Способ получения замещенных в 5-ом положении 5,10-дигидро- 11 н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-онов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 51 2704 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 120869 (21) 1357008/23-4

20.08.68 (23) Приоритет — (32) 20.06.69 (51) М. Кл.

С 07 D 243/10

Гостдарстввккый комитат

Совета Министров COOP оо долам каоорвтвккЯ и открытиЯ (31) P 1795176. 7 33)

Pl931487.5 (43) Опубликовано 300476- Бюллетень № 16 (53} У@К 547.8.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 13.1277

Иностранцы

Гюнтер Шмидт, Роберт Энгельхорн, Матиас Лейтольд и Ханс Махлейдт (ФРГ) (72) АЬторы изобретения

Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНННХ В 5 ПОЛОЖЕНИИ

5, 10-ДИГИДРО-llH-ДИБЕНЗО (0,8 )(1,4)-ДИАЗЕПИН-11-ОНОВ к о

1 и

Изобретение относится к области голучения новых, соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Предлагаемый способ основан на известной реакции обмена атома галогена на замешенную аминогруппу.

Описывается способ получения замешенных в 5-положении 5,10-дигидро-118-дибензо (в,е)(1,4j-диазепин-ll—

-онов общей формулы 1 с-с --сн где R — водород или лояльная груп

4 па с 1-4 атомами углерода;

R2 и R могут быть одинаковыми или з разлйчними и представляют собой атомы водорода или галогена;

R — означает связанное через атом

4 азота с атомом углерода ацетильной группы насыщенное, моноциклическое, пяти-, семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в цикле атом кислорода или азота и (или) может быть замещено одной или двумя алкильными группами, или гидроксиль5 нойс или алкоксильной группой с чис лом атомов углерода от 1 до 4, или бензильным радикалом, замещенным ме« тильной группой.

Способ заключается в том, что со

10 динение общей формулы II

R, о а в,О О).в, !

0 =С- СНв — Наа где R„, R u R имеют указанные выше значейия, à Иоо — атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Д К Н, где В4 имеет указанные выше значения, причем в том случае, если получают соединение общей формулы Х, в котором радикал R4 пРедставляет ссбоаа

4-бензоил-1-пиперазинильную группу, то последнюю дополнительно переводят

80 известными методами в соединение с

512704

Незамеценным. в 4-полo :åíèè пиперазиноным радикалом.

Процесс проводят в индифферентном растворителе при температуре его кипения s присутствии связываюшего кислоту средства, причем в качестве последнего можно применять избыток вторичного амина соединения формулы !!!

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Пример 1. 5,10-дигидро-5—

- ((4-метил-1-пиперазинил)-ацетил)—

-11Н-дибензо(в,е) (1,4)-диазепин-11-ОН.

10,0 r 5-хлорацетил- 10 дигидро-118-дибензо (в,e)(1,4)-диазепин-ll-она и 15 мл N -метилпиперазина нагревают с обратным холодильником и 300 мл абсолютного бензола в течеНие 18 час, затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20Ъ-ной соляной киСлоте и раствор выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизонывают из изопропанола — воды. Получают дигидрахлорид с точкой плавления 220 С (разложение). Выход ЗЗЪ от теории.

)Зигидрохлорид С Н, CK N 0 (мол.нес 423,4).

Вычислено,Ъ: С 56,74; П 5,71;

N 13,23; CE 16,75.

Найдено, Ъ: С 57,00; Н 5,92;

N 12,72; СЕ 16,40.

Пример 2. 2-Хлор вЂ,10-дигидро-5- ((4-метил-1-пипераэинил)-ацетил,.)-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-llон.

К 7,35 г 2-хлор-5,10-дигидра-llН-дибенэо (в,е)(1,4 ) -диазепин-11-она в 400 мл абсолютного толуола прибавляют 22,6 г хлорацетилхлорида и в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. Раствор выпаривают в вакууме, осадок нагревают в небольшом количестве толуола и выделенные после охлаждения кристаллы 2-хлор-5.

-хлорацетил — 5,10-гидро-llН-дибензо (, в,е) }1,4) — диазепин — 11-она растворяют в 50 мл абсолютного дноксана.

Размешивая при 50 С прикапывакт 10,0r

N — метилпиперазина и нагревают даль— нейшие 3 час с обратным холодильником. Раствор выпаривают в вакууме.

К оСтатку прибавляют смесь из 20Ъной водной соляной кисло — û и зтанола (l 1), причем выпадает ди гидрохлорид

2-хлор-5, 10-ди гидро-5 — (4 — метил-1—

-пиперазинил) -ацетил — 11Н вЂ” дибензо (в, е) (1, 4) -диазепин-11-она. После перекристаллиэации из смеси из 10Ъной соляной кислоты и этанола (2: 3) с добавкой активного угля; т.пл.

225-228 С (разложения). Выход 78Ъ от теории.

Ди гидрохл ориa C H СР, N40, (мол. вес 457, 8) .

Вычислено, Ъ: С 52, 47; Н 5, 07; (Ч 12, 24; CF 23,23

Найдено, Ъ: С 52,45; Н 5,26;

N 11,92; И23,15

Пример 3. 3-Хлор-5 10-ди-! гидро-5- ((4-метил — 2-пипераэинил)—

-ацетил — 11Н-дибензо (в, е) (l, 4 )-диазепин-ll-он.

