Патент ссср 432722

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<1т 432722

Союз Совввева

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 074 91/32 (22) Заявлено 21.07.72 (21) 1813601/23-4 (32) Приоритет 27.01.72 (31) Р2204364.7 (33) ФРГ

Опубликовано 15.06.74. Бюллетень ¹ 22

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иаооретений н открытий (53) УДК 547.789.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Штрелке, Эберхард Шредер и Ханс-Иоахим Кесслер (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛ-5-НИТРОТИАЗОЛО — N

О М-,,,1с-А

15

Изобретение относится к способу получения новых 2-ацил-5-нитротиазолов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической химии.

В литературе широко известен метод получения ацильных производных по реакции

Фриделя-Крафтса и Фриза.

Предлагается основанный на известных реакциях способ получения 2-арил-5-нитротиазолов общей формулы 1 где А — фуран-, тиофен- или пиррольный остатки, которые могут быть замещены одним нли более алкильными остатками с 1 — 7 углеродными атомами или фенильным остатком, или остаток общей формулы при этом R — атом водорода или галоида, алкильный остаток с 1 — 7 углеродными атомами с прямой или разветвленной цепью, гидроксильный остаток, алкоксильный остаток с 1 — 7 углеродными атомами, феноксильный остаток, алкнлмеркаптоостаток с 1 — 7 углеродными атомами, фенил- или фенилалкильный остаток;

R — атом водорода или галоида, алкильный остаток с 1 — 7 углеродными атомами в прямой или разветвленной цепи, гидроксиль10 ный остаток или алкоксильный остаток с 1—

7 углеродными атомами.

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы где А имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с реакцпонноспособным производным 5-нитротиазол-2-карбоновой кисло20 ты в присутствии катализатора ФриделяКрафтса.

Когда получают соединения формулы I, в которых R> — гидроксил, процесс взаимодействия с реакционноспособным производным

25 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты можно проводить без выделения или с выделением промежуточно образующегося соответствующего фенилового эфира 5-нитротиазол-2-кар3

432722 боновой кислоты с последующим его превращением в цел -вос соединение в присутствии катализатор.". Фрпделя-Крафтса.

Реакции согласно изобретению могут вестись как бсз растьорителя, так и в среде растворителя, например ссроуглерода, метплспхлорида, 1,2-дихлорэтана, бензола, хлорбснзола Ifëè итрооензо IQ, при температуре от 0 до 100 C. В качеств= реакционноспособных

IIpOB3BO+BbIX. 5-Нитротиаз0л-2-KQp60!IOBOH K 1Cлоты ....ожно применять, например, галопд .-.игидриды кислот пли ангидриды кислот, лучше хлорангидриды кислот. Соответству,o::Iими катализаторами Фриделя-Крафтса п1гут служить хлористый или бромистый à llo.,lrørfé, четыреххлористый титан, четыреххлорпстое олово, безводный хлор истый цинк, эфира г бортрифторида, фтористый водород, хлорное железо, хлорпая сурьма и т. п.

Перегруппировку фенольного эфира производят без или в среде растворителя, например питробепзола, сероуглерода илп хлорбснзсла. В качествc катализатора ФриделяКрафтса применяют бартрифторид или фторводород, лучше хлс ристый алюминий.

Перегруппировка обычно идет при температуре от 0 до 200"С.

Пример 1. 500 мл хлорангидрида 5-нптротиазол-2-карбоповой кислоты в 5 мл бензола обр аботали при охлаждении льдом

700;ir хлористого алюминия. После перемсшивания в течение 5 «ас при комнатной температуре смесь вылили в этилацетат в 2 н. серной кислоты. Этилацетатную фазу промыли посл-р, зательно раствором карбоната калия, 2 н. серной кислотой и раствором пoBaренной соли, высушили и выпарили. Остаток хроматографировали на 15 г кизельгура (3% воды), эл|оировали толуолом и получили

400 мг 2-бензоил-5-нптротиазола, которыи после пере .рпсталлизации из метанола имел т. пл. 136 — 135 С.

П р и м с р 2. 960 мл хлорангидрида 5-питротиазол-2-карбоновой кислоты в 10 мл толуола обработали 1,32 г хлористого а"Äo::ilиния. После перемешивания в течение 3;ас при комнатной температуре смесь обработали, как в примере 1, и получили 700 мг 2-(4толупл) †. -ш.тротиазола, которьш после перскристаллизации из этанола имел т. пл. 158—

160 С.

П р и м с р 3. 1 г хлорангидрида 5-нптротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида обработали 765 мг я-бутилбензола и потом при комнатной температуре 1,4 г хлористого алюминия. После перемешпвапия в течение 3 час при комнатной температуре смесь обработали, как в примере 1, и получили 210 мг 2- (4-н-бутилбензоил) -5-нитротиазола с т.. л. 64 — 65 С.

