Способ получения ацетилироваипых производных гликозидов

 

оц 430549

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических, Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 173/02 (22) Заявлено 22.02.71 (21) 1626532/23-4 (32I) Приоритет 05.03,70; 23.12.70 (31) Р 2010422.7; Р 2063305.0 (33) ФРГ

Опубликовано 30.05.74. Бюллетень № 20

Государственный комитет

Совета 1йинистров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 30.10.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Лезель и Герберт Мерц (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Изобретение относится к способу ацетилирования известных гликозидов — просцилларидина, дигитоксина, дигоксина, которые применяются в качестве физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ основан на известной реакции получения циклических эфиров с помощью ортоэфиров муравьиной или уксусной кислоты в присутствии толуолсульфокислоты.

Известные способы ацетилирования просцилларидина, нерентабельны, дают при небольшом выходе много побочных продуктов, например полиацетилпросцилларидин, т. е. непосредственный ввод ацетильных групп в определенное положение гликозида п рактически невозможен.

Цель изобретения — проведение избирательного ацетилирования.

Для этого предложено проводить ацетилирование с помощью триалкилового эфира ортоуксусной кислоты в присутствии кислых агентов.

Предлагаемый способ получения ацетилированных производных гликозидов заключается в том, что гликозид подвергают реакции со сложным триалкиловым эфиром ортоуксусной кислоты в присутствии кислого агента, например толуолсульфокислоты, в присутствии или без инертного растворителя от 0 С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре.

Полученный циклический эфир ортоуксусной кислоты либо выделяют в свободном виде, либо ацетилируют дальше по свободной гидроксильной группе, либо омыляют частично без предварительного выделения промеж точного продукта после добавления водной кислоты со значением р Н = 4.

Пример 1. 2 -Ацетилпросцилларидин А.

2 г просцилларидина А размешивают в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана с 1 мл сложного триэтилового эфира ортоуксусной кислоты и 50 мг па ратолуолсульфоновой кислоты в течение 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции раствор нейтрализуют добавлением триэтиламина. Затем растворитель удаляют в вакууме при температуре бани 50 С.

Для гидролиза оставшийся остаток поглощают в 100 мл хлороформа и взбалтывают в машине с 50 мл 0,1 н. серной кислоты в течение приблизительно 10 мин. Водную фазу отделяют и дважды взбалтывают с хлороформом.

Соединенные органические растворы промывают дважды водой, высушивают над свобод430549

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова Техред 3. Тарапенко

Корректор А. Васильева

Заказ 2864/l9 Изд. М Г728 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государствагп.ого комитата Совета Мипнстров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я(-35, Раушская нао., д. 4 5 пр. Сапупова, 2

Типография, ным от воды сульфатом натрия и выпаривают в вакууме при 50 С вЂ” температуры бани.

Для кристаллизации пенистый остаток растворяют в возможно меньшем количестве горячего хлороформа. Этот раствор разбавлгпот таким же объемом уксусного эфира и затем при незначительном нагревании только до начинающегося помутнения, смешивают с петролейным эфиром; т. пл. 235 — 237 С; выход

1,90 г (88% от теоретического).

Пример 2. 2 -Ацетилп росцилларидин A.

2 г просцилларидина A размешивают в

150 мл абсолютного диоксана в присутствии

200 мг свободной от воды паратолуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре и подвергают взаимодействию с 2 мл сложного триэтилового эфира ортоуксусной кислоты. По окончании реакции для частичного гидролиза циклический ортоэфир разбавляют 2 мл воды и размешивают приблизительно в течение

1 час. Затем нейтрализу|от триэтиламином, реакционный раствор выпаривают в вакууме при температуре бани 50 С и остаток, после поглощения в уксусном эфире, промывают водой; органическую фазу высушивают над свободньп| от воды сульфатом натрия и выпаривают в вакууме п ри 50 С. Остаток кристаллизуют описанным выше образом; т. пл. 235—

237 С; выход 1,85 г (86% от теоретического).

Пример 3. 2,4-Диацетилпросцилларидин А.

2 г просцилларидина А в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают реакции обменного разложения с 1 мл сложного триэтилового эфира ортоуксусной кислоты и 50 мг паратолуолсульфоновой кислоты в течение 1 час п ри комнатной температуре. По окончании реакции, нейтрализуют триэтиламином и удаляют растворитель в вакууме при температуре

50 С. Остаток растворяют в 30 мл абсолютного пиридина и разбавляют 2 мл ацетангидрида. Оставляют стоять в течение ночи, добавляют в реакционный раствор 5 мл этанола и выпаривают раствор после разложения избыточного ацетангидрида в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире и для гидролиза ортоэфира многократно взбалтывают с 2 н. серно "r кислотой. После двукратного промывания органическую фазу высушивают над свободным от воды сульфатом натрия и выпаривают. Остается твердый аморфный остаток без резко ограниченной точки плавления; выход 1,98 г (85% от теоретического).

Спектр ядерного магнитного резонанса в

СДС1з. Ортоацетильные группы при т 7,88 (синглет, 3 протона); 4 -ортоацетил; т 7,82 (синглет, 3 протона); 2 -ортоацетил (стандарт

ТМЬ т 10,00 ррм) .

4

П ip и м е р 4. о:-Ацетилдигитоксин.

1 г дигитоксина растворяют в 30 мл абсолютного тетрафурана, разбавляют 1 мл сложного триэтилового эфира ортоуксусной кислоты и 100 мл паратолуолсульфоновой кислоты и размешивают при комнатной температуре.

По истечении 1,5 час реакция заканчивается.

Реакционную смесь нейтрализуют триэтиламином. выпаривают в вакууме при температуре 50 С, поглощают остаток уксусным эфиром, взбалтывают с водой, дважды с 0,2 н. соляной кислотой и еще раз с водой. После высушивания над Na>SO» растворитель удаляют в вакууме при температуре 50 С. ОстаТ0К после упаривания смешивают с эфиром, отсасывают и кристаллизуют из смеси хлороформа с эфиром; выход 1,2 г а-ацетилдигитоксина; т. пл. 220 С (разложение). Вращение (а)2оо+21 (с=1, метанол).

П ð и и е р 5. се-Ацетилдигоксин.

4 г дигоксина в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают реакции обменного разложения со сложным триэтилэфиром ортоуксуспой кислоты и с 200 мг паратолуолсульфоновой кислоты в течение 1,5 час при комнатнсй температуре. Реакционный раствор разбавляют затем 8 мл 0,1 н. НС1 и размешивают еще в течение 1/2 час. Посредством 0,1 н. щелочного |раствора устанавливают значение рН 6, выпаривают в вакууме при температуре

40 С досуха и остаток смешивают с 20 мл смеси спирт — эфир (1: 1). После отсасывания пер екристаллизовывают из ДМР— эфира (1: 5); выход 3,9 г; т. пл. 230 С (разложение).

Вращение (а)2ро — 21 (с=3 в пиридине).

1. Способ получения ацетилированных производных гликозидов, отличающийся тем, что гликозид подвергают реакции с триалкиловым эфиром ортоуксусной кислоты в присутствии кислого катализатора, например толуолсульфокислоты, и полученное таким образом циклическое производное ортоуксусной кислоты либо выделяют в свободном виде, либо ацетилируют дальше по свободной спиртовой группе, либо омыляют частично известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю шийся тем, что вводят в реакцию эквивалентное или избыточное количество триалкилового эфира ортоуксусной кислоты, Приоритет по пунктам 0503.70 по п. 2, 23.12,70 по п, 1,