Получают из 12,25 г 3-хлор вЂ,10—

-ди гидро-11Н-ди бен зо (в, е ) (1, 4 )

-диазепин-llона, 400 мл абсолютного толуола и 22,6 г хлорацетилхлорида и путем реакции обменного разложения образовавшегося при этом 3-хлор-5 — хлорацетил-5,10-дигидро-llН-дибензо (в,е) (1,4(-диазепин — 11-она с

20,0 г () -метилпипераэина в 200мп абсолютного диоксана описанным в примере 2 образом. Дигидрохлорид 3-хлор-5,10-дигидро-5 в ((4-метил-1-пиперазинил)-ацетил) -11Н-дибензо (в,е) (1,4)—

-диазепин-11-она получают из основания с эфирной соляной кислотой, который после перекристаллизации из смеси иэ этанола — диметилформаж да (5:1) подкисленной небольшим количеством

20Ъ-ной соляной кислоты; т.пл. 22 3225 C (с разложением), Выход 57Ъ от теории.

N4 0

30 (мол. вес 457, 8) .

Вычислено, Ъ: С 52, 47; Н 5, 07;

М 12,24; Ct 23,23

Найдено, Ъ. С 52,20; Н 5,29;

N 11,95; И 23,05

35 Пример 4. 8 Хлор 5,10 дигидро-5- ((4-метил-1-пиперазинил)-аце- . тил1 — 11Н-дибензо (в,e) (1,4)- диазепин-ll-он.

Получают из 10,0 г 8-хлор-5 104О -дигидро-11Н-дибенэо fs,е) (1,4j -диазепин-ll-она, 300 мл абсолютного толуола и 22,6 r хлорацетилхлорида и путем реакции обменного разложения образовавшегося при этом 8-хлор-545 — хлорацетил-5, 10-дигидро-11Н-дибенэо (в,е) (1, 4) -диазепин-11-она с 20,0 r

7(-метилпиперазина в 200 мл абсолютного диоксана описанным в примере 2 образом. После отгонки диоксана

5О остаток растворяют в воде, подщелачивают разбавленным аммиаком и встря— хивают с хлороформом. Оставшийся после выпаривания хлороформового экстракта остаток кристаллизуют иэ метанола с добавкой активированного угля.

8-Хлор вЂ,10 — дигидро-5 †(4-метил-1-пиперазинил)-ацетил) — 11Н- дибензо(в,el (1, 1)-диазепин-11-он перекристаллиэовывают из этанола- изопропанола (1:1), т.пл. 199-201 С. Выход

60 78Ъ от теории.

С Н „CC N40 (мол.вес 384,9) .

Вычислено, Ъ: С 62,41; Н 5,50;

N 14,56; СС9,21

Найдено, Ъ: С 62, 30; Н 5, 33;

65 14,56; И 9, 39

512704

Пример 5, 2-Хлор-5,10-дигидрб-10-метил-5- ((4-метил-1-пиперазинил) -ацетил) -11Н-дибензо (в, е)(1, 41

-диазепин-ll-он.

7,4 r 2-хлор-5, 10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она {полученного путем реакции калиевого соединения 2-хлор-5,10-дигидро-llн-дибенэо (в,e) (1,4)-диазепин-ll-она с метилйодидом в диоко сане (точка плавления 213-214 С) и

11,3 r хлорацетилхлорида в течение

4 час нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного толуола.

Раствор выпаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из ксилола.

8,4 r полученного при этом 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в,е3,(1,4 -диазепин-ll-она .с точкой плавления 198-220 С в течение 5 час нагревают с обратным холодильником с 10,0 г N -метилпиперазина в 100 мл абсолютного диоксана. Раствор выпаривают в вакууме, к остатку прибавляют аммиак и встряхивают его с хлороформом.

После промывки раствором бикарбоната натрия хлороформовые экстракты сушат с сульфатом натрия и выпаривают н вакууме. Остаток растворяют в этаноле и дигидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. Он плавится после перекристаллиэации из этанола, смешанного с небольшим количеством водной соляной кислоты; т.пл. 246248 С (с разложением). Выход 90Ъ от теории.

Дигидрохлорид С Н СС N 0 (мол.вес 471,8).

Вычислено,Ъ: С 53,46; Н 5,35;

N 11,87; С1 22,54

Найдено,Ъ: С 53,20; Н 5,52; и 11,55; СЕ22,65

Пример 6. 10-(н -Бутил)—

-2-хлор-5,10-дигидро-5- (4-метил-1-пипераэинил)-ацетил -11Н-дибензо н,е 1,.4 -диаэепин-ll-он.

Получают из 10-(я -бутил)-2-хлср-5,10-дигидро-llН-дибензо (в,el(1,4)

-диазепин-11-она (т.пл. 165 C) и хлорацетилхлорида и путем реакции обменного разложения образовавшегося

10-(н -бутил) -2-хлор -5-хлорацетил-5,10-дигидро-llН-дибензо (в,е) (1,4) -диазепина с точкой плавления

170 C c N -метилпиперазином в диоксане согласно описанному в примере 5 методу. Перекристаллизованный из этанола с небольшим количеством водной соляной кислоты дигидрохлорид плавится при 250 C (с разложением).

Выход 70% от теории.

Дигидрохлорид С Н CE N 0

24 34 3 4 (мол .вес 5 13,9) .

Вычислено,Ъ: С 56,09; Н 6,08;

N 10,90 СЕ 20,70

Найдено, Ъ: С 56, 10; Н 6,23;

М 10,85; СЕ 20,80

Пример 7. 5- f(4-Бензил-1-пиперазинил) -aqe Tmi) -5, 10-дигидро-llH-дибензо (в,е)(1,4)-диазепин-ll-он.