П р и:: с р 4. 1 r хлэрангидрида 5-нптротиазол-?2-карбОпОвой кислоты B 6,6 ленхлорид,. смешали с оОО мг о-ксилола, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После псремешиванпя ь тс ение 3 час при компатпо"i

1G

15 го

4О

55 бО

65 температуре обработку вели, как в примере 1, сырой продукт кристаллизовали из метанола с добавкоп активированно о угля и получили

343 мг 2-(3,4-диметилбензопл)-5-нитротиазола с т. пл. 154 — 155 С.

П р и м ер 5. 1,8 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 10 мл сероуглерода смешали сначала с 1,2 г анизола, затем с 3 г хлористого алюминия. После добавления 20 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали в течение ночи и обработали, как в примере !.

Хроматография сырого продукта на 100 г кизельгура (3% воды) дала при элюированип толуолом 600 мг 2-анизол-5-нитротиазола с т. пл. 155 — 156 С, а при элюировании смесью толуола и уксусного эфира (б: 4) — 960 мг

2- (4-оксибензоил) -5-нитроанизола с т. пл.

185"C послс перекристаллизации из метанола.

Пример б. 500 мг хлорангпдрида 5-нитротиазсл-2-карбоновой кислоты в 3,1 мл метиленхлорида смешали с 459 мг н-бугплфенилового эфира, затем с 340;ir хлористого алюминия. После перемешиван-iB в тсчение

10 мин при комнатной температуре с,:есь обработали, как в примере 1. Сырой продукт

I. åðåêpèñòBëëèç0Bàëè из метанола. Получили

214 мг 2- (4-и-бутоксибензоил) -5-нитротиазола с т. пл. 107 — 08 С.

Пример 7. 1 r хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в б,б мл метилсп лорида смешали сначала с 970 мг дифеш.лово"0 эфира, затем с 1,4 г хлористого алю:;II;iII; После перемешивания в течение 3 ч "c при комнатной температуре смесь обработали, как в примере 1. Хроматографией на 10 r кизельгура (3% воды) после элюирования толуолом получили 1,1 г 2- (4-фепоксибензоил) -5-нитротиазола, после перекристаллизацип пз метанола т. пл. 145 — 147 С.

П р и л е р 8. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоповой кислоты в 6,6 мл метилснхлорида смешали сначала с 790 мг вератрола, затем с 1,4 г хлористого алюминия.

После пере" ieIIIIIBBIIIIfc при комнатной температуре в течение 3 час смесь ооработали, как в примере 1. После промывки пентаном сырой продукт перскристаллизовали из этанол:i. I .0". ;."ii. .è 110 мг 2-(3,4-ди.„ етоксибензоил)5-ннтротиазола с т. пл. 148 †1 С.

П р и »; с р 9. 1 г хлорангидрида 5-нитротиaB0Ji-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метилспхлорида смешали сначала с 8;0 .г 2-: етиланизола, затем с 1,6 r,хлористого алюминия.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 час поступалп, как в примере 1. Сырой продукт промыли пентаном и перекристаллизовали из метанола. Получили 620 мг 2-(3-метил-4-мстоксибензоил)5-нптротиазола с т. пл. 150 †1 С.

1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 700 мг тиоанизола, затем с 1,6 г хлористого алюминия. После персмешиваппя в течение

30 мин при комнатной температуре провслп

432722 обработку, как в примере 1. После обработки яктивированным углем в метаноле из сь;рого продукта получили 300 мг кристаллов, которые после перекристаллизации дали чистый

2-(4-метилмеркаптобензоил)-5-нитротиазол с т. пл. 159 †!60"С.

Пример I. I r хлорангидрпдя 5-нитротиязол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл мстиленхлоридя с,.cøàëè с 700 мr 3-;1етоксифснола, затем с !,4 г хлористого алюминия. После персмеш; вания =, течение 3 час;.р комнатной температуре обработали, как в примере 1. После .1срскристаллизяции из метанола

1 олучили 30:) мг 2-(2-окси-4-метоксибензоил)5-нитротиазоля с r. пл. 221 †2 С.

П р и:; е р !2. r хлорангидрида 5-нитротиазол-2-кярбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 0,6 мл фторбензола, зятем с 1,6 r хлористого алюминия. После псрс:, сшивания в течение ночи обработку вели, кяк в примере 1. Сырой продукт отогнали из трубки с шаровым расширением прп

160 С (0,01 мм рт. cr.) и перекристаллизовяли из метанола. Получили 200 мг 2-(4-фторбензоил)-5-цитротиазоля с т. пл. 127 — 129 С.

