Способ получения 5-бром-6-фторстероидов

 

ОП ИСА НИ Е 1и)422242

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 22.12.71 (21) 1729680/23-4 с присоединением заявки № (51) M. Кл. С 07с 169/30

ГосУдаРственный комитет (32) Приоритет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 25.02.75. Бюллетень ¹ 7

Дата опубликования описания 01.08.75 (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Г. С. Гринснко, Н. В. Самсонова и T. И. Гусарова

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5а-БРОМ-6р-ФТОРСТЕРОИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых 5а-бром-6р-фторстероидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения некоторых 5абром-6р-фторстероидов, заключающийся в том, что соответствующие Л -3-оксистероиды подвергают взаимодействию с бромацетамидом и фтористым водородом в среде подходящего растворителя. Однако при известном способе образуется в качестве побочного продукта 5а,бр-дибромстероид, очистка от которого основного продукта затруднена вследствие их близкой растворимости. Кроме того, известный способ не позволяет получать предлагаемые соединения.

Предлагают способ получения 5к-бром-брфторстероидов, заключающийся в том, что соответствующий Л -З-оксистероид, например

20-карбэтоксигидразон - Л - прегнентриол - Зр, 16а,17а-она-20, подвергают взаимодействию с дибромантином-1,3-дибром-5,5 - диметилгидантоином и фтористым водородом в подходящем растворителе, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

Предлагаемый способ введения фтора и брома в Л -3-оксистероиды позволяет примешп.ь его к лабильным веществам, какими являются стероидные 16а,17а - диокси — 20-карбэтоксигидразоны, что открывает новые перспективы в синтезе фторированных кортикостероидов.

Предлагаемый способ позволяет также повысить направленность реакции получения известных 5а-бром-6Р-фторстероидов и следовательно повысить выход целевого продукта.

Применение в качестве источника брома 1,3дибром-5,5-диметнлгидантоина (дибромантин) способствует более направленному течению процесса бромфторирования.

В реакции предпочтительно использовать от

0,49 до 1,0 мол. эквивалентов дибромантина и от 8 до 77 мол. эквивалентов фторпстого водорода. В зависимости от строения исходного стероидного олсфина реакцию следует проводить в безводных условиях (в тетрагидрофу15 ране и хлороформе или хлористом метилене) или можно использовать водную фтористоводородную кислоту. Температура реакционной массы может колебаться от — 80 до — -30 С, время реакции 30 — 45 мпн.

20 Вследствие более направленного течения процесса продукт реакции после обычного выделения из реакционного раствора (выливанпс в водный раствор бикарбоната или аммиака, экстракция и упаривание в вакууме органиче25 ского слоя) не требует сложной очистки и может быть использован в синтезе 6-фторстероидов после промывания осадка подходящим растворителем.

Пример 1. K суспензип 7,5 r 20-карбэток30 сигидразонпрегнсн-5-трпол-3р,16а,17а - она-20

422242

15 в 94 мл охлажденного до — 70 С хлористого метилена прибавляют 4,9 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и затем раствор 34,5 г безводного фтористого водорода в 75 мл тетрагидрофурана и 18,7 мл хлористого метилена.

После 45 мин перемешивания при — 70 С реакционную массу выливают в охлажденный раствор водного аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат. Хлористый метилен отгоняют почти полностью в вакууме. Остаток, содержащий 10 — 15 мл хлористого метилена, охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают охлажденным хлористым метиленом.

Получают 5,51 г (59,5О/о) 20-карбэтоксигидразон-5а-бром - 6р — фторпрегнентриол - Зр,16а, 17а-она-20; т. пл. 190 С с разложением; (а)р 147 С.

ИК-спектр, см- . 3500, 3400, 3300, 3260, 1730, 1525, 1235, 1060, 1040 — 1020.

Спектр ЯМР (в CD30D+D-пиридин), о,„„,:

0,74 (18 — СНз) 1,17 (триплет СзНз); 1,26

Iiower — z 3,5 гц (дублет 19 — СН3); 2,13 (21 — СН3), 4,25 (квартет СзН3), 4,7 (3 — Н), 4,5 и 5,1 Урн 49 гц (6 — Н), 5,9 (16 — Н) .

Найдено, /о . С 53,62; Н 7,05; 4,76; Вг 14,4.

С24Н3805К2ВГ)".

Вычислено, /О.. С 54,05; Н 7,18; 5,26; Br

14,97.

Полученное соединение характеризуют в виде ацетонида.

К суспензии 0,5 г полученного 20-карбэтоксигидразона в 1,5 мл ацетона прибавляют несколько капель 57 /о-ной хлорной кислоты.

Через 10 — 15 мин осадок растворяется, а после выдержки в течение 1 час выпадает осадок, который отфильтровывают и промывают на фильтре охлажденным ацетатом до нейтральной реакции и сушат.

