Способ получения -галогеноалкил -нитрозокарбаматов или галогеноалкил- -нитрозоаллофанатов стероидных соединений

 

1 1 512714

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз СоветскихСоциалистических

Республик

Т

1 .. (б1) Дополнительный к патенту (5I) М. Кл.-" С 07J 21/00 (22) Заявлено 04.03.74 (21) 2003194/23-4 (31) 10б13/73 (32) Приоритет 05.03.73 (33) Великобритания

Опубликовано 30.04.76. Бюллетень М 16

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.7б (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кнут Бертил Хегберг, Ханс Якоб Фекс, Имре Кенивес и Андерс Роберт Стамвик (Швеция) Иностранная фирма

«Актиеболагет Лео» (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГАЛОГЕНОАЛКИЛ-NНИТРОЗОКАРБАМАТОВ ИЛИ N4 ГАЛОГЕНОАЛКИЛ N4

НИТРОЗОАЛЛОФАНАТОВ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИИ Rn >

1î где R представляет собой

0 0

11 11

0 с — Х1 С вЂ” 7 — NO р2 1

Изобретение относится к способу получения новых стероидов, содержащих гетероатом в боковой цепи молекулы и обладающих высокой физиологической активностью.

Известны способы получения алифатических N - галогеноалкил-N-нитрозокарбаматов или Х4-галогеноалкил-N -нитрозоаллофанатов.

При взаимодействии галоидформильных производных с замешенной мочевиной или с замещенным амином образуются соответствующие N-галогеноалкилкарбаматы или N-галогеноалкилаллофанаты. При взаимодействии карбаматов с замещенным изоцианатом также образуются замещенные аллофанаты.

Указанные производные могут быть также получены при непосредственном взаимодействии соединений, содержащих оксигруппу с замещенным изоцианатом.

Методы N íèòðозирования N-галогеHîà7килкарбаматов и Х-галогеноалкилаллофанатов также известны, например, взаимодействием с нитритом металла, с алкилнитритом, с нитрозилхлоридом и т. д. или взаимодействием с азотной кислотой с последующим восстановлением полученного нитросоединения.

Предлагают способ получения N-галогеноалкил-N-нитрозокарбаматов пли М4-галогеноалкил-1ч4-нитрозоаллофанатов стерондных сое2 динений путем применения известных реакций к стероидным оксисоединениям.

Предлагаемый способ позволяет получать целый ряд новых интересных соединений с вы5 сокой физиологической активностыа.

Описывается способ получения соединений общей формулы

R — (3- илн у-галогеналкильная группа, имеющая 2 — 4 атома углерода, причем галогеном мсжет быть хлор, бром, фтор;

20 т представляет собой целое число от 0 до 1, причем когда т равно 1, R - может представлять собой R, водород, низший алкпл, пяти- или шестичленный циклоалкил, пяти- или шестичленный ал25 кил, замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой галоген, низший алкил, низший алкоксил, фенил или фенил. замещенный одним пли двумя замести512714

3 телями, представляющими собой галоген, низший алкил или низший алкоксил; и в формуле I представляет собой целое число от 1 до 2;

А — радикал стсроида, содержащий максимально до 40 атомов углерода, включая заместители, причем стероидным радикалом может быть насыщенное или ненасыщенное гонановое ядро или его функциональные производные, имеющие максимально до 4 двойных связей; стероидный радикал присоединяется к R в одном и не более чем в двух положениях 3, 11, 16, 17, 21, заключающийся в том, что Х-галогеноалкилкарбаматы или N -галогеноалкнлаллофанаты общей формулы где А, К, 1, ni и и имеют указанные значения, подвергают нитрозированию, преимущественно взаимодействием с нитритом металла в присутствии кислоты в водных илн безводных условиях, с нитрозилхлоридом н т. д. или с азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида с последующим восстановлением полученного нитросоединения цинком в уксусной кислоте и целевой продукт выделяют известными приемами.

В качестве стероида используются преимущественно эстрогены и андрогены, когда и равно 2, гестогсны, кортикоиды и стерины, когда и равно 1.

