Способ получения производных цефалоспорина
О П И вЂ” С- "-"А H-И-Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ (; !) 495841
Союз Советских
Социалистических
Реса!!блик
N ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.06.69 (2! ) 1343897!23-4
,51) Ч.Кл. С 07d 99, 24 (32) Приоритет 27.06.68 (31) 156898 (33) Франция
Государственный комитет
Caseта Министров СССР ио делам изобретений и открытий .
Опубликовано 15.12.75. Бюллетень ¹ 46
; 53), Д1 547.869 07 (088,8) Дата опубликования описания 09.06.76 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Жак Мартель и Рене Эй!мес (Франция) (71) Заявитель
Иностранная фирма
«Руссель-Уклаф» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛО1. ilOPHHA
Изобретение относится к синтезу новых производных цефалоспорина, которые можно применять в качестве промежуточных продуктов в синтезе антибиотиков.
Обычно цефалоспорановые антибиотики получают из производных цефалоспорина, получаемых биологическим путем, то есть полусинтетическим способом.
Поэтому большой интерес представляет часть описываемого полного синтеза цефалоспоринов общей формулы 1 где R — незамещенный или замещенный низший алкил или арил.
Способ заключается в том, что треоизомер у-лактама 2- (n-карбокси-а-тритиламинометил)-5-метиламино-2,3 - дигидро-1,3 - тиазин4-карбоновой кислоты общей формулы II где R имеет указа !ные значения, подверга10 ют циклпзациll по1 действием дпалкпл- пли дицпклоалкилкарбод !импда в среде ограí11ческого полярного а створ ителя, например нптрометана, окис:I . срнпстого алкила, ацето1!а, ацетонитрила, з присутствии третичного
15 амина, например г.: р1:дина, коллид!».а. Б реакцнони 10 смсс!з ъ!Ожно та! же дооавить растворптсль — xl!0ð.:ñãblй мстплсн илп хлороформ.
По.тучаемый прн э:.Ом у-лактам DL-6Н, 7Н20 !!ис-7 - тритиламинс-8 - метиламиноцефалоспорановой-4 кпслсг!.;. подвергают гидролизу путем обработки вгдной минерально., . 1ли
Органпческон кпслотоп, такон I-.ак соляная, фтористоводородная, уксусная, трифторуксус25 ная, в среде раст Op;lTeëÿ, например н11трометана, хлороформа, метанола, хлористого метилсна. Продукты выде IIIIQT известным
3 т
- 317 p"А
3! () --- Ф! тттт>
0., Г)(-)Р
< т, <Д )
-(? I3z )-II ... „-1 О 0 CHz(. 13,;
КО )OP!>lй КОН ICiICHP М IOT С с1 (!<ЦЛОВЫ»1 И.з Ц IP— я. IКИЛОВЫ>м ЗфИрО. 1 1)I <)i)C,121!Or! 1 ИС.IÎÒÛ ПО.,", .Яют прц этом бе зиловый э(рир .),3-:!rioi;coTrHð(:oëI1;(I!II-4 - кярбопо(?ой к)-сл() гы „:,:о ецольцой форме o()H(åé формулы и
f1,(( ())()< (l. ) <))
1)О
<т < т i>ii> (1
IV способом. (10Т чаемый Г(ри э
О,, Гбтоцо(301! И.>.?! (.»»т!Ь())ОК)!<. Г(0 с!)!., Т<". КО!1 Кяц 1>ИНН сlц> дИбс)IЗ:< ЛВИII)rяя, ГЛ» Гя»(1 и(.Яг, кямфарсульфокцслотя, с послсдуro(Håé сбр OOTêo. I пос!» чеццой сол!I »!?и!еряг(ьн(!»!