4, 3 r 5-хлорацетил-5, 10-дигидро-

-11H-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она и 3 г N -бенэилпиперазина нагревают с обратным холодильником н 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. Горячий раствор отдекантируют, растноритель отдистиллируют в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и ныпаривают в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из

90%-ного этанола; т.пл. 218-220 С (с разложением). Выход 35%.

Д др р д Н СЕ Й4 0 (мол. вес 499, 5) .

Вычислено,Ъ: С 62,53; Н 5,65;

М 11,22; С4 14,20

Найдено, Ъ: С 62,50; Н 5,92;

N 11,08; СЕ 14,03

Пример 8. 5,10-дигидро-5— ((1-пиперазинил)-ацетил) — 11Н-дибензо (в,е) (1,4) -диазепин-ll-он.

2,2 г 5- ((4-бензил-1-пиперазинил)-ацетил) -5,10-дигидро-llН-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин--ll-она (полученного из дигидрохлорида соединения примера 7 путем растворения н воде, прибавления 45%-ного натроного щелока и экстракции метиленхлоридом и выпа35 ринания растворителя) гидрируют в

25 мп метанола и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты с 0,5 г 10%-ного пало ладиевого угля при температуре 60 С и давлении 50 атм. По истечении 3 час

40 вычисленное количество водорода было поглощено. После фильтрации от катализатора раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20%-ной соляной кислоте, выпаринают в вакууме, 45 остаток перекристаллизовывают из водного ацетона. Получают дигидрохлорид о с точкой плавления 245-217 С (разложение). Выход 70%.

Д гидро рид С Н2 СЕ,Н40, (мол. вес 409, 3) .

Вычислено, %: С 55, 75; Н 5, 42;

СЕ 17, 32

Найдено, В: С 56,00; Н 5, 71;

И 17, 15

Пример 9. 5, 10-Дигидро-5— ) (4- (2- гидр ок сиз тил ) — 1-пиперазинил)

-ацетил -11Н- дибензо (в,е1 (1,4)-диазе. пин-ll-он.

4, 3 r 5-хлорацетил-5, 10-дигидро-11Н-дибензо (в,е)(1,41-диаэепин-ll-она и 10 мл N †(2-гидроксиэтил)—

-пипераэина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют и

65 фильтрат выпаривают в накууме. Оста512704

35 ток растворяют. в разбавленной соля,ной кислоте.:Раствбр выпаривают s вакууме, остаток перекристаллизовывают из водного ацетона. Получают дигидрохлорид с точкой пла)вления 213- 5

215 С (разложение) . Выход 25Ъ.

Дигидрохлорид С Н pE. N p

Вычислено, Ъ: С 55,63; Н 5,78;

N 12,36

Найдено, %: С 55,90; Н 6,02; 10

М 12,36

Пример 10. 5,10-Дигидро-5— j(4- (2-метилбензил) -1-пиперазинил1—

-ацетил - 11Н-дибензо (н,е) (1,4)-диазепин-ll-он.

4,3 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-ll-она и 5 мл М вЂ (2-метилбензил)-пиперазина нагревают обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют. Фильтрат ныпаринают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и к нему прибавляют простой эфир. Выпавшие при этом кристаллы от- 25 фильтронывают. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте, этот раствор ныпаривают и остаток перекристаллизовывают из водного ацетона. 30 а

Дигидрохлорид плавится при ?22-223 С (с разложением). Выход 25Ъ.

Дигидрохлорид С Н СЯ М 0 (мол.вес 513,5).

Вычислено, Ъ: М 10,91; С113,81

Найдено, Ъ: М 10, 62 у СС 13, 35

Пример 11. 5,10-Дигидро-5-пиперидиноацетил-11Н-дибензо (н, е ) (1, 4 j-диазепин -l l-он.

4,2 г 5-хлорацетил-5, 10-дигидро- 40

-11Í-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-1l-она и 20 мл пиперидина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час.

После добавки активного угля фильтруют, фильтрат выпаривают н вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из этанола — простого эфира, т.пл. 19811

199 С. Выход 65% от теории.

С о Нг, Мз0 (мол. вес 335, 4) .

Вычйслено,%: С 71, 62; Н 6, 31;

М 12,53

Найдено, Ъ: С 71,60; Н 6,45;

N 12,35

Пример 12. 5,10-Дигидро-5-морфолиноацетил-11Н-дибензо (в,е| (1,4)-диазепин-ll-он.

4,2 r 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4) -диазепин-11-она и 15 мл морфолина нагревают с 60 обратным холодильником н 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час.

После охлаждения выпавший гидрохлорид морфолина отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме. Ос- 65 таток растворяют в метиленхлориде, этот растнор выпаривают после про.ывки водой. Остаток перекристаллизовынают из сложного уксусного эфира циклогексана, т.пл. 188-189 С

Выход 80% от теории

С, Н, N 0 (мол.вес 337,4).

Вычислено,Ъ: С 67,64; Н 5,68;

N 12,45

Найдено, Ъ: С 67,10; Н 5, 82;

М 12,20

Пример 13. 5,10-Дигидро-5-пирролидиноацетил-11Н-дибензо (в, е j (1,4)-диазепин-ll-он.

4,2 r 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (н,е) (1,4)-диазепин-ll-она и 15 мл пирролидина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Для очистки остаток растворяют в метиленхлориде, этот раствор промывают разбавленным натровым целоком и водой и выпаривают в вакууме. Остаток растноряют н небольшом количестве ацетона и подают в колонну с нейтральным селикагелем и элюируют ацетоном. Ацетоновый раствор выпаривают в вакууме, оставшийся остаток плавится при 100105 С. Выход 30% от теории.

