Патент ссср 417946

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ii) 4I7946

Союз Советских

Социалистических

Республик (б1) Зависимый от патента (22) Заявлено 19.04,71 (21) 1647173/23-4 (51) М. Кл. С 07d 51/48 (32) Приоритет 20.04.70 (31) 34057/70 (33) Япония

Опубликовано 28.02.74. Бюллетень ¹ 8

Гееударвтвенный камитет

Саввта Министрав СССР ло делам изобретений и аткрытий (53) УДК 547.856.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сигехо Инаба, Митихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Казуо Мори, Масао Косиба и Хисао Ямамото (Япония) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Ко, Лтд» (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА т

11-2

С%

rX

N — CCgg-С вЂ” X

R Х

R, y. О . В

Изобретение относится к области получения новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных хиназолинона-2, заключающийся в циклизации ортотригалоидацетамидобепзофепонов при взаимодействии с аммиаком.

Предложен основанный на известной реакции способ получения соединений общей формулы 1 где Rt и R — каждый водород, низший алкил, низший алкоксил, нитрогруппа, низшие алкилтио- и алкилсульфонильные группы или атом галогена;

Кз — низший алкил, циклоалкил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенилпиперидинонизшая алкилгруппа;

R — водород, низший алкил, низший алкенил, аралкил, низший алкоксиалкил, низший циклоалкилалкил илп низший тригалоидметилалкил, однако когда R — пиридил, R не может быть низшим циклоалкплалкилом.

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединение оощей формулы II где R, Rz, Rs u R имеют вышеуказанные значения, а Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с аммиаком с последующим выделением целевых соединений известными приемами.

Реакция взаимодействия соединении формулы II с аммиаком протекает в присутствии растворителя. В качестве растворителя могут быть использованы метанол, этанол, изопро25 панол, третичный бутанол, целлозольв, хлороформ; дихлорметан, эфир, тстрагидрофуран, диоксан, 3ileòîí, бензол, толуол, диметилсульфоксид и диметилформамид. Аммиак добавляют и реакционноц смеси в виде газооб30 разного аммиака, спиртового раствора амми417946

H$

О д NH Ш !

Х

С00В

Х K т. пл. 98 — 98,5 С.

3 ака, такого как метанольный или этанольный аммиак, жидкий аммиак или в виде аммониевой соли (например, ацетата аммония, формиата аммония, карбамата аммония, карбоната аммония или хлористого аммония), которая дает аммиак во время реакции. При использовании аммониевой соли реакция может проходить в присутствии или без основания, такого как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат калия, метилат натрия, этилат натрия, этилат калия, триэтиламин или пиридин. Реакция обычно протекает при комнатной температуре, но температура может быть выше или ниже, если необходимо для осуществления необходимого контроля реакции.

Когда R представляет собой водород, хиназолицовое производное формулы 1, может также протекать в форме соответствующего

2-оксихиназолинового производного благодаря его кетоэнольной таутомсризации. Соответственно хипазолиновос производное может образовывать различные соли цри обработке основанием. Примерами оснований являются гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция, карбонат натрия, карбонат калия.

Тригалоидацетамидофенилкетонные производные формулы II являются новыми соединениями. Их можно получать взаимодействием

2-аминофенилкетона формулы 111 где Кь R, R3 и R имеют значения, указанные выше, тригалоидуксусной кислотой или реакционноспособным производным ее, представленным формулой IV где Х представляет значение, приведенное выше.

Примерами реакционноспособного производного тригалоидуксусной кислоты являются галоидангидриды кислоты, эфиры и ангидриды кислоты. При практическом осуществлении такого процесса предпочтительным является использование галоидангидридов кислоты, таких как хлорангидриды, бромангидриды кислот. Реакция может осуществляться в присутствии или отсутствии растворителя и кондснсирующего агента. Выбор растворителя зависит от тригалоидуксусной кислоты или реакционноспособного производного ее, которые применяются. Так, может применяться растворитель, который является инертным по отношению к исходным веществам. В том случае, когда используемое реакционноспособное

60 производное тригалоидуксусной кислоты или коцденсирующий агент являются жидкими, реакция может осуществляться без растворителя. В случае, когда в качестве реакционноспособного производного используется галоидангидрид кислоты, удобно осуществлять реакцию в присутствии конденсирующего агента. Конденсирующий агент включает неорганическое основание, такое как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия или карбонат калия, или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин или аналогичные им. В качестве конденсирующего агента может также использоваться избыток аминофенилкетонного производного формулы I II.