>ц,:. огр "ijr(r÷cc)H!ì ocHo)a:!Hсм, таким как !.?1, 1)) <>0; > :. 1. .>; >З» )11:ji В I() :С<-:".>< ПC ((i 11.1010 Co(itс.. ..;- Tpo0J зомер форму.)ы 1! мо?кет быт ° lto 1> Н<СН С.>Е;.("IОПIИМ (ip
1) »)1(СНОС.)1>(OOI (пОДГСРГЯ)от 13iii)»iОДОЙ 1 3111<) (ОснзплoBf>1»I xr> С)-,;10 I О»! 13 ПРт>C ..-, CTò3ИЦ т> > Гд= I, ; .1»lест казан)(ыe:з;!1-;-)с) и<1, Х вЂ” (цио) г-.;: огена, сул.фо- цли серной .".Iccfoòi>< (ол»Ч;т((тт (ЛО)ктс!»!! .<)фЦР (!)ОР»(МЛЬ! КОТО(ЗЬ! и Гl), POI UI ÎЛП:30» . ПСРСВОД5(Т В COOTвстствующес 4-кя;,боксицроцззод,oe,:(oòopoå ПОДВCp 1101 Я»! Illioì(гi i, ;?ip013 ß 11 Hlo !3 \ C !ОВИН." Рс<11 (1< . ->7<)HII. !Xit 11 (10. ° ) i !10Ò т. 00 1 В(. ((! В» i(EI IlJi 2,3-;illoi Вместе I рупия — Х(< !<" о»разует гетероццклический остаток. В 1)01) le)!110»r сo, дппснии зямсща(от:(звестцы»(ц прц(. ма»,,;; мц((огруr)jry Ня ТПОЛЬП тт!О li Iio,i» с(я(0 2,3-ДНО(<СО (.—, Получаемый при это.,;Сот;CT-тв» ю! )цй 10 . !С!)Кс(птс)П ПОДВЕРГ(:! )т 1 :JC <1.>10 !С)! T13!!!<) С е:(амином фор».уль(ГДЕ т j НЦЗП(ИЙ H. !К()Л (Cl ° ° с.пс(.)КП 1, )т" (.т i!!;10- ИЛЦ аl>ИЛаМИПОГР» П lil, В КОТОРОИ )О ()ll:, <()и. сJ каР()0I10: 0:! КИСЛОТЫ. ПРН ЭТО I 110<1 < il 2-(;(-R - оксикароонцл-i -",-»!ciH f —;=,-Ямцно1 c Ti(c!-2,3-дцг?)дро — 1,3-т;(Язцц- -;;;tf>,)n:r()æ)É :1-. 01 ы обц;ец фор»lулl(где 1, К(и Y имеют» кiiз !iiнь,с значении, ко(ор(!й об;)Яоагывяют I И .дряз:(пом В словияк кислol о гидрол?п)» и Ill (3 у.ло()цик п)дрогеI! 0,1И. .> Я, !jo. 1»«IС! и COÎTBC < С Гj! ><1 !>..<1(:!:1 ">-, (Я КТЯ. т! : — I(- 0 к с: 1 к я р О 0 I H 1 l - 1 . 3> - т и;т з ц ) - - — r il f i () o H o E) o r ", . i(i . >!, ко i of) ûH Об!)< .() «1 ыв,!1! м Я - ен )О .ом. Г())1 -i(0» 0.1) i;!to! p-..làктам 2-1.<-кя()бо :;< ц †.(—;)1(1((и» (. И. I - ) -; ill 110 I с-Г! IЛ-2,, > —,11:гli,; (и 1,3-л; ii!11(-4-кя! )(;;I(!!30(1 кислот!1 и Jro !Hop, i(I(i1 (I О ТР(ГГIIË(:f)0 i -! > (1) I; Г?1 1<1 1 ijf! i! Но.f»<(ii I Г)) соч 3 )»(с ) ) -,1;1 к Гя»! 1 > i(<, f)001;(! t Х- Т!): l I. < .I! > <>О;и 1 ) i. J;i.,I ц)I )— >сгll. 2,: Дцгцлрo — ),3 — ТII: з пl — !i:,f)0 )п<)вой (. i0" (,:) f(((! ())О)» i>) J (11: скс 1)р!(ВЕДЕНа O:)1)(;. ; С. .(»)а C:1!3 ЕЗЯ. 495841 Ull Т12%1С! HQ0C НМ О 1Х )х И 11 (С ь 14) з 11 1 з 1 ° 1; P2 . ! о ч - — 3R На.,о отметить, что в этом способе соелинения Ч, Ч1, Ч11, VIII (cil. схему реакции) имеют 2 асимметричных атома углерода и поэтам. могут существовать в виде изомеров треои эритро. В действительности эти 2 изомера были получены. С другой стороны, в зависимости от условий можно изменять отношение трео/эритро и лаже получить предпочтительно олин из изомеров или даже практически исключительно один из них. Это имеет место во время образования соединения Ч, когда можно получить почти исключительно изомер эритро при соответствующей обработке. Однако было замечено, что изомер эритро соелиненпя У может быть превращен в смесь изомеров трео и эритро соединения VI. Таким образом, нет необходимости превра-! цать V в VII и выделять их из соединений VI u VIII в каждой стадии в чистом виде. Для проведения реакции можно применять и смесь этих изомеров Однако для использования в дальнейшем синтезе пригоден лишь изомер соединения Ч111. Реакция бензилового спирта с исходным продуктом формулы II производится в присутствии такой сульфокислоты, как и-толуолили метансульфокислота, или в присутствии минеральной кислоты, такой как соляная или серчая. Конденсация сложного эфира формулы III с алкиловым или аралкиловым эфиром щавелевой кислоты производится в присутствии 1чслочного агента, такого как щелочной алкоголят, например трет. бутилат калия или натрия, Оснзи..lовокпс;Iып калий 11, lи нат}зий. Б ка IccTBc эфира щавелевой кислоты желательно использовать бензиловый или этиловый 3!IIÈÐ Гилрогснолиз бензилозого эф!!