Способ получения производных 3-формилрифамицина sv

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ!!!1 43272I

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.06.72 (21) 1789260/23-4 (51) М. Кл. С 074 87/00

С 074 95/00 (32) Приоритет 07.06.71; 24.06.71 (31) 25493А/71; 89607А/71 (33) Италия

Опубликовано 15.06.74. Бюллетень № 22

Гооудврственный комитет

Совета Министров СССР оа делам кзобретеннй и открытий (53) УДК 547.89.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ренато Криккио и Жанкарло Ланчини (Италия) Иностранная фирма

«Группо Л епетит С. п. А» (Италия) !

-в. (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ФОРМИЛ P И ФАМИ ЦИ HA SY

Ме Ме

Ме

Ме

Ме 0

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-формилрифамицина

SV, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции альдегидов с гидроксиламинами предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные производные рифамицина подобного действия.

Предлагается способ получения о-замещенных оксимов 3-формилрифамицина SV формулы 1 или их гексагидропроизводных, где R — алкил по меньшей мере с 2 атомами углерода, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкоксиалкнл. ц11клоалкоксиалкил, Оксиалкил, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, карбамилалкил, цианалкил, нитроалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, гетероциклоксиалкил, аминоалкил, моно- илп диалкиламиноалкил, замещенный бензил, моно- или полиарилом замещенный алкил с 2 — 8 атомами углерода, низший алкил, замещенный 1 — 3 моно- или полиядерными гетероциклическими кольцами, 10 содержащими по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота и серы, за исключением морфолина;

R! — водород или ацетилрадикал.

Алкил-, алкенил- и алкинилгруппы содер15 жат максимально 20 атомов углерода. Эти группы могут быть линейными или разветвленными. Алкенилгруппы могут содержать одну или множество двойных связей; алкинилгруппы могут содержать одну или множество

20 тройных связей.

Арил- и аралкилгруппами являются ароматические группы, которые содержат 1 — 3 карбоциклических кольца и могут быть незамещенными или могут содержать одну или не25 сколько расположенных в кольце групп заместителей, включая. например, низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, галоген, амино, моно- и диалкиламино, галоид (низший) алкил, сульфо-, фторсульфонил, сульфамидо, циано, 432721 карбокси, окси, карбалкокси, нитрогруппу и подобные им. Циклоалкилгруппы обыкновенно содержат от 3 до 18 атомов углерода.

Гетероцкклические части содержат группы моно- или i.oëèÿäåðèого гетсроц.гхлического кольца, имеющие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота или серы.

Морфолин исключен, если гетероцикл представляет собой заместитель низшей алкилгруппы.

Способ получения соединений заключается в обработкс 3-формилрифамицина Я7 или его

25-десацетил и 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидропроизводных в органическом растворителе стехиометрическим количеством о-замещенного гидроксиламина формулы NH: — Π— R, где

R имеет указанные значения, с послсдующим выделением продуктов реакции обычными приемами.

Полученные соединения являются цветными твердыми веществами, растворимыми в обыкновенных органических растворителях, например бензоле, зтилацетате, хлороформе, диоксане, тетрагидрофуране.

Общий способ получения оксим о в. К раствору 0,01 моль 3-формилрифамицина SV или его 25-десацетил и 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидропроизводного в тетрагидрофуране прибавляют при перемешивапии при комнатной температуре 0,01 моль о-замсщснного гидроксиламина. После перемешивания в течение 20 мин — 3 час исследуют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле реакционную смесь.

После полного исчезновения исходного сосдинения раствор концентрируют досуха и сырое соединение очищают перекристаллпзацией.

Исходное соединение для получения гексагидропроизводных рифамицинов формулы 1, т. е. 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидро-3-формилрифамицпн SV получают следующим образом.

20 г рифамицина S, взвешенного в 600 мл сухого этанола, гидрируют в бомбе с 2 г

Р+О в качестве катализатора в течение

3 час при комнатной температуре при давлении водорода примерно 5:;тя. !lосле отфил.тровывания катализатора раствор вьшаривают досуха и сухой продукт, растворенный в тетрагидрофуране, выдерживают при перемешивании с 18 г Мп02 при комнатной температуре. Неорганический осадок отфильтровывают и после концентрации фпльтрата до небольшого объема смесь растворяют в этилацетате (300 мл) и промывают водой. Органический слой сушат пад Na.SO,«и после выпаривания получают 8 г гексагидрорифамицина

1:)

2О

25 зэ

4О

5О

4

SX (г, пл. 158 — 60 С, из меганола). Этог продукт переводят в соответствующее 3-формилпроизводпое способом, описанным в призере 5 британского патента М 1.219.360.

Сырой продукт может быть очищен посредством хроматографии на колонне его хлороформного раствора через силикагсль и элюирования хлороформом, содержащим 1 /, метанола. Выпариванием обработанного хроматографией раствора получается 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидро-3-формилрифамицин SV c г. пл. 126- — 133 С.

