Способ получения 15 ,16 -метиленстероидов

 

(1п 45040 6

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 169/22 (22) Заявлено 03.02.72 (21) 1745701/23-4 (32) Приоритет 24.02.71 (31) Р2109556.6 (33) ФРГ

Опубликовано 15.11.74. Бюллетень № 42

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.0? (088.8) Дата оп у бликования описания 09.07.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Вихерт и Херманн Штейнбек (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 15а, 16п-МЕТИЛ ЕН СТЕРОИДОВ

OR„

0Н С4 <е

10 в которой R и Rq имеют такое же, как и в формуле 1 значение, и С4- С,— — — — С„

15 представляет собой группировку С,— С,— С, или С4 С,- — С,, подвергают окислению, и полученные соединения или выделяют, или этерифицируют свободную

1?Р-оксигруппу известными приемами.

20 «Низший» алкильный радикал R> — преимущественно алкильный радикал, содержащий

1 — 4 углеродных атомов, например метильный, этильный, винильный или этинильный радикал.

25 Ацильная группа 14 представляет собой остаток органической карбоновой кислоты, содержащей преимущественно до пятнадцати углеродных атомов.

0R — — R1

>сн

Изобретение относится к способу получения новых 15а,16а-метиленстероидов андростанового ряда, содержащих Л4-3-кетогруппировку и обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции окисления 3-оксистероидов в Л4-3-кетостероиды с помощью алкоголятов алюминия или под действием дихлордицианобензохинона.

Применив известную реакцию к 15а,16а-метилен-3-оксистероидам андостанового ряда, авторы получили новые 15а,16а-метилен-Л4-3кетостероиды этого ряда, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения 15а,16аметиленстероидов общей формулы I где Ri — атом водорода или насыщенный или ненасыщенный низший алкильный радикал и R> — атом водорода или ацильная группа заключается в том, что 3-оксистероид общей формулы II

450406

55 бО б5

По предлагаемому способу окисление соединений формулы II в соединения формулы 1 осуществляют преимущественно под действием алко;олята ал омипия в присутствии кетона или при по ощи дихлордкцпапобснзохинопа.

Этерификацию 17-оксигрушn,l осуществляют известным способом. Так, например 17-оксигруппу можно этернфицнровать хлорангидридами или ангидридами кислот В прис тствии кислых или щелочных катализаторов. например в присутствии хлористого водорода, серной кислоты, л-толуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты, пиридина, коллидина или лутидина. Эта этерификация протекает уже при низкой те., пературе, предпочтительно при — 20 С. Однако этерификация может быть осуществлена также при повышенной температуре, предпочтительно при температурах до

100 С.

Исходные соединения общей формулы II, в которой Rl представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший алкильный радикал, могут быть получены посредством алкилирования Зр-ацилокси-15а,16а-метилен-5-аптродстен-17-она алкилмагниевым соединением по Гриньяру.

Не описанные до настоящего времени исходные Зр-ацилокси-15а, 1 ба- 1етилен-5-андростен-17-оны и 15n,16à-метилен-4-андростен3,17-дион могут быть получены следующим образом:

8,0 г 17а-окси-Зр-ацетокси-5,15-прегнадиен20-она смешивают со 160 мл тетрагидрофурана и 16 г три-трет.бутоксиаланата лития и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в слабо подкисленную минеральной кислотой ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток пе рекристаллизовывают из диизопроп илового эфира и получают 6,2 г Зр-ацетокси-5,15-прегнадиен-17а,20 -диола с т. пл. 168,5 — 170 С.

6,0 r Зр-ацетокси-5,15-прегнадиен-17а,20Едиола нагревают в 120 мл абсолютного эфира и 120 мл абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с 9,7 мл метиленйодида и 12 г цинка †ме в течение 4 ч с применением обратного холодильника. После этого отфильтровывают от неорганических веществ и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором хлористого аммония, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 4,6 r Зр-ацетокси-15а, 16а-метилен-5-прегнен-17а,205-диола с т. пл.