ра - ",Ç-.fi;OK сопиррог!Илии-1-карбоновой кислоты енольной формы 1! проводят в присутстгии г;щро10 генизующего катализатора на основе паллал !я или платины. Лминометилирование гидрогенолпзованпого и 1олукта производится действием формальлс-,ила и хлоргилрата выбранного амина в срелс соляной кислоты. Р1з ам гнов можно упомя-! Си Лля пр:!мера fop!1 loëèí, пирролпдин, Лил1СTllëами!1, лl этиламнн и т. и. Замещение ампногруппы соелинен!11я 1 T югруппой гроисхолит при лействии тиокарб.",ногой к.!слоть! — Tlloi кс ciIoif Il,аи Tlfollpo1:.!ОИОГОИ В пi)liCA TCTlllf1! T;IOK2pOOKCIIЛ2Т2 Та -.ого щелочного -„-ета"..ëà, как натрий или ка,.Ий, что приводит к получению 2.3-лиоксо-1а!! !лт!!Ометилпирролидина формулы 11. 25 Тиол-2,3 - дпоксо-4 - ацилтиометилпирролил;п1 формулы 111 получают метанолизом в ирисуTcT!зии и:lllсральной кислоты, тако!! как соляная или серная, Ifли сульфокислоты таKOll, K2K О-ТОЛ ОЛСУ ЛЬфОКИСЛОТ2 ИЛИ МЕТИЛ ЗО сулырокислота. li реакционной массе, соëåðжащей меркаптан формулы III, после нейтрализации при низкой температуре прибавляют 495841! О к фильтрату 500 см- изопропилового эфира, фильтруют под разрежением и сушат. Получают 4,618 г (т. е. 96%) продукта, который используют без очистки далее г, синтезе. Для анализа их заново растворя!От B 6 объемах диметилсульфоксида и 4 объемах метанола. Фильтруют и прибавляют 4 объема метанола. Образуется белый осадок, который отсасывают и сушат. Выход после очистки 60о!о Получаемый в виде белых кристаллов продукт мало устойчив из-за декарбоксилирования. Он растворим в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворим в изопропиловом эфире и в воде. Инфракрасный спектр (в вазелиновом масле) . Поглощение в области объединенных ОН!NH. Сложное и сильное поглощение в области карбоксила: выступ 1708 см †макс. 1677 см †. Найдено, %: С 41,7; Н 3,8; N 9,9 С5Н5041 Вычислено, jo .С 41,96; Н 3,52; N 9,79; Это соединение в литературе не описано. Ф а з а Г, Хлоргидрат 2,3-диоксо-4-морфолинометилпирролидина. Прибавляют 2 капли соляной кислоты к 10 см раствора хлоргидрата морфолина, приготовленного нейтрализацией 8,71 г морфолина концентрированной соляной кислотой и прибавкой 50 см воды. Прибавляют 2 см" формальдегида (30%-ro), затем добавляют 2,83 г 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60 — 65 С при перемешивании в течение 30 ч. Выпаривают досуха и перекристаллизовываloT остаток в этаноле. Получают 2,986 г продукта, который может быть использован прямо для продолжения синтеза, Для анализа растворяют продукт в одном объеме горячей воды и прибавляют три объема этанола. Замораживают, фильтруют под разрежением и получают продукт с выходом 80 !