Стероид радикал может иметь двойные связи преимущественно для эстрана в 1,3,5 (10),4,6 — положениях, для андростана в 4,5,6-, для нрегнана — в 1,4,5,6-, и холсстана — в 5,7,22-положениях. Любая оксигруппа, присутствующая в А, может быть свободной, этерифицированной алифатической монокарбоновой кислотой, имеющей 10 атомов углерода, или алициклической монокарбоновой кислотой, имеющей 6 или 7 атомов углерода, бензойной кислотой или арилалифатической кислотой, имеющей до 15 атомов углерода, или алифатической дикарбоновой кислотой, имеющей до 4 атомов углерода, бензилдикарбоновой кислотой, моноалкил- (низший) или монофенилфосфорной кислотой или неорганической полиосновной кислотой, причем свободные карбоксильные группы могут быть в виде соли с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим катионом. Оксигруппа может быть этерифицирована также алифатическим или алициклическим спиртом, имеющим до 6 атомов углерода; оксигруппы в 16- и 17-положениях могут быть в виде ацетон ида.

Стероидная молекула В положениях 2,4,6,7, 8,9,17,18,19 и 24 может иметь в качестве заместителей метил, этил, метилен, этинил, аллил, фтор и хлор, причем эстрогены могут иметь этинильную группу в IХ-положении, андрогены — метил в одном или двух 2,4,6,7и 17-положениях, этил в 17-, фтор в 9-положешш; гестогены — метил в одном нли двух 65 и 16-положениях, этинил или аллил в 17-положениях, хлор в 6-положении; кортпкоиды— метил в одном или двух 6- и 16-положениях, метилен в 16-положении, фтор в одном или двух 6- и 9-положениях; стерины — метил или

10 этил в 24-положении. Галоген в R находится предпочтительно в р-положении, причем галогеном может быть хлор и фтор, чаще хлор.

Алкильная группа R представляет собой этильную, и-пропильну ю, н-бутильную, чаще

1,-, этильную группу. Таким образом, R предпочтительно представляет собой С1СН СН -группу.

В качестве К предпочтительно используют монозамещенный в 3- или 4-положении цикло20 пентил, циклогексил или фенил, причем заместителем является фтор или хлор, низшая алкильная или алкоксильная группа, наиболее предпочтительным является R, представляющий собой цнклогексил или 4-алкилцикло25 гексил.

Строение выделенных веществ подтверждается данными И1(- и ЯМР-спектров и аналио» на хлор и азот. Очищают полученные соединения ТСХ. и() 35

И

Пример 1. Раствор 12,8 r 2-хлорэтиламин гидрохлорида в 80 мл воды обрабатывают

58 мл 2н. NaOH. Раствор экстрагируют 4 раза по 50 мл хлороформа. После сушки над безводным сульфатом натрия к хлороформному раствору добавляют 15 мл триэтиламина.

Полученный раствор добавляют по каплям с перемешиванием и охлаждением к раствору

35,1 г дигидроэпиандростерон-Зр-хлорформиата (который получается из дегидроэпиандростерона и фосгена), растворенного в 250 мл хлороформа. После этого смесь выдерживают при комнатной температуре около 3 час. Раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток представляет собой дегидроэпиандростерон-3 P - N- (2-хлорэтил) -карбамат, который после перекристаллизации из ацетона имеет т. пл. 100 — 102 С.

Дегидроэпиандростерон-3 р-N - (2-хлорэтил)карбамат восстанавливают борогидратом натрия в андростендиол-3 P-N- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 198 — 201 С.

Аналогично получают следующие соединения из соответствующих замешенных аминов и хлороформиатов стероидов: эстрон-3-N- (2-хлорэтил) -карба мат, т. пл.

125 С; эстрон-3-N-(2-хлорэтил) -кароамат восстанавливают борогидридом натрия в 17 Р-эстрадиол-3-N- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 90 С; эстрадиол-3-N- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл.