Получают 0,45 г 20-карбэтоксигидразон-5абром-бр-фтор-16а,17а — изопропилидендиоксипрегнанол-3Р-она-20; т. пл. 230 С с разложением; (а)р — 60 С (О 5О/о, СНС1з).

Спектр ЯМР (13-пиридин), б„. „.,: 0,72 (18 — СНз); 1,13 (триплет СзН3); 1,25 (дублет

19 — СН3); 1,29 и 1,54 (С вЂ” (СН3) з); 2,17 (21 — СЙз); 4,25 (квартет СЗН3); 4,68 (3 — Н);

4,52 и 5,3 Урн 49 гц (6 — Н); 5,88 (16 — Н) .

Найдено, о/о. N 4,90; Br 13,67.

СзуН 4з О 3 ЯЗВ r F.

Вычислено, о/о. N 4,92; Вг 13,93.

Пример 2. К суспензии 12 г 16а,17а-оксидопрегнен-5-ол-Зр-она-20 в 150 мл охлажденного до — 70 С хлористого метилена прибавляют 7,8 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и затем раствор 55 r безводного фтористого водорода в 120 мл тетрагидрофурана и 30 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивания реакционную смесь выливают в водный раствор аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 15 мл метанола и отфильтровывают.

Зо

4

Получают 9,66 г (74,3О/о) 5а-бром-бр-фтороксидопрегненолона; т. пл. 187 С с разложением (ацетон-гексан). (а)р — 35 С (0,5О/о, в хлороформе).

Литературные данные: т. пл. 195 — 197 С, (а)р — 29,4 С (в хлороформе).

0,8 rполученного соединения и 0,,8 г карбэтоксигидразина растворяют при перемешивании в 40 мл диоксана. К раствору медленно прибавляют 0,25 мл серной кислоты в 15 мл

85О/о-ного водного диоксана. Реакционную массу выдерживают 24 час при комнатной температуре, выливают в раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия.

После упаривания хлористого метилена выделяют 0,8 г 20-карбэтоксигидразон-5а-бром6(3-фторпрегнентриол-3р,16а,17а - она-20, который по ИК-спектру идентичен образцу, полученному по примеру 1.

П р и м ер 3. К суспензии 10 г 16а,17-оксидопрегненолона в 150 мл хлористого метилена и 20 мл тетрагидрофурана, охлажденной до — 70 С, прибавляют 16 мл безводного фтористого водорода и сразу же 4,4 г дибромантина.

Через 1 час реакционную смесь выливают в охлажденный раствор водного аммиака и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой до нейтральной реакции, сушат, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 10 мл метилового спирта и отфильтровывают.

Получают 8,15 г (62,7 /о ) 5а-бром-6Р-фтор16а,17-оксидопрегненолона.

При мер 4. К суспензии 10 г 16а,17-оксидопрегненолона в 100 мл охлажденного до — 40 С хлористого метилена прибавляют

7,14 мл 70О/о-ного водного раствора фтористого водорода и 4,1 г дибромантина. Реакционную массу перемешивают при температуре минус 30 — 35 С в течение 1 час.

После обработки по примеру 3 получают

9,17 г (70,7О/о) 5а-бром-бр-фтор-16а,17-оксидопрегненолона.

П р и и е р 5. К раствору, содержащему 4 г фтористого водорода в 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл хлористого метилена, при — 70 С прибавляют суспензию 1 г 16а,17а-изопропилидендиоксипрегнен-5-ол-3-она-20 в 12,5 мл хлористого метилена и спустя 10 мин 0,58 г дибромантина. После 30 мин перемешивания при — 70 С реакционную массу нейтрализуют

10О/О-ным водным раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат. Хлористый метилен отгоняют в вакууме, остаток растирают с 4 мл метилового спирта и отфильтровывают.

Получают 1,02 г (60,95 /о) 5а-бром-6Р-фтор16а,17а - изопропилидендиоксипрегнанол — 3Pона-20; т. пл. 202 С с разложением. (а)р — 28 С (0,5/о, CHC13, метанол).

Спектр ЯМР (в DMSO), б„. : 0,57 (18 — СНз); 1,2 (дублет 19 — СН3); 1,12 и 1,14

422242

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Редактор Т. Никольская Техред О. Гумеиюк 1хор1«екторьк В. Петрова и О. Даиишева

Заказ 2148/12 Изд. М 388 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типографии, т;р Сапунова, 2

5 (С(СНз)з); 2,19 (21 — СНз); 4,1 (3 — Н); 4,6 и

5,09 Угн 49 гц (6 — Н), 4.89, 16 - Н).

Найдено, %: Br 6,86.