о, в виде белых кристаллов, малораствориMhIx в этаноле и эфире и растворимых в воде. Найдено, %: С 45,8; Н 6,4; N 11,8; С1 15,2. CgHI5O5N2С1: 234,7 Вычислено, %: С 46,06; Н 6,44; N 11,94; С1 15,11; Инфракрасный спектр (в вазелиновом масле). Полосы поглощения при 3210 см — и от 3.6 — 4,1 мкм. Триплет в области карбонила 1 711 см — 1 691 см 1664см! Это соединение в литературе не описано. Хлоргидрат 2,3-диоксо-4-морфолинометилпирролидина может быть получен, исходя из бензилового эфира 2,3-диоксопирролидин-4карбоновой кислоты без выделения промежуточной свободной кислоты следующим обр азом. Добавляют 30,33 г бензилового эфира 2,3диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в 300 см " диоксана с 10"о воды, немного нагре „1.от чтобы растворить продукт, прибавляют 3 г актизированного угля и 1 см 20% -ного .!Одного растворах,!Ор.icTor 0 па 11адия, пОмО5 щаю; B атмосферу водорода и перемешивают очень э4!Орп;чно. Через 1 ч 40 мин поглощается 2700 смм водорода (объем. рассчитанный теоретически. равен 2912 см "). Охлаждают, продувают азотом и затем добавляют 130 см" 10 смеси следующего состава, мл: Морфолин, г 43,5 Вода 100 Концентрированная соляная кислота 40 15 Со IPHая кпc 10Та 15 Формальдегид 50 Вода До 500 Реакционную смесь нагревают до 50 С и соб:!рают за 1 ч 2325 с» углекислого газа. Тео20 рстически KolliBCCTao BbIIP IBHHQI 1 г.1екис Ioro газа равно количеству водорода, первоначальiio поглощенному в реакции, Следовательно, в лучшем случае надo здесь ожидать выделение 2700 col углекислого газа. В тече25 ние нескольких минут легко перемешивают,;! затем фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. Остаток может быть использован без очi.cтlr;I для продолжения синтеза. Ф а 3 а Д ?, )-„"1иокс0-4-ацети, ITH01IBTI!.1пир30 ро„ид и В сосуд, охлаждасмый иа бане со льдом Il мcraнолом, вводят 140 см" воды, 24 r первичного кислого фосфорнокислого натрия, 60 cM т:!оуксусной кис1оты и 67,2 г кислого угле55 кисодого натрия, перемешивают в течение 5 мин, а затем прибавля!от -16,8 г хлоргидрата 2,3-дпоксо-4-морфолипометилпирролидпна. 1 еакционн4 ю coIccb перемешива!От lipè коз!патио!! температуре а течение 3,5 ч, прибавляя 40 через полчаса неоольшие количества эфира для уничтожения ооразующей пены. Затем добавлениеi! 80 см концентрированной соляной кислоты подкисляют до рН 1, отгоняют i3 вакуух!е избыточную тибуксусную кислоту, 45 фильтруют и сохраняют фильтрат. ОтфильгроааНН»iI на Ворон!Оз Б!Охнера прод кт промывают водой, растворяют в 150 см горячего хлороформа, отделившуюся воду декантируют и водный слой экстрагируют хлорофор50 мом. Соединенные органические вытяжки сушат над сернокислым натрием и выпаривают .locтха в вакууме. Остаток растирают в эфире до тестооораз;!ого состояния и получают 25 г (67oo) продукта с т. пл. 136 С. 55 Полученный фильтр ат экстр агируют хлороформом, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в смеси 10 см этилового эфира уксу ной кислоты и 10 см эфира. Оставляют иа 60 ночь в холодильнике, фильтруют под разрежением и получают 2,5 г продукта, идентичного полученному при первом выделении. Об. щий выход 72,5о!о. Продукт можно использовать без дополни65 тельной очистки для продолжения синтеза. 405841 г ля(анализа продукт Icj>OKpilсгаллизовыва;от в эт:170âoì эфире уксусной кислоты до постоянной температуры и. авлеция. Он получается n ",-,л,с белых крист,;i;ioI:, растзори>>ых з ".070 и малораст >ор!(м1!