С„, Н „„ N 0 (мол .нес 321, 4) .

Вычислено,Ъ: С 71,01; EI 5,9бр

N 13,07

Найдено, Ъ: С 70,80; Н 6,26р

М 13,18

Пример 14. 5, 10-Дигидро-5— ((гексагидро-1-азепинил) -ацетил)— 11Н-дибензо (в, е)(1,4)-диазепин-ll-он.

4,2 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (н,е) (1,4)-диазепин-ll-она и 15 мл гексагидроазепина (гексаметиленимин) нагревают с обратным холодильником н 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После отсасывания выпавшего гидрохлорида гексагидроазепина фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растноряют в горячем изопропаноле и к нему прибавляют горяЧий насышенный раствор фумаровой кислоты в изопропаноле. Выкристаллизовавшийся при охлаждении фумарат плавится при 222-224 С (с разложением)

Выход 45Ъ от теории.

Фумарат С „Н N 0i С4Н404 (мол.нес 465,5) .

Вычислено,Ъ: С 64,51; Н 5,85;

))(9, 03

Найдено, Ъ: С 64,20" Н 6,08;

М 9,20

Пример 15. 10-(н -Бутил)—

-2-хлор-5, 10-дигидроф- 4- (2-гидроксиэтил) -1-пиперазинил1-ацетил -11П-дибензо (в, е1(1, 41-диазепин-l l-он.

3, О r 10- (н -бутил) -2-хлор-5-хлор ацетил -5, 10-ди гидро-1 1Н-ди бе н з о512 704

- (в,е)(1,4)-диазепин-ll-она и 3,9 г

g †(2-гидроксиэтил)-пиперазина нагревают с обратным холодильником в

80 мл абсолютного диоксана в течение

5 час. После отдистиллирования растворитель подщелачивают аммиаком и встряхивают с хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой и после высушивания над сульфатом натрия выпаривают в вакууме. Остаток )0 растворяют в этаноле, дигидрохлорид осаждают концентрированной соляной кислотой. После трехкратной перекристаллизации иэ изонропанола смешанного с небольшим количеством концен- . )5 трированной кислоты, дигидрохлорид плавится при 245 С (с разложением).

Выход 65% от теории.

Дигидрохлорид С Н С6 N 0 (мол.вес 543,9).

Вычислено,Ъ: С 55,21; Н 6,12; и 10, 30 у CR 19, 55

Найдено, Ъ: С 54,90; Н 6,28;

Й 10,05; СЕ19,30

Пример 16. 5, 10-Дигидро-10- .

-метил-5-пирролидиноацетил-IIН-дибензо (в,е)(1,4) -диазепин-ll-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-IIН-дибензо (в,е)(l 4)-диазепин-11-она и пирролидина в бензоле согласно описанному в примере а

11 способу; т. пл. 135-137 С. Выход

54% от теории.

С„,Н, N,0 (мол. вес 335, 4)

Вычйслено,Ъ: С 71,62; Н 6,31; и 12 53 85

Найдено,Ъ : С 71,30; Н 6,36;

N ъ2,23

Пример 17. 2-Хлор-5,10-дигидро-5-пнрролидиноацетил-IIН-дибензо |в,е) (1,4) -диазепин-ll-он. 40

9,7 г 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-IIH-дибензо (в,е)(1,41-диаэепин-Ilона (т.пл. 218-219 С, разложение) и 7,1 г пирролидина нагревают с обратным холодильником в 45

150 мл диоксана в течение 3 час. После выпаривания растворителя в вакууме к остатку примешивают избыточный, разбавленный водный аммиак и экстрагируют хлороформом. Хлорофор- 50 мовые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана; т.пл.

165-167 С. Выход 50Ъ от теории.

С, Н, CC И 0 (мол.вес 355, 8) .

Вычислено,Ъ: С 64,14; Н 5,10;

N 11,81; СЕ 9,96

Найдено, Ъ: С 64,20; Н 5,27;

N 12,05; СВ 9,92

Н р и м е р 18. 2-Хлор-5,10-дигндро-10-метил-5-.пирролидиноацетил-IIН-дибензо (в,е) (1,41-диазепин-Il-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-llН-дибензо (в,e) (1, 4)-диазепин-11-она и пирролидина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу. Основание растворяют в изопропаноле и гидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. Он плавится после перекристаллизаций из изопропанола при температуре 261.-263 С (с разложением)

Выход 59Ъ от теории. гидрохлорид С, Н„СЕ,N,0, (мол.вес 406,3).

Вычислено,Ъ: С 59,12; Н 5,21;

10, 34; C(. 17, 45

Найдено, %: С 58,90; Н 5,22>

N 10,10; СС17,15

Пример 19. 5,10-Дигидро-10-метил-5-пиперидиноацетил-IIН-дибенэо (в,е) (1,4)-диазепин-ll-он.

Получают иэ 5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-IIН-дибенэо (в,е) (1,4)-диазепин-ll-она и пиперидина в бензоле согласно описанному в примере 11 спосйбу. Остаток выпаренного фильтрата растворяют в метиленхлориде, промывают водой и опять выпаривают. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и выпаривают в вакууме. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают иэ этанола— сложного уксусного эфира, т.пл. 253255. С (с разложением). Выход 65% от теории.

Гидрохлорид Сд„H Сг йзО (мол.вес 385,9).