П р и м с р 13. г хлорангидрида 5-нитротиазол-кярбоновой кислоты в 10 мл 2-хлортолуола смешали с 2,9 г хлористого алюминия. Перемешивяние вели в течение ночи при комнатной температуре, обработку после этого вели, как в пр11:1ере 1. Продукт перегнал:.: из трубки с шаровым расширением (150—

180 С/0,01 мм рт. cr.); перекристаллизовали из метанола и получилп 66 мг 2-(3-хлор-4-метилбензоил)-5-нитротиазола с т. пл. 110—

112 C.

П р и м ер 14. 10.". мг хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 0,66 мл метилепхлорида обработали 70 мг 2-фторанпзола, затс1.. 140 мг хлористого алюминия. После перемсшивапия в течение 3 час при ко 7нятной температуре обработку вели, как в примере 1. Выпавшие из мас7!IHHCToro сырого продукта кристаллы отфильтровали. Получили 10 мг 2- (3-фтор-4-метоксибспзоил) -5нитротиазоля с т. пл. 116 — 118 С.

Пример 15. 860 мл хлорангидридя 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлоридя смешали с 310 мг фур",HH в

4,5 мл метилецхлорпда и 880 мг четыреххлористого титана в 4,5 мл метиленхлорида, перемеш IBB„7H 1 !яс пpH комнат !Qil те11перятуре и обработали, кяк в примере 1. Сыро "I 11poдукт сублимировали в вакууме (О,! мм рт. ст.) при 140 С. Получил:i 350 мг 2-(2-фуроил)-5нитротиязоля с т.. 71. 179 С.

Пример 16. I r хлорангидрида 5-нптротиазол-2-карбоновой кислоты в 12 мл метиленхлорида смешали с 430 мг 2-метилфурапя в 5 мл метиленхлорида, затем с 1 г чстыреххлористого титана в 5,8 мл метилснхлоридя.

После перемешивания в течение 1 ч.".с при комнатной температуре обработа".è, кяк примере !. Сырой продукт перегнали и. трубки с шаровым расширением прц 170 С, 5

60 (0,05 мм рт. ст.), затем перекристаллизовали из этаноля. Получили 250 мг 2-(5-метил-2-фуроил)-5-нитротиазола с т. пл. 162 †1 С.

Пример 17. 5 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 66 мл метиленхлорида смешали с 2,4 г тпофена, а затем при охлаждении льдом с 5 г четыреххлорпстого титана в 26 мл метиленхлорида. Послс

11срсмешивяния If TeHOH»e 2,5 Hac rip!i !I!»! Hirrной температуре обработалп, кяк в примсре 1. После перегонки из трубки с шаровы» расширением (150 С/0,01 мм рт. ст.) перекристаллизовали из метанола, получили

2,75 г 2- (2-теноил) -5-нитротиазола с т. пл.

165оc

Пр им ер 18. 2 г хлорянгидридя 5-.,итротиазол-2-карбоновой кислоты в 23 мл бензо, я смешали с 880 мг тиофена, затем охлажлали льдом с 2 г четырсххлористого углерода. После псрсмешпвапия в тсчение 2 и lc при комнатной температуре провели обработку, как в примере 17. Получили 600 мг 2-(2-тенопл)-,-цитротпазола с т. пл. 160 — 165 С.

П р и м с р 19. 500 мг хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 5 мл нитробензоля смешали с 220 мг тиофена. затем

llpII охля1кдении льдом с 1,4 г хлористого алюмин11я. После перемешивания в течение 3 час

7pii комнатной температуре и обработке, как в i.ðè .!ере 17, получили !10 мг 2-(2-теноил)= - и и 7!ютп аз о 7а с г. пл. 60 — 165 С.

П р1: м с р 20. 500 мг хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 5 мл нитробсцзола смешали с 22 мг тиофена, затем с

1,4 г хлористого алюм1шия. Нагревали 15 мин прц 80 С и обработали, как в примерс 1.

Получили 90 мг 2-(2-теноил)-5-нитротиазоля с т. пл. !60 — 165 С.

Пр ii. .ер 21. 1 г х..7oðа1ггидрид 1 5-HIITpoтиязсл-2-карбонnifoi кислоты в 12 мл "CTIIленхлоридя смешали с 510 .,!l 2-метилтиофсна, зятем с 1 г четыреххлорпстого т.1тяна в

5 мл:1етиленхлорида. После перемен:ивания в течение 1 час при комнатной температуре обработали. как в примере 1. После псрекристяллизации из смеси этанола и хлороформа (5:1) получили 1,04 г 2-(5-метил-2-теноH 7)-5-;1птротиазо 1а c T. I;I. 1О4 — 1о6 С.