х в эфире и этпловом эфирс уксусной кислоты. Найдено, %: С 44,7; Н 4,9; N 7,6; S 17,1. Г--,Í90çNS (187 21) Вычислено, %: С 44,91; Н 4,85; Х 7,49; S 17,13. Ультр а фиолетовый спектр а) в этаноле— 0,1 II. co IBHQII KIIc 70TB. Максим м 225 ммкм б) з этаноле — 0,1 н, едком натре. Максимум 251 ммкм Е, ",„: 564 Инфракрасный спектр (хлороформе). Поглощение карбонила — макс. 1689 см — МН тонкая полоса при 3 460 см . Он макс. у 3210 см — . Ф а з а Е: (>- Чактам 2-(а-трет. бутоксикарбоппл-а-фталимилометил) -5 - амчнометил-2,3лигидро-1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты. Растворя от 18,72 г 1,3-диоксо-4-ацстплти0мет 1л- f5HJ-ппрролплина в 300 см 50р-ного :>leTaiioльного раствора п-толуолссльфокислоты и нагревают с обратным холодильником > тс >е!II:c 2.5 ч. Затем образовавшейся смеси дают остыть ло комн;твой температуры, охлаи(дают до — 50 и прикапывают 39,5 см 2 н. раствора уксуснокисло"o аммония, метаноле. Затем в отмосфере азота приба!>ля от, 0 г анаминаф голимпдома.7опаль,,сг.,ла трет, бутила и оставляют при псремешиванип и те:.ение нескольких минут при комнатной те;1пературе. Растзорители выпаривают в закууме перегонкой, а остаток г.астворяют в сухом бензоле и нагрева>от с оорлтным хо7одильниK03I в течеп>1с 12 ч с отделением воды. Остаток, который состоит главн,(м образом !(з изомера эритро, раствор>пот г 200 сМ метано12 и выпавшие кристаллы огфильтровывают в вакууме. Очищают послелозательным конце;.трированисм в воде, метаноле, эфире, раст>юрением в диметилформамиде и дооавлением метанола. Получ7, OT 16,6 г (40%) продукта с т. пл. 2i i0 B в ..(с Ос 7ых Kpпстал QB, p а:твор::Iмых Б с Iec!I матa!Oë-хлороформ, малораствор:1мых в чистом метаноле и нерастворимых з бензо лс и эфире. Найдено, %: С 57,7; Н 5,4; Х 9,9; S 7,9. С (>Н=>05ХЗЯ (415.47) Вычислено, 00! С 57,8; Н 5,10, М 10,11; 3 7,72. Ф а з а К: Хлоргидрат 7>-лактама 2-(-трет. бутоксикарбонил-а-аминометил) -5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты. Вводят 16,6 г 7>-лактама 2-(а-трет. бутоксикарбонил-а-(I>T2.73ìèäoìåòèë) -5 - аминометил2,3-Л1 гпдво-1,3-Tïазин-4-кар ба. oao!1 к:1слоты в 32 см"" л(пметилформà I.иi.ла. затем очень медлен!0,:.р ; lccðc:;:-:шиван1 и в атмосфере азота приоавляют 22 c. .. 2 н. раствора гидразингид1О 20 э5 65 рага i; лимеги,(формамиле и перемешивают ь течение 30 мин при комнатной температ.ре Затем прибавляют в течение 30 мин 44 см" соляной кислоты, перемешивают в гечеине 3> >>IIIII, 7(>T l>l 3 >>оражива>ОТ ll ((>Ил ь7p>, 10! . Фил> тра г вып > >I! I>a!o T досуха з >aKуумс, остаток, растворенный в 30 см волы, обрабагызают животным углем. Фильтруют, выпари-! >ают досуха и кристаллизуют в метано;с полу >ениый продукт. Промывают эфиром и получа!От 12,5 г (97%) продукта, который, несмотря на тo, что ои состоит из сме .. изомероз трсо и эритро, может бып использован г> таком аиде для продолжения синтеза. В случае необходимости компоненть; сме:1 можно разделить дробной крист .ллизацисй из смеси метанола с 20 /в воды, в котором изомср эритро менее растворим, Оба стереопзомсрных хлоргидрата, трео- и эр Ггро-, едва могут быль различимы по их ипфракрасн:>1>! или ультрафиолетовы" I спектра 7 1!ым харакTepIicTIIi(a i, но з хроматографии и тонком слос форма эритро оказывается на:>более полз;!жной (основа Кизельгель pI. 254 3/10 мм, растворитсль длil элюирования смесь; эти10 о> вый эфир > кс, спой кислоты 60(7>. эганол 20%, ! >Ода 20%) При этом 1гз ка к;>ого чисTOKО ("гсрсопзомерного хлоргилрата (или их смеси) при ра("l Ворении в маленьком к(>личсстве в(>Иного расгI>OP<1 КИС !ОГО ГЛСКИСЛ 01(1 И 1> РИЯ ПО, 1 > ЧЯ !(>! СI>0(>0>I! IOC ОС110В