Вычислено,%: Й10,89; СЕ9,19

Найдено, %: N10,65; Cf,9,09

Пример 20. 2-Хлор-5,10-дигидро-5-пиперидиноацетил-IIH-дибензо (в, еЦ1, 4) -диазепин-l l-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5, 10-дигидро-11Н-дибензо (в, е) (1, 4 )

-диазепин-11-она и пиперидина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу; т. пл. 189-190 С (иэ этанола) . Выход 71% от теории.

С,Н СС N,О, (мол.вес 369,8) .

Вычйслено,%: С 64,95; Н 5,45;

Й 11, 36; СЪ 9,59

Найдено, Ъ: С 65, 10; H 5,21;

М 11,63; С 9,62

Пример 21. 2-Хлор-5, 10-дигидро-10-метил-5-пиперидиноацетил--I IН-дибенэо (в, ej (1, 4 диазепин-l l-он.

Получают из 2-хлорацетил-5, ) 0-дигидро-10-метил-I I Н-дибензо (в, е)(1, 4)

-диазепин-11-она и пиперидина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу. Полученный тем же самым образом как в примере 18 гидрохлорид плавится после перекристал- лизации иэ изопропанола при 263268 С (с разложением). Выход 88Ъ от теории.

Гидрохлорид С„Н„СЕ, N,а, (мол.вес 420,3) .

Вычислено,Ъ: С 60,01; Н 5,51;

N 10,00; СЕ 16,87

512704

15

Найдено, %: С 60,00; II 5, 36;

N 10,03; СС17,02

Ii p и м е р 22. 5, 10-Дигидро-10-метил-5-мор фоли ноацетил-11 Н-ди бенэо (в, e) (1,4) -диазепин-11-он. 5

Получают из 5-хлорацетил-5, 10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в, е)(1, 4)

-диаэепин-11-она и морфолина в бенэоле согласно описанному в примере 19 способу. Гидрохлорид плавится при

160-165 С (с разложением); перекристаллиэованный из изопропанола простого эфира). Выход 83% теории.

Гидрохлорид С Н CC И 0 (мол.вес 387,9) .

Вычислено,%: С 61,93; Н 5,72;

N i0,83; CE 9,14

Найдено, %: С 61,80; Н 6,21;

N 10,75; М9,17

П. р и м е р 23.2-Хлор-5, 10-дигидро- 20

-5-морфолиноацетил-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диаэепин-ll-он.

Получают иэ 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-llН-дибензо (a,е) (1,41

-диаэепин-11-она и морфолина в диоксане согласно описанному в примере

17 способу; т.пл. 226-228 С (из этанола). Выход 71Ъ от теории.

С, Нae CB Ne 0, (мол.вес 371, 8) °

Вычислено, %: С 61, 38; Н 4, 88;

N 1l,30; С89,54

Найдено, %: С 61,30; П 4,89;

11,28; CE 9,62

Пример 24. 2-Хлор-5,10-дигидро-10-метил-5-морфолиноацетил-11Н-дибенэо fa,е) (1,4)-диазепин-ll-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-)угидро-10-метил-llН-дибензо (в,е) 1,4)-диаэепин-ll-она и морфолина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу; т.пл. 147-149 С 4о (из бензола — простого эфира). Выход 50Ъ от теории.

С Н СВ И О, (мол.вес 385,9) .

Вычислено,Ъ: С 62,26; Н 5,22;

М 10,89; H 9,19 45

Найдено, %: С 62,40; Н 5, 34;

N 10,77; С09,28

Пример 25. 5,10-Дигидро-10-метил-5- ((4-метил-1-пиперазинил)—

-ацетил) -11Н-дибенэо (в,e)(1,4)-диа- 50 зепин-ll-он.

Получают иэ 5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в,е) (°

1,4) -диазепин-ll-она и 1(-метилпиперазина в бензоле согласно опи- 55 санному в примере 19 способу. Остаток метиленхлорида" растворяют в йзопропаноле и к нему примешивают насыщенный раствор из фумаровой кислоты в иэопропаноле. Выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола-ацетонитрила. Полученный дифумарат плавится при 166168 С. Выход 72% от теории.

Дифумарат С Нг4 >4,0>+ 2С4Н40 (мол.вес 596,6).

Вычислено, %: С 58, 38; Н 5, 41;

N 9,39

Найдено, Ъ: С 58, 30; Н 5, 59;

N9,17

Пример 26 . 10-Этил-2-хлор-5, 10-ди гидро-5- ((4-метил-1-пипераэинил)-ацетил) -11Н-дибенэо (в,е) (1,4)

-диаэепин-11=он.

Получают иэ 10-этил-2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-llН-дибенэо (в,е) (1,4) -диазепин-11-она (т.пл. 155157 C) и И -метилпипераэина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу . Полученный аналогично примеру 18 дигидрохлорид плавится после перекристаллизации из этанола с добавкой небольшого количества соляной кислоты при температуре 238-240 С (с разложением) . Выход 77% от теории .

Дигидрохлорид С Н Cg N 0 (мол.вес 485,8).

Вычислено,%: С 54,39; Н 5,60;

М 11,53

Найдено, %: С 54,40; Н 5,51

N 11,55

Пример 27. 2-Хлор-5,10-дигидро-10- н -пропил-5- ((4-метил-1-пипераэинил) -ацетил-) -11Н-дибензо (в,е)(1,4)-диаэепин-ll-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10- н -пропил-11Н-дибензо (в,е) (l 4)-диаэепин-11-она (т.пл. 169-171 С) и N -метилпипераэина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу т.пл. 66-69 С (из 50%-ного водного метанола). Выход 62Ъ от теории.