172 С;

17 P — ацетаэстрадиол - 17 $-N- (2- хлорэтил)карбамат 3-метиловый эфир, т. пл. 151 С;

512714

5 эстрадиол - 17 P — N - (2-хлорэтил) -карбамат

3-ацетат, т. пл. 110 — 112 С; эстрадиол-17 $-N - (2- хлорэтил) - карбамат

3-бензоат, т. пл. 160 С; андростерон-3 а-N - (2- хлорэтил) - карбамат, т. пл. 124 — 126 С; андростерон - За-N- (2-хлорэтил)-карбамат восстанавливают борогидридом натрия в андростендиол-3 я - N - (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 200 — 204 С; эпиандростерон-3 P-N - (2 - хлорэтил) - карбамат, т. пл. 120 — 122 С; дигидротестостерон 17 P-N- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 120 — 125 С; тестотерон-17 P-N- (2- хлорэтил) - карбамат, т. пл. 192 С; андростендиол-3 $-N- (2-хлорэтил) -карбамат17р-ацетат, т. пл. 141 С; андростендиол - 17р — N- (2-хлорэтпл) -карбамат-3(3-ацетат, т. пл. 185 С; андростендиол-3 $, 17 $-бис-N- (2-хлорэтил)карбамат, т. пл. 105 — 110 С; андростандиол-3 а, 17 Р-бис-N- (2-хлорэтил)— карбамат, т. пл. 134 С; дегидроэпиандростерон - 3 f-N- (2-бромэтил)карбамат, т. пл. 179 — 180 С; дегидроэпиандростерон - 3 P — N - (2-хлорпропил)-карбамат, т. пл. 158 — 160 С; дегидроэпиандростерон 3 $ - N - (3-хлорпропил)-карбамат; т. пл. 140 С; дегидроэпиандростерон-3 $-N - (3 - бромпропил)-карбамат, т. пл. 132 — 135 С; прегненолон - 3 f - N- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 158 С; гидрокортизон-21-iil- (2-хлорэтил) - карбамат, т. пл. 164 — 166 С; преднизолон - 21 - N - (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 155 — 160 С; холестерол -3 $ - N — (2 - хлорэтил) -кароамат, т. пл. 127 С; дегидроэпиандростерон - 3 $-N-этилкарбамата, т. пл. 179 — 181 С; дегидроэпиандростерон - 3 р-N-(2-хлорэтил)N-метилкарбамат.

Пример 2, К раствору 3,5 r дегидроэпиандростерона в 50 мл 3-хлоропропилизоцианата добавляют 0,3 г диазобициклооктана. Температуру реакционной смеси поддерживают и р и 60 С около 48 ч а с.

Растворитель удаляют в вакууме и оставшееся масло растворяют в смеси хлороформа и бензола (1: 9) и хроматографируют на нейтральной окиси алюминия. Примеси удаляют такой же смесью растворителей. Нужный продукт элюируют хлороформом и бензолом в соотношении 4: 6.

Элюат выпаривают, оставшееся масло сушат в вакууме и получают дегидроэпиандростерон-3 P-N- (3-хлорпропил) -карбамат.

Аналогично получают эстрадиол-3,17 Р-бисN- (2-хлорэтил) -карбамат, т. пл. 130 — 135 С.

Пример 3. Раствор 4,25 г дегидроэпиандростерон-3 р-циклогексилкарбамата, получен35

6 ного по примеру 2, и 1,5 г 2-хлорэтилцзоцианата в 50 мл сухого метпленхлорича кипятят с обратным холодильником 48 час. Растворитель выпаривают и оставшееся бледно-желтое масло растворяют в смеси эфира и бензола и хроматогра фируют на нейтральной окиси алюминия для удаления нежелательных примесей. Элюат выпаривают и получают дегидроэпиандростерон-ЗД - (М"- — циклогскспл - М"- (2хлорэтил) -аллофанат).

Пример 4. 10,0 r преднцзолона растворяют в 100 мл сухого пирпдпна и прибавляют

8.6 г N-,N -бис- (2-x,÷oðý Tèë) -аллофанилхлорида в 100 мл ппридпна. Раствор выдерживают при комнатной температуре около 2 дней.

Темно-красную реакционную смесь гидрализлот 10 г льда и затем прибавляют по каплям

250 мл концентрированной со tяной кислоты и

100 г льда при энергичном персмешпвании.

После добавки температура выдерживается

10 — 15 С.