О! ИО > -l!! li! i ) котОРОс можн(» K(." 17 Я Ги170ь 3TI> Э !1;10ВЫМ 3()>HP(>i»I K(."> СHOH Kli(. IOTI>L Ф а 3 а 3: у-Лактам 2- (а-карбокси-а-тритпламино) -метил-5-аминометил-2,3 - II»c!npo1,3-т11азин-4-карбоновой кислоты. 1.,>-Лактам 2- (n-карбокси-а-аминомети.!)— 5-аминометил-2,3-дигидро-1,3 — i иаз:>н-1-карбоновой кислоты. 12,88 г смеси:1зомеров трео и зри гро, соот=етствующей 7>-лактаму 2-(а-трет. б> TOK! и.".". бонилхлоргидратаминометила) — 5-аминоме-:!.7-2,"--лигидро-1,3 - тиазин-4 — карбоновой к слоты, добавляют в 320 см" нитрометана, который насыщен газообразной соляной кислотой и охлажден смесью льда с метанолом. В образовавшуюся суспензию пропускают га=-ообразную соляную кислоту в течение 50 мин, а затем отгоняк>г соляную кислоту в вакууме. Это соединение в литературе не описано. 2. I>-Лактам 2- (c(,-карбокси-а-тритиламинометил)-5-ами омстил-2,3 - дигилро-1,3-тиазин4-карбоновой кислоты. Полученную смесь помеща>от в; тмо(.;>еру азота. Охлаждают на ледяной бине !I вголят 28 см триэтиламина и 24 г хлори того тритила в 80 см хлористого метилена. Оставляют стоять в атмосфере азота при комнатной температуре на ночь, и затем выпаривают досуха вакууме. Остаток растворяют в смеси 200 с !3 метанола и 200 см хлористого метилена и прибавляют 16 см" уксусной кислоты. Копцечтрируют ло полуобъема, перемешивают в течение получаса при комнатнои гемпе495841 ратуре, фильтруют под разрежением, сушат и собирают 7,161 г (38% ) тритнлирозапного продукта, практически в чистой форме трео. 3То соединение не описано в литературе, 3. Выделение изомера эритро. Полученный выше маточный раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме на водяной бане. Оставшееся масло растворяют в 200 сма эфира, прикапывают 20 см воды и перемешивают в атмосфере азота в течение 4 ч при комнатной температуре. Фильтруют под разрежением, промывают эфиром, затем водой и получают 8,368 г тритилированного продукта (форма эритро, содержащая немного изомера трео). Это соединение в литературе не описано. 4. Изомеризация формы эритро в форму трео. Приводят з суспендированное состояние 8,368 г тритилированного производного (форма эритро) в 170 сма метанола, охлаждают до 10 С, прибавляют 11,8 сма водного гидрата окиси лития 3,4 и. и выдерживают в течение 3 мин при комнатной температуре, Затем прибавляют около 2,5 см" уксусной кислоты до получения слегко кислого рН, нагревают на бане при 60 С в течение 10 мин, фильтруют под разрежением, промывают метанолом и собирают 4,728 г тритилированного прок водного (форма трео). Маточный раствор обрабатывают нкт |вкрованньв| углем; нерастворимую исть промывают метанолом, прибавляют к фильтрату н выпаривают досуха з вакууме. Остаток растворяют з 10 см эфира, прибавл!!!От 1 смз у ксу снои кислоты и 1 CM" ВОДЫ, ОстаВляют Hñl 2 и при комнатной температуре, фильтруют под разрежением и получают 1,673 г тритилиРО!3анного п130изводного (ф013мd 3PIITPO), которое изомеризируют, как описано Выше, для получения, таким образом, 0,887 г производного формы трео. 5. Очистка изомера трео. Рази! !с количества продукт» формы l ðåî соедн||яют и полу иют 2,77 г; прибавля|от 10 см мстанола и нагревают с обратным холодильником. Фильтруют, сушат после промывания эфиром и получают 12,13 г (95%) продук! а, который может быт6 использован для и(!Одолжения син геза. Г!