Патент ссср 411688
О П И С А Н И Е 4il688
ИЗОБРЕТЕНИЯ
tees Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 23,1!1.1971 (№ 1649401/23-4)
Приоритет 2З.Ш.1970, № P 2013793.3, ФРГ
М. Кл. С 074 49 36
Государственный комитет
Совета Министров СССР
А0 делам изооретений и открытий
Опубликовано 15Л.1974. Бюллетень № 2
УДК 547.781.1.07 (088.8) Дата опубликования описания ЗО,V.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Вилфрид Драбер, Карл Хайнц Бюхель, Эрик Регель и Манфред Племпел (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛАЗОЛОВ
5 Z
Y — С вЂ” OH !
Х где Х, У и Z имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с тионилдиимидазолом формулы
М-S0-Х т1
Y ñ-х
К
Х
20 где Х вЂ” пиразил или .пиримидил, в случае необходимости замешенный галогеном или алкоксигруппой;
У вЂ” фенил, в случае необходимости за- 25 мешен ный галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-, алкилтиоили нитрогруппой.
Z — фенил, в случае необходимости замещенный галогеном, низшей ал- 30
Изобретение относится к способу получения новых N-метилазолов или их солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ .получения соединений, аналогичных по своей структуре, описанным в предлагаемом способе, производным N-замещенных имидазолов. Однако способы получения последних не описаны, несмотря на то, что они обладают высокой биологической активностью, отличающейся от активности известных соединений.
Предлагается способ получения N-метилазолов общей формулы 1 кил-, алкокси-, алкилтио- или нитрогруппой, Способ заключается в том, что карбинол общей формулы
Реакцию проводят в апротонных органических растворителях, таких, как низшие алкилнптрилы, например ацетонитрил, эфирах, например тетрагидрофуран или диизопропиловый эфир, диметилформамиде или хлорированных углеводородах, например хлороформе.
Тионилдиимидазол и карбинол обычно берут приблизительно в молярных соотношениях. Преимущественно применяют от 1 до
2 молей тионилдиимидазола на 1 моль карби4>11688
Х
Х
Таблица
25
-СЯН5
-С5Н5
ci
С1
СвН5
l 1
СН О
-C6H
- СвК5
-СН
-С,Н5
-СвН5
-С,Н, -СН
-С,н, -С5Н5
С1
-C6H5
-C6H5
3 пола. Температура реакции — приблизительно в пределах or 0 до 100 С, предпочтительно 20 — 50" С.
N-мстилазолы формулы 1 выделгпот известными способами в виде основания или в виде их солей с физиологически совместимыми кислотами. В качестве таких кислот используют галогеноводородныс кислоты, например бромистоводородную и хлористоводородную, фосфорные, сульфокисло l ы, моно- и днкарбоновые кислоты и окснкарбоновые, например уксусную, винную, молочную, яолочную, лимо1шую, салициловую, сорбиновую, аскорбиновую кислоты.
11р и м е р 1. Дифенилпиримнд-5-ил-имидазол-1-ил-метан. 26,2 r (0,1 моль) дифенилпиримид-5-ил-карбинола с т. пл. 161 "С с»ешнва1от с раствором, содержащим 0,15 моль тионилдиимндазола в 200 мл су;oro ацетони1риля, и 10 мин нагревают до Icflficfff Ill. Затем охла>кдают, разбавляют лед:шой водо>1 и отсасываюг, Остаток промывают DoJQII.
Hoëó IdIoT 2i5>(3 г (16% 1сорнн) белого, тонкокристялличсского ьcf!cca ьа; т. пл. 209-С.
1-1а11дсно %: С 7(>3; 11 0,6; N 18,0.
> 201-1!>>I 14 (312>36)
Вычислено, "11>. С 76,9; 1-i 5,2; N 17,9.