С, Нz И N40z (мол вес 426,9).

Вычйслено,Ъ: С 64,70; Н 6,38; и 13,12; СЕ 8,30

Найдено, %: С 64,40; Н 6, 36;

N 13,05; CE 8, 13

Пример 28. 3-Хлор-5, 10-дигидро"10-метил-5- 1(4-метил-1-пиперазинил)-ацетил) -11Н-дибензо (в,е) (1,4)

-диазепин-ll-он.

Получают иэ 3-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-llН-дибенэо (в,е) (1,4)- диазепин-11-она (т.пл.

171-173 C) и N -метилпипераэина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу; т.пл. 122-123 С о (иэ циклогексана) . Выход 85% от теории.

С „Н СС Н40 (мол.вес 398,9) .

Вычислено,Ъ: С 63,23; Н 5,81;

N 14,05; CE 8, 89

Найдено, %: С 63, 10; Н 5, 74; и 13,80; СЕ 8,96

Пример 29. 5, 10-дигидро-5— ((4-этил-1-пиперазинил)-ацетил)-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-ll-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она и N -этилпиперазина в бензоле согласно описанному в при512704

14 мере 19 способу. Дигидрохлорид плавится после перекристаллизации из водного изопропанола при 289-290 С с разложением. Выход 41Ъ от теории.

Дигидрохлорид С Н СЕ N p (мол.вес 437,4).

Вычислено,Ъ: С 57,69; II 5,99;

N 12, 81; СС 16, 21

Найдено, %: С 57, 10; Н 5, 97;

)412, 70; С6 15,90

Пример 30. 5,10-Дигидро-10-метил-5- ((4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил) -ацетил -11Н-дибензо (в,е) (1,4}-диазепин-ll-он.

Получают из 5-хлорацетил-5 10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в,е)(1,4)

-диазепин-11-она и N †(2-гидроксиэтил)-пиперазина в бензоле согласно описанному в примере 11 способу. Остаток выпаренного фильтрата растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают; т.пл. 80-82 С. Выход 41Ъ от теории.

С р Н Й40> (мол.вес 394,5) .

Вычислено,Ъ: С 66,99; H 6,64;

N 14,20

Найдено, Ъ: С 66, 80; Н б, 82;

814,12

Пример 31. 5, 10-Дигидро-10-метил-5- )t4-(2-метилбензил)-1-пиперазинил) -ацетил(-11H-дибензо (в,е j

t1,4)-диазепин-11-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Í-дибензо (в,е)(1,41

-диазепин-11-она и N †(2-метилбензил)-пиперазина в бензоле согласно описанному в примеру 25 способу. Iloлученный фумарат перекристаллизовывают иэ изопропанола; т.пл. 198-201 С (с разложением). Выход 83Ъ от теории, фумарат С, Н, М 0 + С Н 04 (мол.вес 570, l).

2ц Зо 4 4 4 4

Вычислено, Ъ:: С 67, 35; Н 6,01;

М 9,82

Найдено, Ъ: С 66,80у Н 6,02;

М 9,84

Пример 32, 5- ((4-Этил-1-пипераэинил)-ацетил) -2-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е)(1,4)-диазепин-ll-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5, 10-дигидро-11Н-дибензо (в,е)(1, 4 )

-диаэепин-11-она и Й -этилпиперазина в диоксане согласно описанному в примере 19 способу. Перекристаллизованный из содержащего соляную кислоту этанола дигидрохлорид разлагается при температурах выше 270 С. Выход 80Ъ от теории.

Дигидрохлорид С Н СВ N 0 (мол.вес 471,8).

Вычислено, Ъ: С 53, 46; Н 5, 34;

N ll 88; С9 22,54

Найдено, %: С 52,90; Н 5,68;

N 11,78у СЕ22,30

Пример 33. 10-Этил-5, 10-дигидро-5- ((4-метил-1-пиперазинил)—

-ацетил1.-11H-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-ll-он.

Получают из 10-этил-5-хлорацетил-5, 10-дигидро-11Н-дибензо (в, е) (1, 4)

-диазепин-11-она и N -метилпиперазина в бензоле согласно описанному в примере 25 способу. Полученный из изопроганола дифумарат плавится при

126-128 С. Выход 52% от теории.

ДифУмаРат С Н М40 + 2С Нд04 (мол.вес 610,6), Вычислено,%: С 59,01; Н 5,61;

М 9,18

Найдено, Ъ С 58, 80; Н 5, 85;

N 8,86

Пример 34. 4,2 r 5-хлорацетил-5,10-дигидро-llН-дибензо )в,е 1

jI,4) -диазепин-11-она и 10 мл 2-метилпиперидина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола-простого эфира; т.пл. 188-189 С. Выход 45% от теории.

C JHQ3N>0z (мол.вес 349,4).

Вычислейо,Ъ: С 72,18; Н 6,63;

N 12,03

Найдено, Ъ: С 72, 40; Н 6, 44;

N 12,20

Пример 35. 5,10-Дигидро-5— ((3-метилпиперидино) -ацетил| — 11Н-дибензо (в,e)(1,4)-диазепин-11-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она и 3-метилпиперидина со40 гласно описанному в примере 34 сгособу. После перекристаллизации из водного метанола т.пл. 112-114 С.

Выход 35Ъ от теории.

С,Н N О (мол.вес 349,4).

45 Вычислейо,Ъ: С 72,18; Н 6,63у

К 12,03

Найдено, Ъ: С 72, 30; П 6, 78;

N 11,92

Гидрохлорид плавится при темпера50 туре 210-213 С (с разложением) °

Пример 36.5, 10-Дигидро-5— t(4-метилпиперидино) -ацетил j-11Н-дибензо (в, е) (1, 4)-диазепин=11-он.