Слой экстрагпруют 3 раза по 200 мл этилацетата. Раствор этилацетата промывают

2 раза по 100 мл деионизированной воды, сушат над безводным сульфатом натрия и раствопптель выпаривают в вакууме.

Оставшееся бледно-желтое масло представляет собой прсднизолон-21- (Х"-М -бис- (2-хлорэтил) -aëëoôàíàò).

Пример 5. Раствор 13.8 г нитрита натрия и 25 мл воды медленно прибавляют при Π— 5 С и энергичном перемешивании к раствору

19.7 г дегичроэпиандростерон - Зр - N- (2-хлорэтил1-карбамата, полученного по примеру 1, в 380 мл муравьиной кислоты. Затем реакционную смесь выдерживают при 5 C 1 час, после чего образующийся осадок отфильтровывают и промывают ледяной водой.

Получают дегидроэпиандростерон -Зр-N- (2хлорэтил)-Х-нптрозокарбамат. который после перекристаллизации из ацетона и воды имеет т. пл. 172 — 174 С.

Аналогично получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов (полученных по примерам 1, 2 и 3): эстрадиол-17 - N - (2-хлорэтил) - N-нитрозокарбамат З-ацетат, т. пл. 164 С; андростерон-За-N-(2-хлорэтил)- N - -нптрозокарбамат, т. пл. 90 С; эпиандростерон-З -N- (2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамат, т. пл. 138 С; тетростерон - 176-N- (2-хлорэтил) -Х-нитрозокароамат. т. пл. 110 С; андростендиол-17Д-М - (2-хлорэтил) -нитрозокарбамат-Зр-ацетат, т. пл. 117 С; дегидроапиандростерон — 3P - N — (2-бромэтил)-N-нитрозокарбамат, т. пл. 161 С: дегидроапиандростерон — 3P - N (3-хлорпропил)-Х-нитрозокарбамат, т. пл. 98 С: дегидроапиандростерон — Зр - N — - (3 - бромпропил)-N-нитрозокарбамат, т. пл. 101 С; прегненолон-3P - N - (2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамат, т, пл, 160 С;

512714

7 холестерол - Зр - Х вЂ” (2-хлорэтил) - Х вЂ” нитрозокарбамат, т. пл. 127 С; дегидроэпианлростерон - 3!1 — Х - этил - Хнитрозокарбамат, т. пл. 177 — 179 С.

Пример 6. К раствору 3,8 г дегидроэпиандростерон-3!3-N- (2-<.7oðýòHë) -ка р ба мата, полученного по примеру 1, в смеси с 60 мл уксусной кислоты и 60 мл уксусного ангидрида, добавляют 15 г нитрита натрия при охлаждении и энергичном перемешивании в течение

5 час при 0 С. Реакционную смесь выдерживают при 0 С около 12 час и затем выливают в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают дегидроэпиандростерон-3!3-N- (2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамат, который после перекристаллизации из ацетона — воды имеет т. пл. 172—

174 С.

Аналогично получа1от следующие соединения из соответствующих исходных материалов (полученных по примерам 1, 2 и 3): эстрон — 3 - Х - (2- хлорэтил) - Х - нитрозокарбамат, т. пл. 171 С; эстрадиол — 3 — Х - (2 - хлорэтил) - N — нитрозокарбамат - 17!1- ацетат, т. пл. 130 С; эстрадиол - 17!3 - N - (2- хлорэтил) - Х - нитрозокарбамат-3-метиловый эфир, т. пл. 85 С; эстрадиол - 17!3 - N - (2- хлорэтил) - N - нитрозокарбамат-Ç-оензоат, т. пл. 140 С; андростерон - Зсс - N - (2 - хлорэтил) Х-нитрозокарбамат, т, пл. 96 С; дигидротестостерон - 1711 - N — (2 - хлорэтил)—

N-нитрозокарбамат, т. пл. 110 С;

19 - нортестостерон - 17 3 - N - (2 - хлорэтил)N-нитрозокарбамат, т. пл. 97 С; андростендиол-3P — N - (2 - хлорэтил)-iN-нитрозокарбамат 17!З-ацетат, т. пл. 140 С; андростендиол - 3P, 17!3-бис-N-(2-хлорэтил)—

N-нитрозокарбамат, т. пл. 120 С; андростандиол - За,17!3-бис-N -(2-хлорэтил)N-нитрозокарбамат, т. пл. 83 С; дегидрозпианлростерон - 3!з - N (2 - хлорпропил)-N-нитрозокарбамат, т, пл. )30 С; прегненолон - 3P - N - (2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамат, т. пл. 160 С; холестерол-3!3- N - (2-хлорэтил) - Х-нитрозокарбамат, т. пл. 127 С.

