Способ получения производных 1-фенокси -3-аминопропан-2-ола

 

п11 4572 И

ОЙИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Ъ

Фоциалистическик

Республик (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 31.0?.72 (21) 1816878/23-4 (32) Приоритет 03.08.71; 29.02.72 (31)

011415/71; P 2209467.3 (33) Швейцария; ФРГ

Опубликовано 15.01.75. Бюллетень № 2 (51) М. Кл. С 07с 93/10

Государственный комитет

Совета таикистров СССР ао делам изобретений и открытий (53) УДК 547.562.233.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.08.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Раабе, Рольф-Эберхард Нитц и Йосеф Шолтхолт (ФРГ) Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майикур АГ> (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ-3АМИ НОПРОПАН-2-ОЛА, т О-СН2-СН- в -жН-Х

10 где Х вЂ” группа

4н=ск- (.

О заключающийся в том, что соединение общей формулы или

-СН -СН-С .Н-

--2- 21 ы

0Н

25 б где Y — гидроксил; Х вЂ” сложноэфирная ядро фенила 1 может быть замещено одно-, группировка или Х и у вместе — эпоксидная дву- или трехкратно алкилом с 1 — 4 атомами группа, углерода, алкенилом или алкинилом, содержаИзобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминоспиртов, в частности 1-фенокси-З-аминопропанолов, которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получения аминоспиртов общей формулы

ОН ,сн

0-СН â€” CH-CHg- NH-CH СН

0-CH -CH--CH2

Y Х

0-CH2 — С Н вЂ” СН2

0 H —, H — H2 подвергают взаимодействию с изопропиламином в среде инертного растворителя, например спирта, Однако в литературе отсутствуют сведения

5 о получении производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы 1

457211 щим до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкенилом с 5 — 8 атомами углерода, алкоксилом, алкенилоксилом или алкинилоксилом, содержащим до 5 атомов углерода, фенилом, хлором или бромом или группой — 5

NR>R2, где R(— алкил с 1 — 4 атомами углерода или ацил, содержащий до 11 атомов углерода; R2 — водород или алкил, содержащий до

4 атомов углерода, обладающих цепными свойствами и могущих поэтому найти приме- 10 нение в медицине.

Описывается способ получения производных

1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы 1, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 2 15 Х О- Н2-(."Н вЂ” СН БН !

ОН б0 образующиеся при конденсации соединений общей формулы 1 с альдегидом формулы

R2 — СНО, б5

20 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 Y — Х, гдеХ â€”; Y— галоген, причем в случае, если Х вЂ” группа формулы а, то Y — ОН, — ОК или — ONa, 25

Ядро фенила 1 является замещенным преимущественно винилом, аллилом, металлилом, кротилом, циклопентен илом, цикл опентилом, циклогексилом или метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, аллилокси-, металлиокси-, или 30 пропаргилоксигруппой, или группой NR>R2, где К(— водород, метил, этил, ацетил или бензоил, R2 — метил или этил.

Пиридиновое кольцо в соединениях формулы 1 может быть замещено в любом положе- 35 нии (2-, 3- или 4-положение).

Указанную реакцию проводят предпочтительно в подходящем растворителе или диспергаторе, в качестве которых используют, например бензол, толуол, ацетон или диоксан. 40

В качестве растворителей преимущественно используют полярные растворители, в частности спирты. Реакцию проводят преимущественно при нормальной температуре. В том случае, если Х вЂ” группа формулы а, то реак- 45 цию ускоряют прибавлением кислоты, предпочтительно хлористоводородной. Если Y=OH, то уже достаточны каталитические количества кислоты, например уксусной или муравьиной кислот. Если Y — ONa или ОК, то прибавляют примерно 1 моль кислоты. Можно также применять соединение общей формулы 2 в виде соли.

Производными аминоспиртов общей формулы 1 могут быть оксазолидины общей форму- 55 лы

4 где К2 — водород или низший алкилостаток, содержащий до 4 атомов углерода, Х имеет вышеуказанные значения.

