Способ получения -формилдииндольных алкалоидов

 

Gn ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (11) 521845 (61) Доцолннтельный к патенту— (22) Заявлено 19.12.74 (21) 2090203/04 (23) Приоритет — (32) 20.12.73 (51) М. Кл.

С 07 9 519/04

Гнсудннстнннньа ншнтнт

6нввтн Мнннстунв ЫР пн лнннн юнйрнтнннй и нтнрьцнй (33) ВНР (53! ÀK

547 94.07 (088. 8) (43) Опубликовано 15.07- 6»Бюллетень № 26 (45) Дата опубликования описания 13.10.76

Иностранцы

Карола Йованович, Кальман Сас, Дьердь Фекете, Эмиль Биттцер, Эстер Дежери и- Я но((ц Элещ (ВИР) (72) Авторы "ooретенич

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ" 7 " ."н 1.яги-:-"ë ü (вн ) ;. 3 .4) СПССОБ ПОЛУЧЕНИЯ m3I -ФОРМИЛДИИНДОЛЬЕ1ЫХ

АЛКАХ ОИ г ОБ 3):(О :;;::ет(=.:::,:.е стиосится к усовершенстВОВ..,; —.,ъ,о:.(у способу получения Й -формилДИИ33ДЗ((«.ЪК В3(ËÊаЛОИДС(В, таКИХ(Ках ВИНКРИ стив:.:уа ;Н - "(Опм((лле3...ози;(Обладающих ((цен((! (. i:-i3. Тор((п(бвт ич эски (»и Войст вами

i:; - = :.;те ((<. roc б понг(-(ения BH::9(. ристиHB (-,-„-3(с;;. з-,1((.;.„., В(,- бл; «и ча с 1(О3»лощ) -3О хро Я Вой .:. = : "((31 ".-. 3 ЕЕ СОЛИ. ОДНВКО ХРОМОВаЯ кисл(т:, 3(вл?(,". Që сл;швом силыым Окислителе!» 3: io. =»то.((»«у прог-кт Окисления загрязнен у,; -.. етьлп„-oöBB(;äBBû даже В случае стра(-:Ог:3 кз:-(троля за,»словиями реакции (па(, .. ."=".- „(" .—. ((((ера урой продол::кительнос— т ьи3 33 т. д. ) B у жна последующая с Гадия форм33.,;(Рг В(а.л я для перевода дезметилпроИЗВОД ? O B BBJ!»BBOG (,.ОР »»ИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДИО(В i("(i, : В:;-;В Виикр"!с ги н или A -формилС 3(ель;;;:-прощен(1я процесса предлагаю г окисле Вне с сущест -Злить кислоро(дом В мупавьипой к „-сх;Оте или В («меси муОВВьиной кч»«л(>!,! J (p» к;а(ти(i(i(,„ ((o (i«лево((орода (ппи.. -.(т»3тви33 3;((га(тли(11еской платины или Наш ((ди3(. *333(. > BBKт " -.т;Особ Нолт чепия М -, рог()?»тд(и.(." >л» уi(х а(3(<»члоидов путем QKHQ левия соответствующих дииндольных алкалоидов, содержащих метильную группу у индольного азота, заключающийся в том, что окчсление осуществляют кислородом в муравьиной кислоте или в смеси муравьиной кислоты и ароматического углеводорода, преикг-;щественно бензола, в присутствии металлической платины или палладия, преимущественно платиновой черни или губчатой

1о плати|ы. Процесс Окисления преимущественно проводят при комнатной температуре, продукт окисления извлекают из реакционной смеси и при необходимости очищают.

Аддитивную соль, предпочтительно сульИ фат индольного алкалоида, например винбластинсульфат или лейрозинсульфат, растворяют

В воде и затем приливают водный раствор щелочи, предпочтительно раствор гидроокиси аммония (pH от 8 до 9). Полученный

