Способ получения фенилгетероциклических производных уксусной кислоты

 

(i<) 419027

ОПИС

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 16.04.69 (21) 1324701/23-4 (51) М. Кл. С 07d 5/00

С 07d 63/00 (32) Приоритет 16.04.68; 10.12.68 (31) 17895/68; 58666/68 (33) Великобритания

Опубликовано 05.03.74. Бюллетень № 9

Государственный комите

Совета Министров СССР ло делам иэаоретений н открытий (53) УДК 547.724(088.8) 547.733 (088.8() Дата опубликования описания 10.12.74 (72) Автор изобретения

Иностранец

Деррик Мишель О Ман (Великобриташгя) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

СКВ Су

Изобретение относится к способу получения новых фенилгетероциклических производных уксусной кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Применение широко известных в органической химии реакций, например реакции образования карбоксильной группы при гидролизе циановой группы, позволяет получить новые соединения.

Предлагаемый способ получения фенилгетсроциклических производных уксусной кислоты общей формулы где Х вЂ” водород, метил или этил, хлор или бром;

Y — фенил, незамещенный или замещенньш одним или двумя атомами фтора, хлора или брома;

R — водород, метил или этил;

R — водород, метил или этил;

 — кислород или сера;

Y — и группа CR R ÑOÎÍ присоединены не к соседним атомам углерода гетероциклического кольца, заключается в том, что соединение общей формулы

10 где В, Х, Y, R и R- имеют вышеуказанные значения, Су — — CN, — CONH2, — CSNH2, С2 — Сб-алкоксикарбонил, бензоилоксикарбонил или феноксикарбонил;

Y и группа — СК К Су присоединены не к

15 соседним атомам углерода гетероциклического кольца, подвергают гидролизу и выделяют затем целевой продукт в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.

Если Су — циан, карбамоил, тиокарбамоил, 20 то для проведения гидролиза лучше использовать гидроокись щелочного металла. Когда

Су — Се — Се-алкокси-, бензоилокси- или феноксикарбонил, предпочтительнее применение гидроокиси щелочного металла или же (если

25 только  — сера) неорганической кислоты.

Использование соединений, в которых Y содержит один или два галогенных заместителя, более желательно, поскольку они активнее веществ, у которых Y — незамещенный фениль30 ный радикал.

419027

35

СВ К ("00H

60

Y — СВ R С

65

Полученные продукты переводят в соли щелочных или щелочноземельных металлов, соли алюминия или аммония, или в соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми органическими основаниями, например с триэтаноламином.

Прим ер 1. Метиловый эфир а-(5-п-хлорфенилтиен-2-ил) -пропионовой кислоты нагревают 30 мин с 50 мл этанола и 1 М едким натром. После охлаждения, разбавления 30 мл воды и промывки эфиром (2)<100 мл) водный слой подкисляют соляной кислотой и выпавший твердый осадок перекристаллизовывают из хлороформа. Получают а- (5-и-хлорфенилтиен-2-ил)-пропионовую кислоту, т. пл. 150—

151 С.

Для получения исходного эфира 2 г 2-(ацианоэтил) -5-п-хлорфенилтиофена кипятят

5 час с обратным холодильником в присутствии 100 мл метанола, 40 мл концентрированной серной кислоты и 1 мл воды. Полученный раствор выливают в 500 мл воды и экстрагируют эфиром (3><250 мл). Эфирный экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме до получения масла, которое очищают хроматографически на колонне с силикатом магния, используя в качестве элюента бензол. Упарив элюат, получают метиловый эфир а- (5-п-хлорфенилтиен-2-ил)пропионовой кислоты.

Аналогично получают (2-метил-5-фенилтиен-3-ил) -уксусную кислоту, т. пл. 117,5—

119,5 С (петролейный эфир с т. кип. 80—

100 С) .