Целевой продукт выделяют известными методами в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Для солей соединений общей формулы 1 используются неорганические и органические кислоты, преимущественно хлористо- или бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная или адипиновая кислоты. Из рацематов можно получать оптически активные соединения общеизвестным способом, путем расщепления рацематов обработкой оптически активными кислотами, например +миндальной, — винной, +дибензоилвинной, — ди-и-толуолвинной и +камфарной кислотой.

При взаимодействии рацемата с оптически активной кислотой, получают соли, отличающиеся оптическими и другими физическими свойствами, например растворимостью и точкой плавления, и которые на основании этого можно отделять, например, фракционной кристаллизацией. Из отделенных таким образом солей можно освобождать оптически активные соединения общей формулы путем обработки основаниями, например гидроокисью калия или натрия.

В примерах описывается получение целевых и исходных продуктов.

Пример 1. 4,2 г 1-амино-3- (о-аллилоксифенокси) -пропан-2-ол-хлоргидрата суспендируют в 33 мл спирта, затем прибавляют 2,8 г соли натрия никотиноилвинилового спирта и смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, Суспензию отсасывают и остаток промывают спиртом, Фильтрат вместе с промывочным спиртом выпаривают в вакууме. Получают маслообразный продукт, который затвердевает по истечении некоторого времени. его несколько раз обрабатывают водой и затем перекристаллизовывают из спирта.

Таким образом получают 4,6 г (81О/о) 1-никотиноилвиниламино-3 - (о - аллилоксифенокси) -пропан-2-ол, т. пл. 98 С.

Вычислено, /о. С 67,8; Н 6,2; N 7,9.

С20Н22К204.

Найдено, /о. С 67,7; Н 6,4; N 8,1.

Исходную соль натрия никотиноилвинилового спирта получают следующим образом.

47 r метилата натрия суспендируют в340мл абсолютного бензола, затем при перемешивании и 10 С медленно прибавляют по каплям смесь 74 г сложного этилового эфира муравьиновой кислоты и 100 г 3-ацетилпиридина. Смесь выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре; Отсасывают 2 раза абсолютным бензолом, 2 раза абсолютным спиртом и 2 раза простым эфиром. Таким образом получают соль натрия никотиноилвинилового спирта (выход 90 /о от теоретически возможного).

457211

Если применять вместо 3-ацетилпиридина 2или 4-ацетилпиридин, то при взаимодействии со сложным эфиром муравьиной кислоты и метилатом натрия аналогично получают соли натрия виниленовых пиридин-2 или 4-карбоновой кислоты.

Исходный 1-амино-3- (о-аллилоксифенокси)— пропан-2-ол получают следующим образом.

60 г 1- (о-аллилоксифенокси) -2,3-эпоксипропан, полученный из о-аллилоксифенола и эпихлоргидрина в присутствии поташа в ацетоне, растворяют в 600 мл метанола, прибавляют

300 мл жидкого аммиака и перемешивают в течение 3 ч в автоклаве. Затем выпаривают, остаток растворяют в бензоле, 2 раза экстрагируют разбавленной соляной кислотой, водную кислую фазу отделяют, подщелачивают, 3 раза экстрагируют бензолом и объединенные фазы бензола выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают 1 раз из бензола. Таким образом получают 1-амино-3- (о-аллилоксифенокси) -пропан-2-ол. (Выход 67% от теоретически возможного), т. пл. 89 С.

Основание можно переводить в 1-амино-3(о-аллилоксифенокси) - пропан - 2-ол-хлоргидрат (т. пл. 110 С) обработкой соляной кислоты в эфире.