Если используется свободная тригалоидуксусная кислота, подходящими конденсирующими агентами являются, например дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N -морфолиноэтилкарбодиимид, хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, или пятихлористый фосфор.

Пример 1. К раствору 2,22 г 2-амино-5бромфенил-2-пиридилкстона и 0,80 г триэтиламина в 30 мл эфира добавляют по каплям при охлаждении льдом и перемешивании раствор 1,46 г трихлорацетилхлорида в 3 мл эфира, смесь вводят в реакцию при комнатной температуре в течение 2 час. Потом эфирный слой промывают водой, растворяя образовавшийся осадок. После промывания слой сушат над сульфатом натрия, затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получая

3,70 г кори гневого маслянистого остатка. Данный остаток кристаллизуют из смеси этанола и пиробензина с получением 2,70 г 2-трихлорацетамидо-5-бромфенил-2-пиридилкетона в виде бледно-желтых игл с т. пл. 102 — 103 С.

К раствору 1,27 г 2-трихлорацетамидо-5бромфенил-2-пиридилкетона в 20 мл диметилсульфоксида добавляют 0,6 г триэтиламина и

2,3 r ацетата аммония. Полученную смесь отстаивают один день при комнатной температуре. После этого смесь загружают в 100 мл воды, а отложившийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром, затем сушат, получают 0,85 г бледно-желтого

4-(2 -пиридил) -6-бром-2(1Н) - хиназолинона, псрекристаллизовывают из диметилформамида, который принимает форму игл с т. пл.

)290 С.

Пример 2. К раствору 4,65 r 2-амина-5хлорфенил-2-пиридилкетона и 2,0 г триэтиламина в смеси 50 мл эфира и 10 мл метилепхлорида добавляют при охлаждении льдом

3,64 г трихлорацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 <ас. Впоследствии смесь промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении, выделяя маслянистый коричневый остаток.

Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 6,10 г 2-трихлорацетамидо-5-хлорфенил-2-пиридилкетона в виде желтых игл с

417946

К раствору 5,67 г 2-трихлорацетамидо-5хлорфенил-2 -пиридилкетона в 100 мл диметилсульфоксида добавляют 3,0 г триэтиламина и 5,78 г ацетата аммония. Смесь оставляют при комнатной температуре на 1 день и выливают в 500 мл воды. При фильтрации осадок собирают, промывают водой и сушат, получая 3,80 г 4- (2 -пиридил) -6-хлор-2 (1Н) -хиназолинона, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и диметилформамида; бледно-желтые иглы с т. пл. выше 300 C.

Пример 3. Аналогично примеру 2, но заменяя 2-амино-5-хлорфенил-2 - пиридилкетон

2-аминофенил-2 -пиридилкетоном получают 4(2 -пиридил) -2 (1Н) -хиназолинон с т. пл.

278 С.

При мер 4. К раствору 8,86 г 2-амино-5хлорфенил-2 -фурилкетона и 4,0 г триэтиламина в смеси 100 мл эфира и 40 мл хлороформа добавляют по каплям с охлаждением льдом 7,3 г трихлорацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя бензол в качестве элюента, получают при этом 10,7 г 2-трихлорацетамида-5-хлорфенил-2 -фурилкетона, который перекристаллизовывают из смеси этанола и петролейного эфира, получая желтые кристаллы с т. пл. 80,0 — 81,0 С.

К раствору 5,51 г 2-трихлорацетамидо-5хлорфенил-2 -фурилкетона в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 2,31 r ацетата аммония. Смесь нагревают на масляной бане при 95 С в течение 1 час. После охлаждения смесь выливают в 300 мл воды, а полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и эфиром и затем сушат, получают 4- (2 -фурил) -6-хлор-2 (1Н) -хиназолинон в количестве 3,25 г, после перекристаллизации из диметилформамида — коричневые иглы с т. пл. выше 300 С.

Пример 5. К раствору 508 г 2-аминофенил-2 -тиенилкетона и 2,5 r триэтиламина в 50 мл эфира по каплям добавляют с охлаждением льдом 4,55 r трихлорацетилхлорида. После того, как смесь перемешают при комнатной температуре в течение 2 час, эфирный слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и получают коричневыц маслянистый остаток. Остаток кристаллизуют из этанола, получают

7,59 г 2-трихлорацетамидофенил-2 -тиенилкетона в виде желть1х призм с т. пл. 101,5—

103,5 С.