Пример 7. 76 г дегилроэпиандростерон3!3-N- (2-хлорэтил) -карба мата, полученного по примеру 1, растворяют в смеси 45 мл уксусной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида. Раствор охлаждают в смеси соль — лед и через раствор пропускают быстрый ток трехокиси азота до насыщения. Температуру поддерживают около 0 С 24 час, после чего раствор выливают в смесь лед — вода. Экстрагируют эфироМ, эфирный раствор промывают 5О/о-ным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки раствора над сульфатом натрия рястворитель выпаривают и получают дегидроэпиандростерон-3!3-Х- (2-хлорэтил) - N-нитрозокарбамат.

Аналогично получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов (полученных по примерам 1, 2 и 3): эстроц-3 - Х - (2-хлорэтил) - Х-нитрозокарба5 мат, т, пл, 171 С; прегнолон-3!1 - Х - (2- хлорэтил) - N-нитрозокарбамат, т. пл. 160 С; холсстсрол - 3!1 - Х вЂ” (2- хлорэтил) - Х вЂ” нитрозока рб а мат, т. пл. 127 С;

Пример 8. К раствору 12,3 г холсстерола-311-Х- (2-хлорэтил) -карбамата, полученного по примеру 1, в 600 мл муравьиной кислоты и

150 мл уксусного ангидрида прибавляют 5,9 г

15 яцстата калия и 0,5 г пятиокиси фосфора.

К CiILCI! IIpHOHI37k! IOT TIpH ох..1яжлCHHH H 3kICpгичном перемешивании раствор 4,1 г нитрозилхлориля в 8,5 мл уксусного анпглрила и

citåcü выдерживают при комнатной темпера20 туре около 20 мин, затем выливают в смесь лед — вода, после чего образующийся осадок отфильтровывают и промывают ледяной водой, Получают холсстерол-3!1-N- (2-x,7oðýòHë)Х-нитрозокарба мат, который после перекри25 стяллизации из ацетона и волы имеет т. пл.

127 С.

Аналогично получают следующие соединения из соответствующих и. кодных пролуктов (полученных по iipt»icpait 1, 2 и 3):

®0 эстран-3-N - (2- хлорэтил)-Х-нитрозокарбамат, т. пл. 171 С; дегидроэпианлростсрон — 3!1 — Х- (2-хлорэтил)N-ннтрозокарбамат, т. пл. 172 — 174 С: нрс ttctto;tot!-3!1 — М вЂ” (2 — хлорэтпл) -М-нитрозокарбамят, т. пл. 160 С.

П р и м с р 9. 3,8 г лсгнлроэпнандростерон-3!1Х-(2-хлорэтил) -карбамата, полученного по примеру 1, медленно прибавляют при энергичном персмешнвании при 0 С к раствору 1,38 г

40 четырсхокиси азота и 2,46 г безводного ацетата натрия в 100 мл уксусной кислоты. Перемешивают прн 0 С в 7e tctttte 1 час и выливают в лед — воду. Экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают 5О/о -ным раствором бикароонята патр я. После сушки раствора над сульфатом натрия растворитель выпаривают, Оставшееся желтое масло представляет сооой дегилроэпиандростерон - 3!1 - Х - (2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамат.