С> H3604Â r.

Вычислено, %: Br 16,39.

4,35 r 5а-бром-бр-фтор-16а,17а-изопропилидепдиоксипреп;анол-3-она-20 растворяют в

50 мл ацетона, охлаждают до 0 С и прибавляют при перемешивании 5 мл раствора 8 н. хромовой кислоты в разбавленной серной кислоте. Реакционную массу перемешивают

10 мин, добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40 С.

Получают 3,9 г 5а-бром-бр-фтор-16а,17аизопропилидендиоксипрегпендио:;а-3,20.

1,9 г полученного соединения растворяют в

190 мл сухого ацетона и при О С пропускают в раствор ток сухого хлористого водорода в течение 17 "Iac. Реакционную массу выливают в раствор бикарбоната натрия. Экстрагируют хлорис гы:.: метиленом, экстракт промы-;a«nт водой до нейтральной реакции, сушат оезводным сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняют в вакууме. Остаток крпсталлизу«от и" метанола.

Получают 0,3 г ба-фтор-1ба,17а-изопропилидендиокси-4-прегнен-21-ол-3,20-дион; т. пл.

249 С. (а)в+116,4 С (0,5%, в хлороформ=).

Найдено, %: С 70,82; Н 8,55.

С24Н3404« .

Вычислено, %: С 71,26; Н 8,22.

Литературные данные: т. пл. 252 — 253 С; (а)о +114 С (с 1,12, в хлороформе).

Пример б. К суспензии 6 г 16а,17и-диметилпрегнен-5-ол-3Р-она-20 в 75 мл охлажденного до — 70 С хлористого метилена прибавляют

3,9 г дпбромантина и сразу раствор 27,6 г фтористого водорода в 60 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлористого метилена. После 45 мип перемешивания при — 70 С реакционную массу выливают в водный раствор аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растирают с 10 мл метилового спирта, отфильтровыва«от.

Получают 2,94 г 5а-бром-бр-фтор-1ба,17адиметилпрегнанол-3-она-20; т. пл. 169 — 170 С с разложен««ем (из этилового спирта). (а) «« — 29" С (О 5%, СНС1з) .

ИК-спектр, см †. 3300, 1690, 1040, 1017.

Спектр Я «Р (в СЭС1з) вахт, „,. 0,63 (18 — СНз) 0,3 У 6 гц (16 — СНз); 0,99 (17 — СНз); 1,18 Угн — тв 3,5 гц (19 — СНз); 2,0 (СОСНз); 4,3 (3 — Н); 4,32 и 5,13 Угн — в 49 гц (6 — Н).

Найдено, юю. С 61,71; Н 7,74СззНззОзВrF.

Вычислено, %: С 62.29; Н 7,83.

10 П р и м ер 7. К суспензии 4 г 1ба,17а-изопропилидендиоксипрегнен - 5 - ол-31з - она-20 в

80 мл охлажденного до — 55 — 60 С хлористого метилена прибавляют 3 мл 70%-ной фтористоводородной кислоты и 1,79 г дибромантина.

15 Реакционную массу перемешивают при указанной тех«««сратуре и «ече«:пе - . О мип и затем выливают в водный раствор a, ша,а. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой до нейтральной реак20 цип и упарпвают. Остаток крпсталлпзуют в

15 мл метанола, после охлаждения осадок отфильтровывают.

Полу чают .-,1 г (85,4 ею ) 5а-бром-61з-фтор16а,17а - пзопропплидепдиоксипрегпанол - Зр25 она-20, апалоп«чно:о по константам образцу по примеру 5.

Пример 8. К суспензии 13 r 1ба, 17а-диметилпреп«ен-5-ол-3(1-опа-20 в 160 мл охлажденного до — 55 — 60 С хлористого метилена

30 прпбавл«пот 12 м;«70%-ного водного раствора

:.,.—.o «««сто: во:«орода и 6,2 г дибромантина. Через 30 мпн реакционную массу нейтрализуют водным раствором аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат. Хло35 ристый метилен отгоня от. Остаток растирают с 20 мл ме«плового спирта и oTip««i«üTpo««ûâàют.

Получс«шый 5ciт-бром-бр-фтор-16а,.17а-диметилпрегнанолоп аналогичен по константам об40 разцу по примеру б.

Способ получения 5о.-бром-б1ю-фторстероп45 дов, отличающийся тем, что соответству«ощ««Й Лз-З-o«ic««cTepo««g, Ha««p««i»ep 20-«iapo3To« сигидразоп - Лз - прегнептрпол - 3P.,16а,17а— она-20, подвергают взапмодействшо с 1,3-дибром-5,5-дпметплп«дантон««ом и фтористым водородом в подходящем растворителе, после чего целевой продукт выделяют пзвестнымп приемами.