К раствору 5,23 г 2-трихлорацетамидофснил-2 -тиенилкетона в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 2,31 г ацетата аммония.

Смесь нагревают на масляной бане при

100 С в течение 3 час. После охлаждения смесь выливают в 300 мл воды, а полученный осадок отфильтровывают, промывают

65 водой и сушат, получа1от 3,22 r 4-(2 -тиенил)2(1Н) -хппазолинона, перекристаллизовывают из смеси хлороформа и диметилформамида, KoTopbIll имеет 13ид светло Kcчтых IlpH3M с т. пл. 254,5 — 256 С.

П р и м с р 6. Используя способ, аналогичныц описанному в примере 5, но заменяя

2-аминофснил-2 -тиенилкетон 2-амино-5-хлорфенил-2 -тиенилкетоном, получают 2-трихлорацетамидо-5-хлорфенил-2 -тиенилкетон с т. пл.

97 — 98 C и впоследствии 4-(2 -тиенил)-6-хлор2(1Н)-хиназолинон с т. пл. выше 300 С.

Пример 7. К раствору 14,3 г 2-амина-5хлорфенилциклогексилкетона и 6,0 г триэтиламина в смеси 100 мл эфира и 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям при охлаждении льдом 11,0 г трихлорацетилхлорида.

После того, как смесь перемешают при комнатной температуре в течение 2 час, оргаlHHecII«iI слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают маслянистый остаток, Остаток кристаллизуют из эфира с получением 18,5 r 2-трихлорацетамидо-5-хлорфенилциклогексилкетона в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 93 — 93,5 С.

К раствору 7,66 г 2-трихлорацетамидо-5хлорфенилциклогексилкетона в 150 мл диметилсульфоксида добавляют 4,0 г триэтиламина и 7,71 г ацетата аммония. Смесь оставляют при комнатной температуре на один день, потом выливают в 700 мл воды. Получившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 5,29 г 4-циклогексил-6хлор-2 (1Н) -хиназолинона, который перекристаллизовывают из хлороформа в виде бесцветных игл с т. пл. 269,5 — 270,5 С.

Пр имер 8, К раствору 6,78 г 2-амино-5хлорацетофенона и 4,0 r триэтиламина в

100 мл эфира добавляют по каплям с охлаждением льчом 7,3 r трихлорацетилхлорида.

После этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, эфирный слой промывают водой и сушат над сульфаТоМ натрия. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получают коричневый маслянисть1й остаток. кристаллизуют из смеси этанола и петролейного эфира с получением

9,92 г 2-трихлорапетамидо-5-хлорацетофенона в виде светло-желтых игл с т. пл. 85,0—

87,0 С.

К раствору 4,73 г 2-трихлорацетамидо-5хлорацетофсноц в 50 мл диметилсульфоксида добавля1от 2,31 r ацетата а31мония. Смесь нагрева1от на масляной бане при 100 — 105 С в течение 2 час. После охлаждения смссь вылива1от B 300 I I 130;I11 и IIOJIVIH13IIIHIICII осадок отфильтровыва1от, промывают водой и сушат, получают 2.78 r 4-метил-6-хлор-2(1Н)хиназолинона, перекристаллизовывают из диметилсульфоксида в виде коричневато-желтого порошка с т. пл. 270 С.

П р и м с р 9. Используя способ, аналогичный описанному в примере 2, но заменив 2-амино5-хлора цетофенон на 2-аминоацетофенон, 417946 получают 4-метил-2(1Н)-хиназолинон с т, пл.

230 С.

Пример 10. Используя способ, аналогичный описанному в примере 4, но заменив

2-амицо-5-хлор(ренил-2 -фурилкетон на 2-циклопропилметиламино-5-хлорацетофенон, получают 1-циклопропилметил-4-метил-6-хлорхиназолинон с т, пл. 164 — 165 С.

Пример 11. Используя способ, аналогичный описанному в примере 4, но заменив

2-амино-5-хлорфенил-2 -фурилкетон как исходный материал и бензол, как элюент для хроматографии 2-аминофенил-у- (4-фенилпиперидино) -пропилкетоном и этилацетатом соответственно, получают 2-трихлорацетамидофенил-у- (4-фенилпиперидино) -пропилкетон, который перекристаллизовывают из этанола с получением коричневых призм с т. пл. 94 — 95 С и из него выделяют 4-у-(4-фенилпиперидино)пропил-2 (1Н) -хин азолинон с т. пл. выше

270 С.