Тионилдиимидазол, который был использован для рсак11ии взаимодеисчиия, может быгь получен следующим ооразом. 40,b r (О,b моль) имидазол 11, высу шсllllol о н11д 1 pOI» cуспендируют в 150 мл аце1онитрила, псрегнанного над 1>20„, и смешивают при 0" С с 17,7 г (0,15 моль) свсжспсрсгн11нного тионилхлорида. Выпавший гидрохлорид имидазола быстро отсасывают и дополнительно промывают эО мл ацетонн1 риля.
Фильтрат сразу же применяют для реакции взаимодействия.
Пример 2. Дифснилпиразилимидазол-1им-метан. 26,2 г (0, i моль) дифснилпирязилкарбинола с т. пл. 111 "С смешивают с раствором, содержащим 0,15 молен тионилдиимидязола в 200 мл сухого ацетонитрила, и кипятят с обратным холодильником в течение
1 час. Затем концентрируют и промывают водой маслянистый кристаллический остаток.
Полу>1а1от 7,2 r светло-коричневого сырого продукта, который, после перекристаллизации из смеси эфира и ацетона, дает 8,8 r (28% теории) белых кристаллов; т. пл. 198 С.
Найдено, о о: С 76,9; Н 5 5; N 18,0.
С 11Н111М.1 (312,36)
Вычислено, О11О: С 769; Н 5,2; 17,9
Пример 3. 4-фторфенил-фенилпиразилимидазол-1-ил-метан. 28,0 r (0,1 моль) 4-фторфенил-фенилпиразилкарбинола нагревают до кипения с раствором, состоящим из 0,15 молей тионилдиимидазола в 200 мл ацетонитрила, в течение одного 1 час. Затем фильтруют, упаривают, остаток обрабатывают метиленхлоридом и несколько раз встряхивают с водой. Мстиленхлоридную фракцию сушат и концентрируют. Получают коричневое масло, которое растворяют в ацетонитриле.
После обработки раствора активнрова1шым углем и фильтрации, пропускают сухой хлористый водород до насьнцення, отсасывают выпавший продукт и окончательно про>»ывают ацетонитрIfëoì и эфиром.
Получают 12,7 г (35О1О теории) в виде желтого, гигроскопического порошка; т. пл.
86 С (разложение) .
i-1айдсно, %: N 14,8; Cl 9,9.
С О1-115Х.1 HCl (366,81) .
Вычислено, О11О: N 15,3; Cl 9,7.
Пример 4. Дифенилпиримид-2-ил-имидазол-1-ил-метан. 26,2 г (0,1 моль) дифенилпиримид-2-ил-карбинола растворяют в 100 мл ацетонитрила и смешнва1от с раствором, со411688
Продолжение
Предмет изобретения — СвНв
1
Y-С-г1 Я
-СвН
-Свв 6115
С1 20
-с н--СьН,.
Z !
Y — С вЂ” ОН
Х
М вЂ” 80-К К
Составитель В. Назина
Корректор О. Тюрина
Редактор Л. Тюрина
Техред Е. Борисова
Заказ 1158(19 Изд. № 1161 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий
Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 стоящим из 0,15 мл тионилдиимидазола в
200 мл ацетонптрпла. Перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем нагревают 10 мин до кипения. Далее концентрируют приблизительно до половины объема и разбавляют ледяной водой. Выпавшее желтое масло промывают водой, растворяют метиленхлоридом и сушат. После концентрации остается вязкий остаток, который медленно кристаллизуется.
gi
Получают 16,0 г (41% теории); т. пл. 138—
143 С. Аналогичным способом можно получать соединения, указанные в таблице.
Способ получения N-метилазолов общей формулы где Х вЂ” пиразил или пиримидил, в случае необходимости замещенный галогеном или алкоксигруппой;
Y — фенил, в случае необходимости замещенный галогеном, низшим алкилом, низшей алкоксигруп пой, низшей алки лтиогруппой илп нитрогруппой;
Z — фенил, в случае необходимости замещенный галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси-, алкилтио- или нитрогруппой, З0 отличающийся тем, что карбонол общей формулы где Х, Y u Z имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тионил40 диимидазолом формулы в апротонном раса ворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.