олучают продукт в ниде бссцвсгных кристаллов в т, пл. (разл). — 240 С, изомер эр1|гро плавится с разложением при 220 С. Он растворим В водном спирте, малорастворим в диметилформамидс и диметилсульфоксиде, нерастзорим з органических гидрофобных растворителях. Найдено, %: С 69; N 8,6; S 7,1; Н 5,3. C Q7H95Ui5O5S (471,55) Вычислено, ",о.. С 68,77; N 8,91; S 6,80; Н 5,35, Ф à 3 d И: 11-Лактам 01 -6Н, 7Н-!1ис-7-тритиламино-3-аминометил цефалоспорановой кислоты. Ультрафиолетовьш сп|ч тр Изгиб около 226 ммкм в этавол Е1 см В эта1101е с 0,1 11. CO.1. lllv0 кислоте!1 25.1 ммкм 259 — 260 ммкм Изгиб около 225 —:. м м, П;. 1 см: -о Е1 см! в этаноле с 01 н. едким натром 1а 1 си 25, -,— 4 llм!и1 259 — 60 ммкм 260 ммкм Приво, я- Il суспендированное состояние . 4,1; г, -л.;ктама 2- (и-карбоксн-,х-тритпл !3! Iiно1 метил-5-аминометил-2,3 - дпгидро-1,3-т:Iаз..|н-4-карбонозой кислоты в зпде трео-пзо5 мера з 1 10 c» безводного ппридина. помещенного в атмосферу pçoòа, Прибавляют 10.2 г дициклогекснлкарбодипмнда, перемешивают в течение 5 3 ин, и добавля|от 300 сх!з беззод||ого i»ioð! Iñòoãо »стиле|и,;1 з!1геа! 10 300 см безводного и!|трометана, Полученну!О бе,.у:о сусгенз.lio оставляют пр!! Коз!Натной теап ературе, защищая от с: crd в течение 65 ч; дк кхлогексилмочезину з виде кристаллов фильтруют под ра:;реженпем, кристаллы про15 I o;ldoê;âà 07 х,.ор:.стым мстпленом, фпльтрат и промызные воды концентрируют под закуу3!03! до !/4 объема, обрабатывают животным углем, фильтруют н выпаривают досуха в Вакууме. Остаток кристаллизуют растиранием 20 з эфире, фильтруют под разрежением, а маточные растворы от промывания сохраняют, Перскристалл||зозанный продукт растворяют в 30 см этилового эфира уксусной кислоты, осаждают дооавлением 2 сМ воды, раз25 бавляют 35 см" эфира и фильтруют под разрежением 9,3 г бесцветных кр1!сталлов, соль-! |а гированш»; с половиной молекулы воды и II. !0I3IIiI1II ;oI! Il!3li -- 200 (l разложением) . ,1добавг!ение л воды к эфирному растьору, -60 кoT(рый по,ë li зышс, выделя|от еще 0,18 г 1 од; «та, котÎрый Од.:иаков с полученным 11!1. 1!СРЗО. 13ыuPОСЕ. Г!олученный продукт может быть использо",àII для продолжения с. .|нтеза. Для анализа его крнсталлнзуют в метило! 303! эфире уксусной кисло гы и по!!уча!От безводную прооу с т. пл. 240 С (разложсни11. Анализ проду кта, сользатпрованного с !/2 40 молекулы Водь! Нандсно, %: С 69,9; Н 5,.5; i 9.1; S 6,8. 1-В711азОАз8 1/2Н О (462,5) Вычислено, %: С 70,16; Н 5,23; N 9,08; S 6,93. 4> Инф13 акр асный спект13 В х.!opogop310: Свободный МН 3 440 см- + объединенный NH ! з-л актам 1777 см — у-лактам 1698 см — 50 С=С 1663 см — Ароматический Ядернь11й! магнитный резонанс 60 МГц в 1-) С 13. Постоянная сила сцепления между двумя протонами цикла (э-лактама рагна 5 Гц, 1то подтве1э>кдяст конфиГj paöïlo цис ДВЭ. ВОДОродов. Зто соединение в литературе не описано. Ф а 3 а Й: у-лактам BL-61-1, 7Н-иис-7-Ямипо3-аминомe r,r.a-i,åô Ялоспор я новой-4-кислоты. Добавляют б г у-лактама DL-6Н, 7Н-траиб 7-тритпламипо-3 — ЯмпнометилцефалоспораноВой -4-кислоты в - 2 см Hптрометана, насыHie!Ii!ol О Г !3000P33Holi со;15111011 кислОтОЙ п)эи температуре 20 С. Перемеш1гвают при комнатной температуре в тс!е ис 10 птн, а затем отго1гяют соляную кислоту в вакууме; прибавляют 60 см эфира, фильтруют под разрежением, промыва!от эфиром и сушат. Таким образом получен!!