Пример 2. 4,4 г 1-амипо-3- (n-трет-бчтплфенокси) -пропан-2-ола растворяют в 80 мл сложного эфира уксусной кислоты и прибавляют 5,6 r безводного поташа. К этой смеси медленно прибавляют при охлаждении и перемешивании смесь 4,1 r никотиноилвинилхлорид-хлоргидрата (полученного из соли натрия никотиноилвинилов .го спирта, которую снача-. ла переводят обработкой НС1-газом в хлоргидрат свобод ого никотиноилвинилового спирта и затем обработкой тионилхлоридом в виниленовой хлорид — хлоргидрат никотиновой кислоты) в 50 мл сложного эфира уксусной кислоты и затем перемешивают в течение

24 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают, остаток растворяют в воде, подщелачивают бикарбонатом натрия и раствор опять экстпагируют сложным эфиром уксусной кислоты. Вытяжки сложного эфира уксусной кис45

О-СН -CH-CH2—,НН вЂ” Х

ОН лоты выпаривают в вакууме вместе с первым фильтратом сложного эфира уксусной кислоты. После многократной перекристаллизации из толуола получают 5,8 г (82% от теоретиче5 ски возможного) 1-никотиноилвиниламино-3(n-трет-бутилфенокси)-пропан-2-ол, т. пл.

97 С.

Вычислено, %: С 71,2; Н 7,3; N 7,9.

С НиК О, .

10 Найдено, %: С 72,1; Н 7,3; N 7,7.

1-Никотиноилвиниламино-3 - (n-трет-бутилфенокси)-пропан-2-ол можно, как описано в примере 2, восстановить боргидридом натрия до 1- (3 -Р-пиридин-3 -оксипропиламино) -3-(n15 трет-бутилфенокси) -пропан-2-ол. (т. пл. диоксалата 176 С).

Пример 3. 11,4 r соли натрия виниленпиридин-4-карбоновой кислоты и 16,5 г 1-амино3- (о-этоксифенокси) - пропан-2-ол-хлоргидрата

20 растворяют в 120 мл этанола в течение 24 ч при комнатной. температуре. Отсасывают, остаток промывают этанолом, фильтраты этанола затем выпаривают в вакууме. Получают маслообразный продукт, который затвердева25 ет по истечении нескольких часов. Продукт промывают несколько раз водой, затем перекристаллизовывают его из ментанола — воды.

Таким образом получают 15 r (66% от теоретически возможного) 1-изоникотиноилвинил30 амино-3- (е-этоксифенокси) -пропан-2-ол, т. пл.

69 С.

Вычислено, %: С 66,6; Н 6,4; N 8,2.

СiаН22Ng04 °

Найдено, %: С 66,3; Н 6,6; N 7,9.

35 Соответственно примерам 1 — 3 получают нижеуказанные в таблице соедпне. 2-Ру— означает 2-пиридилостаток: соответственно 3Ру — 3-пиридилостаток и 4-Ру — 4-пиридилостаток.