Согласно изобретению были получены оксимы 3-формилрифамицина SV, 25-десацетил3-формилрифамицина SV и их производные, гидрированпые в положениях 16, 17, 18, 19, 28, 29, путем конденсации с о-замешенными гидроксиламинами RONHq, где R обозначает следующие радикалы:

4-оксиоутил, 6-оксигексил, 8-оксиоктил, 2-метил-2-пентен-3-ил, 2-октен-4-ил, 2-гептинl-ил, трифенилметил, трициклогексилметил, трициклопснтплметил, З-дибутиламинопропил, циклопептил, циклогептил, 2-пропоксиэтил, 2-изопропоксиэтил, 2-бензилоксиэтил, 3-метоксипропил, З-этоксипропил, 3-пропоксипроi,øë, З-бутоксипропил, З-бензилоксипропил, 4-метоксибутил, 4-этоксибутил, 4-пропоксибутил, 4-изопропоксибутил, 4-бутоксибутил, 4-изобутоксибутил, 4-феноксибутил, 4-бензилоксибутил, 6-феноксигексил, 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 2-дпэтиламиноэтил, 2-дипропиламиноэтил, 2-дпбу-,иламиноэтил, З-метиламинопропил, З-диметиламинопропил, З-этиламинопропил, З-диэтиламинопропил, 3-дипропиламинопропил, З-бутиламинопропил, 4-диметиламинобутил, 4-диэтиламинобутил, 4-дипропиламинобутил, 4-дибутиламинобутил, 2-метилфениламиноэтпл, 2-этилфениламиноэтил, 2- (2-метоксизтокси) -этил, 2- (2-этоксиэтокси) -этил, 2- (2-бутоксизтокси)-этил, З-метоксибутил, 8-феноксиокч ил, 10-феноксидецил, 3- (4-оксифенил) -пропил, 2- (4-оксифенокси) -этил, 3-карбокси-3-фенилпропил, 4-карбоксибензил, 2-карбоксиоензил, 2, 3, 6-трихлорбснзил, 4-карбоксифенэтил, 3-(4-карбоксифенил)-пропил, 4-(4-карбоксифенокси)-бутил, 2-(3,.4-дихлорфенокси)-этил, 2- (2,6-дихлорфенокси) -этил, 3- (4-карбоксифенокси) — пропил, 3- (4-карбоксиметоксифенил)пропил, 2- (2,6-диметокси-4-карбоксифенил)пропил, карбоизобутоксиметил, 1-карбоизобутоксизтил, 3- (З-нптро-4-оксифенил)-пропил, 3-1!-пиперидино)-пропил, 3-(2-тиенил)-пропил.

4-(2-формил)-бутил, 2-(3-изоксазолил)-этил, 4-пирпдилметил, бис-(4-пиридил)-метил, 3-(4гиридил)-пропил, 3-(8-хинолинокси)-пропил, 3-(1-диметиламинофенокси)-пропил, 5,6-дибромгсксил и множество других остатков.

432721

Предмет изобретения

Me Me

Ме

Ме

Состаи1те.ш Б. Чернов

Техрсд Л. Акимова

Редактор Е. Хорина

Корректор Т. Гревцова

Заказ 2923 10 Изд. № 1779 Тираж 506 Подписнос

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4, 5

Т!1погра11)и!1, Ilp. Сапунова, 2

1. СПОСОО ПОЛ1"1он11Я прО!! 1!ЗОДНЪ|х 3-фор милрифамици 2 SV общей формулы где К вЂ” алкилгруппа по меньшей мере с 2 атомами углерода, алкенил-, алкинил-, циклоалкил-, алкоксиалкил-, циклоалкоксиалкил-, оксиалкил-, карбоксиа 7êèë-, карбалкоксиалкил-, карбамилалкил-, циаH2.7êè7-, нитрOалкил-, =рило,с !алки I-, аралкоксиалкил-, гетероциклоксиалкил-, ампноалкилгруппа, моноили ди (низшая} алкиламиноалкилгруппа, замешенная бензил-, моно- или полиарилом 3 1мсщспная алки irpyliii2 с 2 — -8 атомами угл рода, низшая алкилгруппа, 311мегценная 1-- 3 моно- или полиядерными гетероциклическими кольцами, содержагц11ми по меньшей мер один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, 230та и серы; 32 искл10чениеAI морфолица как заместителя:

К! — ВОдОрод 11, 111 2 цстил Гру11п 2, или их

16, !7, 18, 19, 28, 29 гидрированных производных, отл 1ч а о II.: и и с я тем, что 3-фор.1илрифамицин SV. 25-десацстил-3-формилрифамицин Ю или 1lх гскса171дропроизводны

1юдвергают взаимодействи О приблизительно

С =1:.ВИ: 1ОЛСКМ7 ЯР НЫЛ! KO 7!I It:ÑÒÂÎМ ()-32Ъ!С:ЦС! . ного гидроксиламина формулы КОМН.. гд

К имеет указанные значения. с последую;цим выделением целевого продукта обычным и приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тс .:., что реакцию проводят в среде оргашгчес:

Приоритет по признакам:

07.06.71 — способ получешгя производных

3-формплрифамицина SX .

24.06 71 — cilocoo получения 16, 17. 18, 9

28, 29 гидрированных производных 3-формилр и (1) 2 ) l и ц и н 2 S V.