182 †2 С.

3,0 г Зр-ацетокси-15а,1ба-метилен-5-прегнен17а,208„-диола смешивают со 150 мл ацетона и 3,75 мл хромовой смеси, полученной из

26,7 г трехокиси хрома и 23 мл концентрированной серной кислоты и разбавленной водой до объема 100 мл и перемешивают 15 мин при

0 С. После этого реакционную смесь вносят в ледяную воду, отсасывают выпавший осадок, промывают его и сушат. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 1,2 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5-андрос ен-17-она с т. пл. 153 — 154 С.

1,1 г Зр-ацетокси-15а,1ба-метилен-5-андростен-17-она смешивают с 22 мл метилового спирта, 2,2 мл воды и 1,1 г карбоната калия и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. После этого смесь нейтрализуюуксусной кислотой, вносят ее в ледяную воду, отсасывают остаток, промывают его водой сушат. Получают 980 мг Зр-окси-15а,1ба-метилен-5-андростен-17-она в виде сырого продукта.

980 мг Зр-окси-15а,16а-метилен-5-андростен17-она в виде сырого продукта смешивают с

45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин, так что она медленно отгоняется. После этого реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу разбавленной серной кислотой и удаляют растворитель путем перегонки с водяным паром. Выпавший осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, Получают 720 мг

15а,1ба-метилен-4-адростен-3,17-диона с r. пл.

191 †1 С.

Пример 1. 700 мг 15а,16а-метилен-4-андростен-3,17-диона смешивают с 50 мл тетрагидрофурана и 2,75 мл три-трет.бутоксиаланата лития и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в слабо подкисленную минеральной кислотой ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, промывают метиленхлоридную фазу водой, сушат ее, концентрируют в вакууме и получают 690 мг 15а,16аметилен-4-андростен-З(,17р-диола в виде сырого продукта.

690 мг 15а,16а-метилен-4-андростен-3,17 диола смешивают с 35 мл абсолютного диоксана и 690 мл дихлордицианобензохинона и выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, промывают хлороформный экстракт водой, концентрируют его и получают 17Р-окси-15а,16аметилен-4-андростен-3-она в виде сырого продукта. Т. пл. — 198,5 †2 С из диизопропилового эфира.

500 мг 17Р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл уксусного ангидрида и выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 360 мг 17Р-ацетокси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она с т. пл. 180,5 †1 С.

450406

55

5

Пример 2. 350 мг 17Р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она смешивают с 1,4 мл абсолютного пиридина и 0,7 мл пропионового ангидрида и оставляют стоять в течение двух дней при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают водой, сушат и получают 370 мг 17Р-пропионилокси15а,16а-метилен-4-андростен-Ç-она. Т. пл.—

121 — 122 С (из гексана).

П р и мер 3. 470 мг 17р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл ангидрида энантовой кислоты и нагревают в течение 90 мин до 125 С. После этого реакционную смесь выливают в воду и удаляют растворитель посредством перегонки с водяным паром. После этого водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, сушат полученный экстракт, концентрируют его в вакууме и получают 510 мг

17Р-гептаноилокси-15а,16а-метилен-4 - андростен-3-она в виде масла, Пример 4. 400 мг 17Р-окси-15а,16а-метилсн-4-андростен-3-она растворяют в 2 мл абсолютного пиридина, 1 мл хлор ангидрида каприновой кислоты и 2 мл абсолютного бензола и выдерживают в течение 20 ч при 5 С.

После разделения реакционной смеси, как описано в примере 3, получают 450 мг 17Р-деканоилокси-15а,16а - метилен - 4-андростен-3она в виде масла.