Получают из S-хлорацетил-S 10дигидро-11Н-дибенэо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она и 4-метилпиперидина согласно описанному в примере 34 способу.

После перекристаллизации из абсо80 лютного этанола т.пл. 202-203 С. Выход 55Ъ ат теории.

Czi IIz> N 0 (мол. вес 349, 4) .

Вычйслено,Ъ: С 72,18; Н 6,63;

К 12,03

Найдено, Ъ: С 71,90; Н 6,79;

N 11,82

512704

H р и и е р 37. 5,10-Дигидро-5— ((2-этилпиперидино) -ацетил) -11H-дибензо (в,е) 10,4 -диазепин-ll-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,e) (1,4) -диазепин-11-она и 2-этилпиперидина согласно описанному в примере 34 способу.

После перекристаллизации из сложного уксусного эфира — простого эфира т.пл.10

168-170 С. Выход 32Ъ от теории.

С k М О (мол.вес 363,5).

Вычйслено,Ъ: С 72,20; Н 6,93;

N 11,56

Найдено, Ъ: С 72,60; Н 7,02;

М 11,25

Пример 38. 5,10-Дигидро-5— ((2-этилпиперидина)-ацетил)-10-метил-11Н-дибензо (в,е) (1,4(-диазепин-llона

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (a,е) (1,41

-диазепин-11-она и 2-этилпиперидина согласно описанному в примере 34 способу. Сырое основание фильтруют через колонну из селикагеля в смеси из слож-28 ного уксусного эфира и хлороформа (l:1), фильтрат выпаривают в вакууме.

Остаток растворяют в эфире и к нему примешивают эфирную соляную кислоту.

Выпавший гидрохлорид перекристалли- З) зовывают из изопропанола — простого эфирау т.пл. 174 С (с разложением).

Выход 65Ъ от теории.

1идрохлорид С Н C.E N,О (мол. вес 41 3, 95) . 35

Вычислено Ъ: С бб, 74; Н б, 81;, N f0,15; C(! 8,56

Найдено, Ъ: С 66,45; Н 6,70;

N 10,15; И8,24

Пример 39. 5,10-Дигидро-5- 40 — ((4-метоксипиперидино) -ацетил)-11Н-дибензо (a, е) (l, 4) -диазепин-l l-он, Получают из 5-хлорацетил-5, 10-д.и.идро- l 1Н-дибен Эо (в, е) (1, 4)

-диазепин-11-она и 4-метоксипипери- 4. дина согласно описанному в примере

34 способу. После перекристаллизации из сложного уксусного эфира и затем из ацетона - простого эфира, т.пл. 166-167 С. Выход 45Ъ от теории.

Cz„kz М,Оз (мол.вес 365,4) .

Вычислено, Ъ: С 69,02; Н 6,34;

N 11,50

Найдено, Ъ: С 69,20; Н 6,31;

N 11,72

Пример 40. 2-Хлор-5,10-дигидро-5-((2-метилпиперидино)-ацетил -11Н-дибензо (в,е) (1,4) -диазепин-ll-он.

6,4 г 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она и 9,9 г 2-метилпиперидина в 100 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в 100 мл Лиоксана в течение 4 час. После выпа- 65

Вычислено,. Ъ:

Найдено, Ъ;

N9,82;

N9,53;

С 8, 47 (;8, 1ривания в вакууме к остатку прибавля. ют воду, подщелачивают аммиаком и зкстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают иэ изопропанола; т.пл. 189-191 С.

Выход 65Ъ От теории.

С „Н С1 И О (мол.вес 383,9)

Рычйслено,Ъ: С 65,70; Н 5,78;

И 10,95; CP 9,23

Найдено, Ъ: С 65,60; Н 5,86;

М 11,07; СЕ9,32, Пример 41. 2-Хлор-5, 10 -дигидро-5- ((2-этилпиперидино)-ацетил)-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-ll-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-llН-дибензо (a,е) (1,4)

-диазенин-11-она и 2-этилпиперидина в изопропаноле согласно описанному в примере 40 способу. После герекристаллизации из толуола т.пл. 181184 С. Выход 56о оот теории.

C zz kg4 CP N О, (мол. вес 39 7, 9) .

Вычислено,-o: С 66,41; Н 6,08;

N l0,56; С0 8,91

Найдено, Ъ: С 66,20; Н 5,99; и 10,45; С88,62

Пример 42. 10-Этил-2-хлор-5, 10-ди гидро-5- ((2-метилпиперидино)—

-ацетил)-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-ll-он, Получают из 10-этил-2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-llН-дибензо (a,еj (1,4) -диазепин-11-она и 2-метилпиперидина в изопропаноле согласно описаиному а примере 40 способу. После перекристаллизации из бензина т.пл.

112-114 С. Выход 80Ъ от теории.

С„Н„СЮN О, (мол.вес 411,9) .

Вычйслено,Ъ: С 67,07; Н 6,36;

И 10,20; CC 8,60

Найдено, Ъ: С 67,30; H 6,55;

И 10,07) С 8,70

Пример 43. 10-Зтил-5- ((2—

-этилпиперидино) -ацетил.) -5, 10-дигидро-11Н-дибензо (a,å) (1,4)-диазепин-ll-он.

Получают путем семичасового нагревания 10-этил-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она и 2-этилпиперидина в диоксане и переработки согласно описанному в примере 34 способу. Остаток из метиленхлорида растворяют в циклогексане и к нему прибавляют эфирную соляную кислоту. Выпавший гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола — простого эфира; т.пл.