40 В нижеследующей таблице указаны соединения общей формулы

4572 И (R,) п з — сн, з — сн, 2 — С Н, 2 — ОС,Н, 4 — ОСНз

4 — OCHS

2 — (С 4)зс

2 — (СНэ)эС

Масло

Диохсалат

Т. пл.. 142чС

Масло

Масло

Т. пл. 103 С

Диоксалат

T. пл. 161 С

3 N (СНЗ) з — N (сн, ), Масло

Масло

2 — С1

Т. пл. 126 С

Т. пл. 96 С

"О

Т. пл. 127 С

Диоксалат

Т. пл. 183 С

Масло

Диоксалат

T. пл. 158 С

2,4 — Вт

Масло

Диоксалат

Т. пл. 143 С

2,4,5 — (СНз)з

Т. пл. 138 С

Диоксалат

Т. пл. 157 -С

Т. пл. 97 С

2-Циклопентил

4 — CH3 — CO — NH—

2,6 — C12

2 — ОСНз

4 — СН,— СН =СН, 2 — ОС,Н, 2 — ОСИН

2 — Π— СН вЂ” С=СН

2 — Π— СН вЂ” С=СН) 2- Циклогек сил

3>41 5 (ОСНЗ)3

4 — Cl

2 — СНЗ вЂ” СΠ— NH — CH=CH — CO — 3 — Ру — СН,— СН,— СНОН вЂ” 3 — Ру — CH=CH — CO — 3 — Py

-CH CH CHOH 3 Ру — СН=СН вЂ” СΠ— 3 — Py — СН,— СН,— СНОН вЂ” 3 — Ру — CH=CH — CO — 3 — Py

-СН,— CH CHOH 3 Ру — CH=CH — CΠ— 3 — Py — CH,— CH,— CHOH — 3 — Py — CH=CH — CO — 3 — Py — CH=CH — CO — 3 — Py — CH CH CHOH — 3 — Py — СН=СН вЂ” CO — 3 — Py — CH=CH — СΠ— 2 — Py — CH — СН,— СН вЂ” 2 — Py

ОН вЂ” СН=СН вЂ” СΠ— 4 — Py — СН,— СН,— СН вЂ” 4 — Py

ОН ! — СН=СН вЂ” СΠ— 2 — Py — СН вЂ” СН,— СН вЂ” 2 — Ру

ОН вЂ” CH=CH — СΠ— 4 — Py — СН вЂ” СН2 — CH — 4 Ру !

OH — CH=CH — СΠ— 4 Ру — СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” 4 — Pу

1н — СН=-CH — СΠ— 3 — Py — СН,— СН вЂ” СН вЂ” 3 — Py !

ОН вЂ” СН=СН вЂ” СΠ— 2 — Py — СНд — СН вЂ” СН вЂ” 2 — Ру

ОН вЂ СН=СН вЂ СΠ† — СН вЂ” СН,— СН вЂ” 3 — Ру

1н — СН=СН вЂ” СΠ— 2 — Ру — СН вЂ” СНд — СН вЂ” 2 — Py

ОН вЂ” СН=СН вЂ” СО 4 — Py — CH СН2 — CH — 4 — Py

OH ( —.-СН=CH — СΠ— 4 — Py физические свойства

Масло, недистиллируемое

Диоксалат

Т. пл. 156 С (разложеиие) Т, пл. 110 С

Диоксалат

Т. пл. 166 С (разложение)-:

Т. пл. 105 С

Диоксалат

T. пл. 151 Ñ (разложение)) Т. пл. 107 С (разложение) Масло, недистиллируемое

Т, пл. 127 С

Диоксалат

Т. пл. 160 С (разложение)„

Т. пл. 92 С

Т. пл. 108 С

Диоксалат

Т. пл. 139 С

T. пл. 94 С

Т. пл. 88 С

Масло

457211

Х (R4)

Масло

Диоксалат

Т. пл. 72 С

2,6 — (ОСН ), Масло

Диоксалат

Т. пл. 118 С

2 — СН=СНз

Т. пл. 112 С

Диоксалат

Т. пл. 162 С

4 — СзНз а

3 — OCH3

4 — OC4HQ

Т. пл. 91 С

Диоксалат

Т. пл, 137 С

Т. пл. 119 C

Диоксалат

Т. пл. 161 C

4 — Br, 2 — CI

Т. пл. 82 С

Диоксалат

Т. пл. 154 С

4 — Сзнз

Масло

Масло

Масло

Диоксалат

Т. пл. 141 С

2 — Br

Масло

Масло

Масло

4 — Cl

2 — СНз — СΠ— NH

2,3 — (ОСНз)з— в

2 — СНз — СН=(Н вЂ” СН, 2 — СНз — 1 Н=СН, 2 — СН вЂ” СН =CH„

4 — CI, 5 — СНз 2 — и — СзН7

4 — CI 5 — СНз 2 — и — CзН7

2 — Π— СН вЂ” СН=СН !

СНз

2 — Π— СНз — СН=СНз — СН,— СН,— СН вЂ” 4 — Ру!

OH — СН=СН вЂ” СΠ— 3 — Py — СН,— CH СН вЂ” 3 — Py !