ый xëoðï:.Iðàò добавляют в 30 см" этанола В атмосфере азота, перемешивая, оыстро прибавляют 2,3 см" триэтпламина и продолжают перемешиванис в течение 10 мип. Зб!э!Оражива!От, фильтру!от под разрежением, промывают этанолом, а затем эфиром и собирают 2,6 -. (93%) продукта, который можно использовать без дальнейшей очистки для получе !ля ацплп)эоизводн!1к или для расщепления на антиподы. Для анализа продукт перекристаллизовываюг в воде в виде клоргидрата. Основан re получают добавлением триэтиламина. Продукт растворим в;!оде, диметилсульфокс1лде и диметплформамлдс, малорастворим в этаноле и неряlстВОрим В этаноле и не1эбlстВОрпм в эфире. Найдено, в!ю. С 45,7; Н -1,5; N 20,0; S 14,9. СЯН,О NS (Ц,24) Вычислено % С 45,49; Н 4,30; Х 19,90; S 15,18. Инфракрасный спектр В вазелиновом масле. 1э-л акт а м пр и 1754 см — $-лактам IlpH 1684 см — Двойная связь С=С 1617 см II несколько другик поглощений В областях ОН и ХН. Пример 2. 1эасщепленпе э-лактб1ма DL6Н, 7Н-цис-7-амино-3-аминометилцефалосгорановой-4-кислоты. Растворяют 3 г чистой D (— ) винной кислоты в 15 см " воды, добавляют 3,17 г у-лактама DL-бН, 7Н-цис-7-амина-3-аминометилцефалоспорановой-4-кислоты, зи Тем "!pi!paç.aÿ!OT 15 см" метанола. Тартрат кристаллизуeTO>:. Пр1лбавляют еще 15 см метанола, псрсмс пива!от в течение 5 IIIH фильтруют Ilo i разреэкенпе vi, промывают метанолом, а затеэ э!риром. Получают 2,16 г (80%) соли дпастсoeoизомера, 1n) ;-,а +77 1 5 (С=1",о, во,13). Вышспол «CHHû "I т1l)этp aT р 2стlrp 310T;! e чение 5 м:н;:, 17 см" .-таполя, затем прибав495841 л;пот по каплям 1,9 см триэтиламина. Переэ!ешивя1от при комнатной температуре в течение 15 мин, флльтруют под разрежением, П(ЭОЛ!ЫВ1110Т ЭТЯНОЛОМ И ЭфПРОЪ! И ПОЛ ЧЯIОТ 1,2 г 1-лактама L(+)-бН, 7Н-иис-7-амипо-33мипомстилцефа 1оспорановой — 4 — кпслоть:, (Я) О:+226 -3 (С =- !, в, 13OJ,3) . И.! ъ12точпоГО 1э Я ство)э 3 110, 1 ченнОГО т3р Г!э Я та можно rio,»»iiiH другой,!зомер. Для этого к м.-ггочном, раствору прибавляют трнэтиламин до получения слегка 1целочного рН, копцентрирук1т на Водяной бане пр:i 35 в вакууме, ввод:!т остаток в 20 сма этапола, ф;1льтру!От нод p;!aðcæåHHeì, r:ромыва15 ют этаполом:r эфиром. Полэ чают 1,48 г улактяма D (— ) бН, 7Н-иис-7-амино-3-амипометплпефалоспор яновой-4-кислоты. Ii О р э1 м л и и 3 О 0 jl с т е и и 1! p Спосоо пол i iel:èH п)эо!!33011ны.к цеф 1 Iocrloрина оощей формулы 11 11 Н,N — (1!1 ЗО где 1 — — незамещенпый или замещенный низший алкил пли арил, о тли i 3 ющий cя тс!1, что TpeuHaoxlep y-лактама 2-(о.— карбоксиоб-трит11ламиноме Гил) -5 — метила мино — 2,3-дигидро-1,3-тиазип-4-карбоновой к:!слоты оби:,ей формулы Н Ij 1 (!. б11б)- С Н) !! 1100С НХ 40 где H имеет указанные знаЯчения, подвергают циклизации под действием J, raëêèë- или 1ицикэ!ОЯГ!Килкароодт!Па!Ида В среде полярно50 го органического растворителя в присутствии трети шого яэ!1!Пя, например пиридина, полу-! СИИ!,!й при этом у-лактам DL-6Н, 7Н-иис-7тритилами! о-3- метиламиноцефалоспорановой КИСЛОТЫ ПОДЗСРГ210Т КИСЛОЭ!1 ГИДРОЛИЗМ П, 55 тем обработки водной ж!не)эаб!ьно1! или оргаHH recIroé КНс 10T0lI, Гакой, Hah co IiiHBH, s Kcgaпяя ки лот2, в среде pястВОрителя, например ;:итромстапа, xëîpoôopìa. с последующим Выделением продуктов в «иде рацематов или 60 разделением Iiîëó÷åííû.; рацематов на оптические анг. поды известными приемами. ЦНИИПИ Заказ 1098 9 Иад „ !в 2225 Тираж 529 По !ииоиов Тииографи;и ир. Слпуиова. 2