АналогHatto получают следующие соединения из соответствующих исхо,чных продуктов (полученных по примерам 1,2,3 и 4):

17!1-эстрадиол - 3-Х- (2-х,7орэтил) -Х-нитрозокярбамат, эстралиол — 3-Х- (2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамат 17!1-дигидрофосфат; эстралиол-3-U - (2- хлорэтил) -K-нитрозокарбамат 178-нятрийсульфат; эстрадиол — 17(3 - Х - (2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамат 3-циклопентиловый эфир;

60 эстрадиол - 3,17! - бис -(iU - (2-хлорэтил)-N. нптрозокярбамат1; эстрадиол - 3 (Х,N -бис - (2-хлорэтил) -Х4-нитрозоаллофанат) -17!1-ацетат; эстрадиол - 17р- (Х- -циклогексил-¹4- (2-хлорэтил) -Х4-нитрозоаллофанат) -3-ацетат;

512714

9 эстриол - 3 - N - (2-хлорэтил)-N-нитрозокарба мат-16,17р-диацетат; эстриол - 3 — N- (2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамат-16,17р-бис-гемисукцинат; эстриол-16а,17р-бис-N - (2- хлорэтил)-Х-нитрозокарбамат-3-ацетат; эстриол-17р - (М -циклогексил - N4-(2-хлорэтил)-Х4-нитрозоаллофанат),-3,16а - диацетат;

17а -этинилэстрадиол - 3-N-(2-хлорэтил)-Nнитрозокарбамат-17Р-ацетат;

17а-этинилэстрадиол - 17р - N-(2-хлорэтил)N-нитрозокарбамат-3-ацетат;

17a, - этинилэстрадиол - 3 (Х,N" — бис-(2хлорэтил)-N - нитрозоаллофанат)-17!3-ацетат; дигидротестостерон - 17!3 - (N - циклокексилN - (2 - хлорэтил) - N - нитрозоаллофанат); тестостерон — 17P - (N — циклогексил — Х4(2-хлорэтил)-Х4-нитрозоаллофанат);

19 - нортестостерон - 17р - (Х --циклогексилN4-(2-хлорэтнл)-Х" -ннтрозоаллофанат);

17а - этил - 19 нортестотерон - 17!3 - М вЂ” (2хлорэтил)-N-нитрозокарбамат; андростандиол - За — IU - (2 - хлорэтил) — Хнитрозокарбамат; андростандиол - Зи - N - (2 — хлорэтил) - нитрозокарбамат энантат; андростандиол - За — N (2 — хлорэтил) - Nнитрозокарбамат-17(3-дигидрофосфат; этиохолано IQH - За - Х - (2 - хлорэтил) - Хнитрозокарбамат; дегидроэпиандростерон - З - Х - (2 фторэтил)-М-нитрозокарбамат; дегидроэпиандростерон - 3P - (Х4 - (2-vëîðэтил)-Х4-нитрозоаллофанат); дсгидроэпиандростерон - 3(3 - (Х --метил-N (2-vлорэтил)-М4-нитрозоаллофанат); дегидроэпиандростерон - 3(З - (Х - n-бутилN4-(2-хлорэтил)-Х4-нитрозоаллофанат); дегидроэпиандростерон - З(3 - (Х-, Х4 - бис(2-хлорэтил) -Х4-нитрозоал 1офàHàт); дегидроэпиандростсрон - 3(з (Х - - циклогексил - Х4 — (2-хлорэтил) -N4-нитрозоаллофанат); дегидроэпиандростерон - 3P - (Х -- фенил-N4(2-хлорэтил) -N4-нитрозоаллофанат); дегидроэпиандростерон - Зр — (N - - хлорфенил N4 - (2 - хлорэтил) - Х4 - нитрозоал 10фанат); дегидроэпиандростерон - Зр - (Х- - метоксифенил - N4 - (2 - vлорэтил) - Х4 - нитрозоал Ioфанат);

17а-окснпрогестерон-17а-Х - (2-хлорэтил) -Хннтрозокарбамат;

17а этинил - 19 - нортестостерон - 17р - Х(2 - хлорэтил) - Х - нитрозокарбамат; !

