Способ получения производных рифамицина sv
434657
;„=. аоо
Ялик
ОП ИСА
ИЗОБРЕТЕНИЯ
СОюз СОВетских
Социалистических
Реслублик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.01.72 (21) 1734538/23-4 (51) М. Кл. С 074 87/00
С 07с1 95/00 (32) Приоритет 18.01.71 (31) 19460А/71 (33) Италия
Опубликовано 30.06.74. Бюллетень № 24
Гасударственный коинтет
Совета Министров СССР оа делам нзаоретении и открытий (53) УДК 547.89.07 (088.8) Дата опубликования описания 12.12.74 (72) Автор изобретения
Иностранец
Ренато Криккио (Италия) Иностранная фирма
«Группо Лепетит, Милан» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА SV
Ме Ме
МеО
Ме О
НО
ОН ОН
NH
Ме
МеОеС
О 0
Me 0 1;еR RiVH, где R и R имеют вышеуказанное значение.
20 Целевой продукт выделяют известными приемами.
Реакцию осуществляют путем воздействия на молярное количество рифамицина 0 приблизительно двойным молярным количеством
25 соответствующего амина в органическом растворителе при 15 — 35 С. Через определенный отрезок времени — от 12 до 120 час, в зависимости от скорости протекания реакции, с помощью TQHKocлойной хроматографии на си30 ликагеле в качестве проявителя используют
Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина SV, ооладающих ценными фармакологическими свойствами.
Предложен способ получения производных рифамицина общей формулы I
Ее Ме где R и R — каждый в отдельности или вместе означают низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, арил, циклоалкил (низший) алкил, арил (низший) алкил или образуют вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо с одним или более гетероатомами, которое в соответствующем случае может быть замещено низшим алкил- или низшим карбалкоксирадикалом.
Согласно данному изобретению рифамицин
0 формулы I I подвергают реакции обмена с аминовым про15 изводным структурной формулы I I I
434657 смесь хлороформ — метанол 9: 1, определяют отсутствие рифамицина О и образование нового вещества со значением RJ ниже, чем у рифамицина О, вместе со средним количеством рифа ми цина В и незначительным количе- 5 ством примесей.
Получение целевых продуктов осуществляют путем упаривания органического слоя и кристаллизацией сырых веществ с помощью соответствующего органического растворите- 10 ля, например этилацетата, или осаждением тех же целевых продуктов из этилацетата добавлением другого инертного органического растворителя.
Согласно данному способу получают целый 15 ряд N-производных 4-амино-4-дезоксирифамицина SV. Некоторые из них приведены ниже.
4-Диметиламино-4-дезоксирифамицин SV;
4-(N-метил-N-бензил) - амино - 4 - дезокси- 20 рифа ми цин SV;
4-пиперидино-4-дезокоирифамицин SV;
4- (4-метилпиперидино) - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-диаллиламино-4-дезоксирифамицин SV; 25
4-гексамет,иленимино-4-дезоксирифамицин
SV;
4-дибутиламино-4-дезоксирифамицин SV;
4-дигексиламино-4-дезоксирифамицин SV;
4-диоктиламино-4-дезоксирифамицин SV; 50
4-дибензиламино-4-дезоксирифамицин SV;
4-бис-(фенэтил) - амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-пирролидино-4-дезоксирифа мицин SV;
4-дициклогексиламино - 4 - дезоксирифами- З5 цин SV;
4- (N-метил — N - циклогексил) -амино-4-дезоксирифамицин SV;
4-(4-фенилэтил — 1 - пиперазинил)-4-дезоксирифамицин SV; 40
4-(2,6-диметил - 4 - бензил-1-пиперазинил)4-дезоксирифамицин SV;
4-тептаметиленимино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(N-этил-N-(3-фенилпропил)) - амина - 4 - 45 дезоксирифа мицин SV;
4-бис-(2-пентенил) - амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4- (N-пропил - N - циклопентил) -амино-4дезоксирифамицин SV; 50
4-бис- (2, 4, 4 - триметил - 2 - пентенил) амино-4-дезоксирифамицин SV;
4-(N-метил-N- (2, 4 - диметоксифенилэтил))амино-4-дезоксирифамицин SV;
4-(N-бутил - N - циклооктил) - амино - 4 - 55 дезоксирифамицин SV;
4-(N-этил — N - фенил) - амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(N-бутил — N - (n - хлорфенил)) — амино4-дезоксирифамицин SV;
4-(N-(3-циклогексилпропил) - N - этил)-амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-морфолино-4-дезоксирифамицин SV;
4-(1-пиперазинил) - 4 - дезоксирифамицин
SV;
4-(4-карбэтокси - 1 - пиперазинил) - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(4-метил - 1 - пиперазинил) - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(N-гексил - N - фенилэтил) - амино - 4дезоксирифамицин SV;
4- (3 - пропилморфолино) — 4 - дезоксирифамицин SV.