Пример 12, К раствору 2,92 r 2-циклопропилметиламин-5-хлорфенил-2 - тиенилкетона и 1.82 г трихлорацетилхлорида в 50 мл эфира добавляют по каплям при охлаждении льдом 1,0 г триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и затем кипятят с обратным холодильником 2 час.

После охлаждения реакционную смесь промывают водой и сушат сульфатом натрия. Затем 30 удаляют растворитель и получают 4,3 г 2-(Nциклопропцлметилтрихлорацетамид) -5 — хлорфенил-2 -тиенилкетона в виде коричневого масла.

Сырой 2- (N-циклопропилметилтрихлорацет- Ç5 амид) -5-хлорфенил-2 -тиенилкетон, полученный таким образом, растворяют в 50 мл этанола. К раствору добавляют 5 г уксуснокислого аммония. Смесь кипятят при перемешивании 10 «ас и затем концентрируют, После 40 охлаждения льдом осадок отфильтровывают, промывают последовательно эфиром и водой и сушат. Выделяют 1,8 r 1-циклопропилметил4- (2 -тиенил) -б-хлор-2 (1H) -хин азолина, который перекристаллизовывают из этанола, по- 45 лучают желтые иглы; т, пл. 134,5 — 135,5 С.

П р и м с р 13, Используя способ, описанный в примерс 12, получают следующие производные хиназолипа:

1-этил-4-(2 -тиснил) - 2(1Н) - хипазолиноп: 50 т. пл. 155 †1 С;

1-изопропил-4- (2 -тиснил) -7 - метил-2 (1Н)хипазолиноп; т. пл. 154 — 156 С;

1-аллил-4- (2 -тиенил) -2 (1Н) - хиназолинон; т. пл. 116 — 118 С; 55

1-оензил-4- (2 -пир идил) -6-хлор-2 (1H) - хиназолиноц; т. пл. 146,5 — 147 С;

1-этоксиметил-4-циклогексил-6-хлор - 2 (1Н)хиназолинон; т. пл. 167,5 — 168 С;

1-метоксиметил-4- (2 -пиридил) - 6 - бром- 60

2(1Н)-хиназолинон; т, пл. 183 — 184 С;

1-циклопропилметил-4- (2 -тиенил) — 2 (1Н)хиназолинон; т. пл. 89 — 90 С;

1-пиклопропилметил-4-(2 -фурил) - б - хлор2(1Н)-хиназолинон; т. пл. 160 — 161 С; 65

1-циклопропилметил-4-циклогексил-6 - хлор2(1Н)-хиназолинон; т. пл. 157 158 С;

1-циклопропилметил-4-циклогексил-6 — нитро-2(1Н)-хипазолинон; т. пл. 110 †1 С;

1-циклопропилметил-4- (1-нафтил) -б - метокси-2(1Н)-хиназолинон; т. пл. 110 С;

1-циклопропилметил-4- (2-тиенил) -6 - метокси-2 (1Н) -хиназолинон; т, пл. 146 — 146,5 С;

1-циклопропилметил-4-(2 -тиенил)-6 - метилтио-2(1Н)-хиназолинон; т. пл. 108 †1,5 С.

1-циклопропилметил-4-(2 -тиенил) - 6 - метилсульфонил-2(1Н)-хиназолинон; т. пл.

130 C (разл.);

1- (2,2,2-трифторэтил) -4- (2 -тиенил) -6 - хлор2(!Н)-хиназолинон; т. пл. 226 — 227 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных хиназолина общей формулы

R, 3 0

R где Ri u Rq — каждый водород, низший алкил, низший алкоксиалкил, нитрогруппа, низшие алкилтио- и алкилсульфонильные группы или атом галогена;

R3 — низший алкил, циклоалкил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенилпиперидинонизшая алкилгруппа;

R — водород, низший алкил, низший алкенил, аралкил, низший алкоксил, низший циклоалкилалкил или низший тригалоидметилалкил, однако когда Rq — пиридил, R не может быть низшим циклоалкилалкилом, отличающийся тем, что тригалоидацетамидофенилкетонное производное общей формулы

Х

Б., Я- СО-С вЂ” Х И г Х где Ri, R2, R3 и R имеют вышеуказанное значение, а Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с аммиаком, с последующим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии растворителя.