7а - этинил — !9 - норгестостерон - 17!3-(Х, N -бис-(2-хлорэтнл)-N4-нитрозоаллофанат); норэтинодрел - 17р — N — (2 — хлорэтил) - Хнитрозокарбамят; этинднол-3!3-11-(-хлорэтил)-Х-ннтрозокарбам ат-17(3-а цетат; этиндиол - 3(3 - (Х вЂ” циклогексил - Х4 (2хлорэтил) - Х4 - нитрозоаллофанят - 17 - ацетат; дезоксикортикостерон - 21 - Х - (2 - хлорэтил) - М - нитрозокарбамат;

20 5

ЗО

QO

10 гидрокортизон - 21 - N (2 - хлорэтпл) - Nнитрозокарбамат; преднизолон — 21 - N - (2 - хлорэтил) - Хнитрозокарбамат: предннзолон - 21 - Х - (2 - хлорэтил) - Хнитрозокарбамат; преднпзолон - 21 - (Х -,Х4 - 6uc - (2 хлорэтил) - Х4 - нитрозояллофанят); холестерол - 3(3 - (Х- - цпклогексил - N -(2хлорэтил) — Х4 — нитрозоаллофанат); эстрон - 3 - (Х - - метилциклогексил — Х4-(2хлорэтпл) - Х4 - нитрозоаллофанат); эстраднол - 17(— (Х"- - метил - Х4 - (2-хлорэтил) - Х4 — нптрозоаллофанат) - 3 - мсти 10вый эфир;

2а - метплднгидротестостерон - 17() — N - (2хлорэтпл) — Х вЂ” ннтрозокарбамят:

17 — мстилтсстостерон - 17(З - Х - (2 — vлорэтил) - Х - нигрозокарбамят;

9а — фтор - 11P - окон - 17а - мстилтестостерон - 17!3 — Х (2 - vëoðýòèë) — Х - нитрозокарба мат; андростенднол - 3!3 - Х - (2 - хлорэтнл) - Хннтрозокарбамат - 17(1 - фенилводородфосфат; андростенднол - Зр - Х вЂ” (2 - хлорэтил) - Nнитрозокарбамат - 17р дип1дрофостят; андростендиол — 3P - N - (2 - хлорэтнл) - Хнитрозокарбамат - 17р - дигидрофосфат преврагцают в слсдуюшпе соли: мононатриевую, динатрневую и Х-мстилглюкамннову1о соль; андростсндиол - Зр - Х вЂ” (2 - vлорэтил) - Nнитрозокарбамят — 17P - этилводородфосфат; андростенднол - 3(3 - N - (2 - хлорэтипз) — ХNнитрозокярбямат - 17!3 - сульфат натрия; андростендиол - З - (N"- метил - Х4 - (2хлорэтил) - Х" — ннтрозоаллофанат) - 17 - дигидрофосфат; андростенднол - 3(3 - Х вЂ” (2 - хлорэтил) - Хнитрозокарбамат, 17(з - гемисукцинят; дегидроэпиандростерон - 3(- (Х- - (4 метилциклогексил) — (2 - хлорэтил) - Х4 - ннтрозояллофанат):

6 - хлоропрегна - 4,6 - диен - 3(1,17а - диод20 - он, 3 - Х - (2 - xëoðýòèë) - Х - ннтрозокарба мат; этиндиол - 3(3 - (Х - - метил - Х4 - (2 — хлорэтнл) -М4-ннтрозоаллофанат) -17(-ацетат; этпндпол — 17(3 - ацетат - 3P - (Х - - метилХ4 — (2 - хлорэтил) — Х4 - нитрозоаллофанат); этиндиол - 17(3 — N - (2 - хлорэтил) - Х - нитрозокарбамат; этннднол-17(3-Х-(2-хлорэтнл)-Х-ннтрозокарбамат, 3(3-дигндрофосфат; этннднол - 3(3 - (Х - (4-метнлциклогекснл)N - (2 - хлорэтил) — нитрозоаллофанат) - 17Pяцетат;

9а — фтор - 16) - мстилпреднизолон - 21 - N(2 - хлорэтнл) - Х вЂ” ннтрозокарбамат;

9а фтор - 16х — метилпреднизолон - 21 - N(2 - хлорэтнл) - Х вЂ” нитрозокарбамат;

9а - фтор — 16а - оксипреднизолон - 21 - N(2 - хлорэтил) - Х - нитрозокарбамат - 16а, 17а-ацетонид;

512714 прегнолон - Зр - (N - метил - Х4 - (2 - хлорэтил) - И4 - нитрозоаллофаната); прегнолон - Зр - (Х вЂ” циклогексил — N * - (2хлорэтил) - N - нитрозоаллофанат); эргостерол - З - N - (2 - хлорэтил) - N-нитрозокарбамат; кортикостерон - 1111 - Х - (2 - хлорэтил) — Хпитрозокароамат 21-ацетат; преднизолон — 11р - N — (2 - хлорэтил) - Nнитрозокарбамат; преднизолон - 11P - «N - (2 - хлорэтил) - Мнитрозокарбамат — 21 — дигидрофосфат; преднизолон - 11р - N - (2 - хлорэтпл) - Nнитрозокарбамат - 21 - пивалат.