Полученные соединения представляют собой желтые вещества, средней растворимости как в кислой среде, например 0,1 н. соляной кислоте, так и в щелочной, например насыщенные растворы бикарбоната натрия.
Кроме того, соединения легко растворяются в ряде органических растворителей (ацетон, этилацетат, метанол, бензол и хлорированные углеводороды), Их структура установлена с помощью ЯРМ-, масс-, ИК-, УФ- и видимых спектров.
Пример. 4-Диметила мино-4-дезоксирифами цин SV.
К раствору 3 г рифамицина О в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 3,5 мл этанольного раствора диметиламина при комнатной температуре. Раствор выдерживают при той же температуре в течение ночи, затем с помощью тонкослойной хроматографии определяют полное прохождение реакции. После концентрации досуха остаток растворяют в 100 мл этилацетата и дважды промывают 20 мл фосфатного буферного раствора со значением рН
7,38. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме до небольшого объема.
Продукт выкристаллизовывают и по охлаждении собирают, затем его промывают этилацетатом и высушивают. Получают 600 мг—
4-диметиламино-4-дезоксирифамицина SV; т. п. 167 — 178 С, Спектрофото метрические данные, полученные в фосфатном буферном веществе: рН
7,38; Хмакс, ммнк 302; е 18,800; Хмакс, ммк 418; в 22,000.
Все приведенные в таблице соединения общей формулы 1 получают аналогичным способом.
434657
Температура плавления, -С
Выход, %
6 1м„с. Ммк
Х„,„ ммк
305
14840
176 — 178
10950
16800
420
303
13,5
19800
150 (а) 302
19800
133 †1
17100
418
8,4
145 †1
16800
303
416
19800
155 — 180 (а) 300
17700
139 — 155 (б) 420
16600
18400
305
165 †1
302
415
20500
18600
173 — 180
13,5
303
18300
420
19400
13,5
177 — 200 (а) 23600
19500
13,5
165 †1
302
20200
416
19700
О
170 †1
303
17200
19400
13,5
185 †1
303
17000
416
15400
162 — 164
17500
18600
167 †1
302
17800
Сг" ь (-гН5
Сейнт
Ц
СЗН7 (." H g
С4Н9, e2H5
5i
СН 2С6Н5 сн
/ 1
К МН /
Г
N NCOyC,Н, 1 /
П р и м е ч а н и е. а — с разложением; б — получен в фосфатном буфере рН 7,38.
Спектрофотометральные данные
434657
Предмет изобретения
Ме Ме
Ме
МеО
Ме0
Ме
То
Ме0
Ме 0
Ме 0
ЙГин, III
Составитель Б. Чернов
Текред Н. Куклина
Корректор Е, Кашина
Редактор Л. Герасимова
Заказ 3168/19 Изд. № 1878 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4!5
Типография, пр. Сапунова, 2
1. Способ получения производных рифамицина SV общей формулы 1
Ме Ме где R и R каждый означает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, арил, циклоалкил (низший) алкил, арил (низший) алкил или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое коль но с одним или более гетсроатомами, которое в соответствующем случае может быть замещено низшим алкилом или низшим карбалкоксирадикалом, о тл и ч а ю 1ц и и с я тем, что рифамицин О общей формулы II подвергают взаимодействию с амином общей
15 формулы III где R и Г имеют приведенные выше значе20 ния, в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта извест IbIIMH приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 25 что процесс ведут в течение 12 — 120 час при
15 — 35 С.