Пример 2. Метиловый эфир а- (4-бром-5и-хлорфенилтиен-2-ил)-уксусной кислоты (1,75 г) кипятят 3 час с обратным холодильником в присутствии этанола (15 мл), воды (40 мл) и 11 н. раствора гидроокиси натрия (15 мл).

Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды (100 мл) и экстрагируют эфиром (ЗХ20 мл). Водный слой подкисляют 2 н. уксусной кислотой и экстрагируют эфиром (ЗХ20 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывают водой (2)(30 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают в относительно высоком вакууме (0,5 мм).

Полученное твердое вещество вновь растворяют в минимальном объеме эфира и после прибавления четырех объемов петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С) получают кристаллы а- (4-бром-5-п-хлорфенилтиен-2-ил) - уксусной кислоты, т. пл. 136 — 137 С.

Для синтеза исходного метилового эфира метиловый эфир 5-п-хлорфенилтиен-2-ил-уксусной кислоты (5,32 г) перемешивают со смесью ледяной уксусной кислоты (100 мл) и ацетата натрия (4,8 г), затем прибавляют раствор брома (1 мл) в ледяной уксусной кислоте (15 мл), перемешивают 2 час и выливают в ледяную воду (1 л) . Через 4 дня (выдерживание при температуре окружающей среды) смесь экстрагируют последовательно эфиром (ЗХ200 мл), 10О О-ным водным раство4 ром бикарбоната натрия (2X200 мл) и водой (200 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая метиловый эфир а- (4-бром-5-п-хлорфенилтиен-2-ил) -уксусную кислоту в виде желтоватого масла.

П р и м ер 3. После кипячения метилового эфира а,а-диметил-а- (5-п-хлорфенилтиен-2ил)-уксусной кислоты с обратным холодильником в 18 н. растворе гидроокиси натрия (4 мл) и этаноле (24 мл) в течение 3 час.

Подкислив 2 н. уксусной кислотой, выделяют а,а-диметил-а- (5-п-хлорфенилтиен-2-ил) - уксусную кислоту, т. пл. 146 — 148 С.

Для получения исходного метилового эфира метиловый эфир (5-п-хлорфенилтиен-2-ил) -уксусной кислоты (1 г) растворяют в сухом диоксане (10 мл), затем прибавляют гидрид натрия (0,1 г) и неремешивают 30 мин, после чего прибавляют йодистый метил (0,6 г). Прокипятив с обратным холодильником 30 мин, охладив и прибавив еще дополнительное количество гидрида натрия (0,1 г) и йодистого метила (1,1 мл), кипятят полученную массу

2 час, охлаждают и упаривают в вакууме.

Получают масло, которое хроматографируют на колонне с флоризилом (l=9", 6=1") и вымывают смесью равных объемов бензола и петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С). Первые 350 мл элюата упаривают в вакууме и получают сырой метиловый эфир а,а-диметила- (5-п-хлорфенилтиен-2-ил) -уксусной кислоты.

Предмет изобретения

Способ получения фенилгетероциклических производных уксусной кислоты общей формулы где Х вЂ” водород, метил или этил, хлор или бром;

Y — фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора, хлора или брома;

R — водород, метил или этил;

R — водород, метил или этил;

 — кислород или сера;

Y и группа — CR R СООН присоединены не к соседним атомам углерода гетероциклического кольца, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

419027

Составитель Г. Жукова

Редактор T. Шарганова Техред Т. Миронова Корректор В. Кочкарсва

Заказ 2136/б Изд. Мз 584 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2 где В, Х, Y, R и R имеют вышеуказанные значения; Су — — CN, — CONH„— CSNH>, Сз — Са-алкоксикарбонил, бензоилоксикарбонил или феноксикарбонил; Y и группа — СК К Су присоединены не к соседним атомам углерода гетероциклического кольца, подвергают гидролизу, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.

Приоритет по признакам:

5 16.04.68 при Х вЂ” водород, метил или этил.

10.12.68 при Х вЂ” хлор или бром.