Пример 10. 3,94 г андростандион-Зк,1713бис- f N- (2-хлорэтил) -карбамата) суспепдируют в 40 мл концентрирова«шой азотной кислоты (уд. вес. 1,39). К взвеси приоавля«от 5 мл летучей азотной кислоты (уд, вес. 1,50), после чего смесь нагревают при перемешивании до полного растворения (2 час прп 50 С). Раствор затем выливают в 200 г льда, осадок отфильтровывают и промывают водой.

Полученный андростандиол-За„1713-бис- f N(2-хлорэтил) -N-нитрокарбамат) суспендир «от в 200 мл воды и при перемешивании прибавляют 3 г хлористого аммония. Когда хлористый аммоний растворится, прибавляют 6 г цинковой пыли маленькими порциями с такой скоростью, чтобы температура раствора поднялась до 50 С.

По окончании восстановления вещество отфильтровывают, промывают водой и получают андростандиол - За,17Р - бис-(N- (2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамат), который после перекристаллизации из ацетона и воды имеет т. пл. 83 С.

Аналогично получают следу«ощие соединения: андростандиол - 3,17р - бис - (К - (2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамат), т. пл. 120 С: андростендиол - 3I3 - N - (2 - хлорэтил) - Nнитрозокарбамат - 17р - дигидрофосфат; андростендиол - Зр (Х - метил — М4 - (2хлорэтил) - N" - нитрозоаллофанат) — 17р — дигидрофосфат; андростендиол - З - N - (2 - хлорэтил) - Nнитрозокарбамат - 171З - гемисукционат; этинодиол - Зр - (N - циклогексил - К4- (2хлорэтил) - М4 - нитрозоаллофанат) - 17р-ацетат; холестерол — Зр - N --(2 — хлорэтил) - N - нитрозокарбамат, т. пл. 127 С.

Формула изобретения

1. Способ получения N-галогеноалкил-N-нитрозокарбаматов или N ãàëîãåíîàëêèë-Х"-нитрозоаллофанатов стероидных соединений общей формулы

12

ЛК„(1), где R представляет сооой

10 где R --- ()- или у-галогепалкильная группа, имеющая 2 — 4 атома углерода, причем галогеном может быть фтор, хлор или бром;

m представляет собой целое число от 0

15 до 1, причем когда т равно 1, R может представлять собой R, водород, низший алкил, пяти- или шестичлепный пиклоалкил, пяти- или шестичленный алкил, замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой галоген, низший алкил или низший алкоксил, фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, представ25 ляющими собой галоген, низший алкил или низший алкоксил; и представляет собой целое число от от 1 до 2;

А — стероидный радикал, содержащий

30 максимально до 40 атомов углерода, включая заместители, имеющие максимально до 4 двой««b«x связей, причем стероидный радикал присоединяется к R в одном и не более чем в двух положениях 3, 11, 16, 17, 21 (согласно сте35 роидной номенклатуре), отличающийся тем, что соединение общей формулы

20 где А, R, R, m и и имеют указанные значения, подвергают нитрозированию или N-ни45 трованию с последующим восстановлением

NO2-группы, причем чувствительные группы в

А при необходимости защи«цают в процессе реакции, а затем регенерируют и целевой продукт выделяют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нитрозирование соединений общей формулы II осуществляют путем взаимодействия с нитрозирующим средством, например нитри55 том металла в присутствии кислоты или с нитрозилхлоридом и т. д., или путем взаимодействия с азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида с последующим восстановлением цинком в уксусной кислоте и выделе60 нием целевого продукта известными приемаMH.