они повышают коронарное кровообращение у кошек, собак и кроликов.
Соединения, оказывающие антагонистическое действие против кальция, могут использоваться для лечения коронарных сосудов.
Предлагаемые соединения подвергались испытанию на противодействие кальцию на коронарных и периферических артериях, извлеченных у собак.
На фиг. 1 показаны кривые реакции на дозу CaCf> с использованием соединения, соответствующего примеру 1; на фиг. 2 — кривые реакции с использованием соединения, соответствующего примеру 2, на фиг. 3 кривые реакции на.доэу с использованием Верапамила (Verapamil) известно1 о соединения, являющегося расширите лем коронарных сосудов. Все результаты суммированы на фиг. 4.
:Эти эксперименты показывают самое сильное действие как антагонистов кальция соединений 1, которые примерно на 3 и соответственно на 2 порядка величины действуют сильнее Верапамила.
1"05762! l 1
7-С1 S 4 135-155
H S 5 152-153
О(, H
ОС 1
ОС,»
С»
8 СЬ
OC h СH
4-С1 S 5 198-200
С».
CHi i3
CH н
СН3
CCHз
OOCCH
ОС1»5 3 3
OCH СН
ОС Н СН
«(c»з)» сн н
ОСЬ, СН (СН, ) ос»,сн(сн,),сн, О
Таблица 2 ф
Выход,X от теоретического
»yZ
Пример
Рассчи- Найдено тано
11,3
61,4
5,6
61,2 5,7
58,9 5,5
62,3 6,6
11,3
10,8
10,9
5,4
58,9
9,5
6,2
9,6
62,3
31,5
54,2 4,3
54,0
4,5
11,3
29,7
56,8
11,5
5,1
11,7
5,5
10,1
10,1
57,5
18,1
10,2
54,1
10,0
5,0
10,8
10,8
5,4
58,9
10,1
4,8
10,0
54,1
12,8
12,5
33,6
62,4
5,6
13,5
65,6
13,5
12,1
4,8
12,2
59,4
61,4
11,2
5,6
11,3
997
9,8
6,6
64,6
64,5 6,7
9,8
9,7
6,6
64,6
9 С»
10 0 »з
11 СН
15 СН
16 сн, 19 СН
20 Снз
Рассчи- Найдено Рассчи- Найдено тано тано
56,8 4,8
57,2 5 6
53,9 4,8
58,7 5,5
54,2 4,8
62,0 5,2
65,4 5,5
59,3 4,9
61,2 5,7
64,4 6,7
11роцонже llllt табл . 1
4 225-228
4 208-222
4 215-221
5 173-174
4 207-210
4 135,5-137
12Г)57б2,„Моооиарюм «рятерил оо8оми
) /ОО 0О
Ф
Ъ рф
Ф
Ъ ь О
Ч
4 ь
Ъ
Э
Ксронорном орлярил гей ни
МиФеринег им6 cywtr pygmy/ го3ал и
4 3 г -гоуМ
Фме. Z
Ларияеринесиал ирлмрию соеами 3
<00 lР;"
/ / с(Ъ/ д ° O a
1205762
10, Составитель Б. Горин
Редактор Н. Киштулинец Техред Т.Тулик
Корректор Л. Патей
Заказ 8548/61 Тирах 379
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5
Подписное
Филиал ППП "Натент", г. Ултород, ул. Проектная, 4