П р и .1 е р 22. 1 г хлоряигпдрпдя 5-нитротиазол-2-карбонoBOI! кис,7оты в 6,6 мл мстпленхлорида смешали с 500 мл 1- 1еТН.7!7»ррос 1,6 r .. 7op;icTO!r a,7lo,IHHIIH. Пос,с перемешивания в течение 3 чяс при ком11я7пой те.. псратуре обработали. кяк в 1!p!;»epe l.

После сублимации при 170 C (0,01 мм рт. ст.) получили 400 мг 1-метил-2-(5-нитро-2-тиазолплкярбонил)-ппррола с т. пл. 180 — 182 С.

1! р и и е р 23. 1 г хлорангидридя 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл мет11ленхлорида по каплям добавили к раствору

490 мг фсцола в 5 мл ппридиня при 0 С. Псремешивяли в течение ночи, смесь выделялп в смеси уксусного эфира H 2 и. серной кислогь1, промыли органическую фазу раствором кярОонят. -1 калия и раствором повярсннои соли

432722

15

В1

А — Н

Составитель Ф. Михайлицын

Техред Л. Акимова Корректор М. Лейзерман

Редактор Е. Хорина

Заказ 2923!11 Изд. № 1779 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 и после сушки и выпаривания получили

950 мг фенилового эфира 5-нитротиазол-2карбоновой кислоты с т. пл. 104 †1 С.

его растворили в 10 мл нитробензола, добавили 750 мг хлористого алюминия и нагревали 3 час при 140 С. Затем растворитель отогнали в вакууме и остаток распределили в кс сном эфире и 2 н. серной кислоте. После ук у промывки раствором карбоната калия и и поваренной соли органическую фазу сушили и выпаривали. Остаток перекристаллизовали из метанола с добавкой активированного угля. Получили 400 мг 2-(4-оксибензоил)-нитротиазола с т. пл. 184 — 185 С.

Пример 24. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,6 мл метиленхлорида смешали с 650 мг 3-метоксифенола, как в примере 23. Сырой эфир обработали 500 мг хлористого алюминия, как в примере 23.

После обработки, как в примере 20, получили 250 мг 2-(2-окси-4 - метоксибензоил) - 5нитротиазола с т. пл. 220 — 222 С.

Пример 25. 1 r хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,2 мл метиленхлорида смешали с 570 мг 1,3-диоксибензола, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре обработку вели, как в примере 1.

Сырой продукт хроматографировали на двенадцатикратном количестве кизельгура (3% воды). При элюированип смесью толуола и уксусного эфира (9: 1) получили 300 мг

2- (2,4-диоксибензоил) -5-нитротиазола, который после перекристаллизацип из смеси метанола и хлороформа имеет т. пл. 244 — 253 С (разлагается).

П р и м ер 26. Хлорангидрид 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,2 мл метиленхлорида смешали с 740 мг 1-фенилпиррола, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После перемешивания в тсчение 3 час при комнатной температуре поступали, как в примере 1. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетонметанол получили 127 мг 1-фенил-2- (5-нитро-2-тиазолилкарбонил) - пиррола с т. пл. 175 — 176 С.

Пример 27. 1 г хлорангидрида 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в 6,2 мл метиленхлорида смешали с 510 мг 3-метилтиофена, затем с 1,4 г хлористого алюминия. После перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре обработку вели, как в примере 1, получили сырой продукт, который хроматографировали на 10 г кизельгура (3% воды), элюировали толуолом. После перекристаллизации из смеси хлороформ — метанол получили 528 мг 2- (3 - метил-2 - теноил) -5-нитротиазола с т. пл. 189 — 190 С.

Предмет изобретения

Способ получения 2-ацил-5-нитротиазолов общей формулы где А представляет собой фуран, тиофен- или

20 пиррольный остаток, которые могут быть замещены одним или более алкильными остатками с 1 — 7 углеродными атомами или фенильным остатком, или остаток общей формулы

30 при этом R> — атом водорода или галоида, алкильный остаток с 1 — 7 углеродными атомами с прямой или разветвленной цепью, гидроксильный остаток, алкоксильный остаток

35 с 1 — 7 углеродными атомами, феноксильный остаток, алкилмеркаптоостаток с 1 — 7 углеродными атомами, фенил- или фенилалкильный остаток;

К вЂ” атом водорода или галоида, алкиль40 ный остаток с 1 — 7 углеродными атомами в прямой или разветвленной цепи, гидроксильный остаток или алкоксильный остаток с 1—

7 углеродными атомами, отличающийся тем, что соединение общей формулы

45 где А имет указанное значение, подвергают взаимодействию с реакционноспособным про50 изводным 5-нитротиазол-2-карбоновой кислоты в присутствии катализатора ФриделяКрафтса с последующим выделением продуктов известным способом,