CH=CH CO 3 Ру — Снз — СНз — СН вЂ” 3 — Ру !

OH — СН=СН вЂ” СΠ— 2 — P y — СН,— СН,— СН вЂ” 2 — Py !

OH — СН=C H — CO — 4 — Py

СНз — Снз — СН вЂ” 4 — Ру !

ОН вЂ” СН=СН вЂ” СΠ— 4 — Ру — CHз — СНз — СН вЂ” 4 — Ру !

OH — СН=СН вЂ” СΠ— 3 — Py — СН=СН вЂ” СΠ— 3 — Py

CH CH — CO — 3 — Py — СНз — СН вЂ” СН вЂ” 3 — Py!

OH — Н=СН вЂ” CO — 3 — Py — Н -СН,— СН вЂ” 3 — РУ !

OH — Н. =СН вЂ” СΠ— 2 — Py — СН.— СНз — СН 2 Ру !

OH — < Н =ОН вЂ” СΠ— 2 — Ру — С."1.— t 1з — СН вЂ” 2 — P y !

ih = Н--CO — 3 — Py

С̈́— п„— СН вЂ” 3 — Ру

ОН ! — СН=СН вЂ” СΠ— 4 — Ру — СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” 4 — Ру !

OH — СН=СН вЂ” СО 4 — Ру — СН,— Сн,— СН вЂ” 4 — Ру !

OH — СН=СН вЂ” CO — 2 — Ру — СНз — СН,— CH — 2 — Py!

OH — СН,— CHз — СН вЂ” 3 — Ру!

Продолжение

Физические свойства

: Диоксалат

Т. пл. 149 С

Масло

Т. пл. 127 С

Т. пл. 112 С

Диоксалат

Т. пл. 158 С

Масло

Диоксалат

Т. пл. 139 С

Т. пл. 100 С

Т. пл. 87 С

Т. пл. 123 С

Диоксалат

Т. пл. 179 С

457211

Продолжение (R4) и

Физические свойства

2 — 0 — СаН вЂ” СН,— СН,— СН вЂ” 3 — Ру

ОН

Т. пл. 133 С

2 — 0 — СвН, — СН,— СН,— СН 4 — Ру !

ОН

Т. пл. 92 С вЂ” СН,— СН вЂ” СН вЂ” 3 — Ру

0Н вЂ” СН,— СН=СН

2 — 0 — СНз

Т. пл. 132 С

Предмет изобретения

0-СН вЂ” СН вЂ” CH2 — NH — Х

\, / 2

ОН

10 где Х вЂ” группа с /

I -0 СН2 СН СН вЂ” Ы,, — 2

ОН

CH=CH- C у

О или

-CH2 — ÑH; СН !

0Н

Составитель Т. Власова

Техред Г. Дворина Корректор И. Позняковская

Редактор Т. Девятко

Заказ 1517/2 Изд. № 1256 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных 1-фенокси3-аминопропан-2-ола общей формулы 1 ядро фенила 1 может быть замещено одно-, дву- или трехкратно алкилом с 1 — 4 атомами углерода, алкенилом или алкинилом, содержащим до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкенилом с 5 — 8 атомами углерода, алкоксилом, алкенилоксилом или алкинилоксилом, содержащим до 5 атомов углерода, фенилом, хлором или бромом, или группой

NR1R2

5 где R> — алкил с 1 — 4 атомами углерода или ацил, содержащий до 11 атомов углерода;

Яз — водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или их солей, о т л и ч а ю щ и йся тем, что соединение общей формулы 2

15 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3

Y — Х, где Х имеет вышеуказанные значения, Y—

20 галоген, причем в случае, .если Х вЂ” группа формулы а, то Y — ОН, — ОК или — ONa, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Приоритет по признакам:

25 03.08.71 — пиридиновое кольцо замещено в

3-положении;

29.02.72 — пиридиновое кольцо замещено во

2- или 4-положении.