Пример 5. 300 мг 17Р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она смешивают с 1,5 мл абсолютного пиридина и 0,75 мл ангидрида циклопентилпропионовой кислоты и нагревают в течение 3 ч до 125 С. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 3, получают 320 мг 17р-(3-циклопентилпропионилокси) -15а,16а-метилен-4-андростен-З-она.

Пример 6. 1,0 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5-андростен-17-она растворяют в 60 мл абсолютного бензола и вносят в раствор Гриньяра, полученный из 1 r магниевой стружки, 2,97 мл метилйодида и 40 мл абсолютного эфира, и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, отделяют водную фазу и экстрагируют ее эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 950 мг 17аметил-15а,16а-метилен-5 - андростен - Зр,17рдиола.

900 мг 17а-метил-15а,16а-метилен-5-андростен-3P,17 -диола смешивают с 45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и в течение 45 мин нагревают; при этом происходит медленная отгонка растворителя. После этого реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу водой и растворитель перегоняют с водяным паром. После этого выпавший осадок отсасывают, промывают его водой, су5

I0

Зо

45 шат и получают 800 мг 17Р-окси-17а-метил15а,16п-метилен-4-андростен-З-она. Т. пл.—

169 — 171 С (из диизопропилового эфира) .

При мер 7. В охлажденный до 0 С раствор

Гриньяра, полученный из 1,0 г магниевой стружки, 3,25 мл этилбромида и 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, вводят ацетилен.

После этого раствор по каплям смешивают с раствором 2 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5андростен-17-она в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана и после этого смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После разделения реакционной смеси, как описано в примере б, получают 1,9 г 17а-этинил-15а,16а-метилен-5-андростен - 3P,17(- диола.

900 мг 17а-этинил-15а,16а-метилен-5-андростен-3(,17 -диола окисляют, как описано в примере 6, циклогексаноном и изопропилатом алюминия. После разделения реакционной смеси, как описано в примере б, и хроматографирования полученного сырого продукта на силикагеле получают 600 мг 17Р-окси-17а-этинил-15и,1ба-метилен-4-андростен-3-она. Т. пл,—

214,5 †2,5 С (из диизопропилового эфира).

Пример 8. 900 мг 17а-этинил-15а,16а-метилен-5-андростен-ЗР,17р-диола гидрируют по методу Линдлара 2 эквивалентами водорода с использованием 150 мл бензола, не содержащего тиофена, и 900 мл палладиевого катализатора. После этого отфильтровывают от катализатора, раствор концентрируют досуха и получают 17a:-этил-15а,16а-метилен-5-андростен-Зр,17Р-диол.

Полученный 17а-этил-15а,16а-метилен-5-андростен-3(,17р-диол окисляют, как описано в примере 6, циклогексаноном и изопропилатом алюминия. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 6, и хроматографирования полученного сырого продукта на силикагеле получают 520 мг 17Р-окси-17аэтил-15а,16а-метилен — 4 - андростен — 3 - она.

Т. пл.— 186,5 — 188 С (из диизопропилового эфира).

Предмет изобретения

1. Способ получения 15а,16а-метиленстероидов общей формулы 1 где R> — атом водорода или насыщенный или ненасыщенный низший алкильный радикал и R> — атом водорода или ацильная группа, отличающийся тем, что 3-оксистероид общей формулы II

450406 представляет собой группировку

С4 — C„С6 или С4 Са Св, подвергают окислению и полученные соединения или выделяют или этерифицируют свобод5 ную 17р-оксигруппу известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 3-оксигруппу окисляют алкоголятами алюминия в присутствии кетона или дихлордицианобензохиноном.

ÎR

>СН>

ОН Ck ce в которой R> и R имеют такое же, как и в 1О формуле 1, значение и С4 — С,-,:: — С, Составитель В. Пастухова

Техред О. Гуменюк Корректор Л. Брахнина

Редактор Л. Емельянова

Заказ 786/11 Изд. № 1140 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, >Ê-35, Раушская наб., д. 4)5

Типография, пр, Сапунова, 2