178-181 С (с разложением). Выход 55Ъ от теории.

1 идрохлорид Н СР И О (мол.вес 427,97) .

512704

Пример 44. 5, 10-Дигидро-5— ((4- н -проиилпиперидино) -ацетил)—

-11Н-дибензо (в, е) (1, 4) -диазепин-ll-oH.

Получают из 5-хлорацетил-5,10- 5

-дигидро-11Н-дибензо (в, е1 (1, 4)—

-диазепин-11-она и 4- н -пропилпиперидина в диоксане согласно описанному в примере 43 способу. Полученный из растворенного в простом эфире основания с эфирной соляной кислотои гидрохлорид плавится после перекристаллизации из изопропанола простого эфира при 210-215 С (с разложением). Выход 40% от теории.

15 дррд232831 (мол. вес 413, 9 ) ..

Вычислено,Ъ: N 10,15; CI8,56

Найдено, Ъ: N10,00у И8 88

Пример 45. 10-этил-5 10-ди20 гидро-5- ((2-метилпиперидино) -ацетил)

-11H-дибензо (в, e) (1, 4) -диазепин-ll-он.

Получают из 10-этил-5-хлорацетил5, 10-ди гидро-11Н-дибензо (в,е) (1, 4 1

-диазепин-11-она и 2-метилпиперидина в диоксане согласно описанному в примере 43 способу. Остаток из метиленхлорида растворяют в изопропаноле и к нему прибавляют насыщенный раствор из фумаровой кислоты в изопропаноле.

Выкристаллизованний фумарат перекристаллизовивают из ацетона простого эфира, он плавится при 150 C (c разложением). Выход 50% от теории.

Основание получают из фумарата путем растворения в воде, подщелачивания с натровым щЕлоком и зкстрагирования метиленхлоридом; т.пл. 106108 С.

С,„Н„И 0 (мол.вес 377,5) .

Вычислейо,%: С 73, 18; Н 7,21;

N 11,13

Найдено, 4: С 73 40; Н 7 24;

)1 11, 35

Пример 46. 8-Хлор-5, 10-диги- 45 цро-5- ((2-метилпиперидино) -ацетил1-11Н-дибензо (в, е) (1, 4) -диазепин— ll-он.

Голучают 8-хлор-5-хлорацетил-5, 10дигидро — 11Н-дибензо (в,ej (1,43 диа50 зепин-ll oíà (т.пл. 243-245 C) и 2-метилпиперидина в изопропаноле согласно описанному в примере 40 способу. Госле перекристаллизации из циклогексана о изопропанола (1: 1), т.пл. 164-166 С

Выход 65% от теории.

С„Н„СС N,О (мол.вес 383,9) .

Вычислено, Ъ: С 65, 70; Н 5, 78;

N 10,95; СГ 9,23

Найдено, Ъ: С 65,40; II 5,75;

))10,9бр С 9,10

Ii р и м е р 47. 5,10-Дигидро-5— 1(2,6-диметилпиперидино)-ацетил)— — 11Н-дибензо (в,ej (1,4)-диазепин -11-он °

Получают из 5-хлорацетил-5 10-диI

I гидро-11II-дибензо (в,ej (1,4) -диазепин-11-она и 2,б-диметилпиперидина путем 3,5 час нагревания в .циоксане и переработки согласно описанному в примере 34 способу. Промытый водой экстракт метиленхлорида встряхивают с разбавленной, водной соляной кислотой. Экстракт соляной кислоты выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из изопропанола простого эфира. Точка плавления гидрохлорида 221-223 С (с разложением)

Выход 35Ъ от теории.

Гидрохлорид C 1(CON 0 (мол. вес 399,9).

Вычислено,Ъ: С 66,08; Н 6,55;

N 10,51; С1 8,87

Найдено, Ъ: С 66,20; Н 6,45;

N 10,55; С0,8,68

Формула изобретения

1. Способ получения замешенных в

5-положении 5, 10-дигидро-11Н-дибенэо (в, е) (1, 4) -диазепин-11- онов общей формулы i н

СС-Щ

4 где R — водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

К и R могут быть одинаковыми или различными и представляют собои атомы водорода или галогена;

R4 означает связанное через атом азота с атомом углерода ацетильной группы насыщенное, моноциклическое, пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в цикле атом кислорода или азота, и/

/или может бить замещено одной или двумя алкильными группами, или гидроксильной, или алкоксильной группой с числом атомов углерода от 1 до 4, или бензильным радикалом, незамещенным или замешенным метильной группой, или их солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы П

R 0

1

0 =C — СН -Bat где R,, к и 1 имеют указанные выше значения, а Ha< â атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1 где В„имеет указанные выше значения, с последующим выделением це512704

19

«+ E

Составитель Л.Пеияева

Ре акто Л.Ге асимова Тех е Ко екто A. Власенко

Заказ 1310/548 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва iX-35 Ра ская наб. . 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 левого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в индифферентном растворителе при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с.я тем, что в качестве связывающего кислоту средства применяют избыток вторичного амина Формулы Ш

Приоритет по признакам:

20.08.68

Вл — все значения„.

Н2 - все значения1

Вз — все значения;

Р4 " все значения, кроме ниже указанного специального.

5 20.06.69 н4 - пиперидиновый радикал Фор" мулы где К - алкил или алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 4;

g< — атом водорода или алкил с чи сл ом атомов у глер ода от 1 до 4