2G Водный раствор основания алкалоида экстрагируют несмешивающимся с водой органическим растворителем, например бензолом, толуолом, дихлорметаном, 1, 2-дихлорэтаном или предпочтительно хлороформом для пе25 ревода всего алкалоида в орга"нческую фазу, 52184-5 объединенньее органические слои сушат и упаривают досуха, предпочтительно под вакуумом. Полученный су.- .ой остаток растворяют в концентрированной муравьиной кислоте и атмосферу над раствором замещают газообразным кислородом. При перемешивании вносят катализатор платинового типа, например металлическую платину, платиновую чернь, губчатую платину или палладий на угле, причем катализатор также — до g внесения в раствор — выдерживают в атмосфере кислорода. Реакционную смесь перемешивают под струей кислорода. За ходом реакции можно следить при помощи тонкослойной хроматографии. Через несколько часов можно уже отметить присутствие продукта Окисления, дл«ч полного же окисления требуется 18-20 ч при комнатной температуре. При более низкой температуре скорость реакции слишком низка, между тем как при более высокой температуре повышенная скорость реакции может привести к Образованию побочных продуктов, поэтому реакцию целесообразно вести при комнатной температуре. 25

ПО Окончании реакции Окисления катализатор удаляют из «оеакционной смеси путем фильтрации, фильтрат разбавляют водой, раствор охпаждают до 5 С, доводят рН до 8-9 добавкой Основания, например едкого аммония регулируя температуру таким Образом, Э

О чтобы Она не поднималась выше 30 С. Полученный водный раствор окисленного Основания алкалоида экстрагируют несмепеивак щимся с водой органическим растворителем, например бензолом, хлороформом, дихлорме1, -AHKTIopsTBHGM поедпочтительеео однако хлороформом, обьединяеот органические слои и упаривают досуха под вакуумом.

Полученный в виде основания продукт 40 окисления можно перевести известным способом в соль, предпочтительно в сульфат, растворением основания в смешивающемся с водой органическом растворителе, например в метаноле или предпочтительно в 45 этаноле, и приливанием спиртового раствс>ра разбавленной серной кислоты к спиртовому раствору основания, Полученееый сульфат можно затем перекристаллизовать из этанола., 9

Пример 1. Приготавлива«от раствор 0,5 г винбластинасульфата в 15 мл деионизированной воды и доводят рН раствора до 8„5 добавлением концентрированного раствора едкого аммония и смесь экстра-е5 гируют тремя (no 10 мл) порциями хлороформа. Объедееняют хлороформные фазы, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Сухой остаток растворяют в 30 мл муравьиной кислоты 60 (98-100%), воздух в колбе вытесняют кислородом и небольшими порциями вносят

G,5 г платиновой черни (также выдержанной в атмосфере кислорода) в течение 1 мин.

Смесь перемешивают под током кислорода, через 2 ч можно уже отметить присутствие винкристина методом тонкослойной хроматографии (на слое адсорбента "окись алюминия Мерк; хроматограмму ведут с хлороформом, содержащим 0,5% метанола и проявляеот концентрированной фосфорной кислотой„содержащей 1% церийаммонийсульфата . екислеееие заканчивается через 1820 ч. После этого винбластин практически отсутствует в реакционной смеси. Отфильтровывают платиновую чернь, фильтрат разбавляют пятикратным объемом воды, охлажо дают до 5 С и рН доводят до 8,5 приливанием концентрированного раствора едкого аммония. Основание винкристина экстрагируют тремя порциями хлороформа по 30 мл.

Объединяют органические фазы, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха под вакуумом. Полученное аморфное Основание растъворяют в этаноле и осаждают винкристин в виде сульфата нриливанием 1%-ного раствора серной кислоты в этаноле. Сульфат можно при надобности перекристалчизовать из этанола. Выход 0,31 г вишсристинсульфата.

Пример 2. Описанным в примере

1 способом 50 мг аинбластинсульфата переводят в свободное основание. Полученный после упарки остаток растворяют в

3 мл смеси бензола и муравьиной кислоты (6; 1). В 2 мл аналогичной смеси растворителей суспендируют 200 мг 57 -ного палладия на угле и суспензию внося-. при перемешивании в раствОр Основаепея жека— лоида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере кислорода в течение 18-20 ч. Полученный продукт, выделяют как описано в примере

Винкристинсуееьфат полу:-ают с 57 IIIIM

ВЫХОДОМ.

Пример 3. Описанным в примере

1 способом 50 мг лейрозинасульфата переводят в свободное Основание. Остаток после упарки растворяют в 3 мл муравьиной кислоты и приливают суспензию 200 мг

5%-ного палладия на угле в 2 мл муравьиной кислоты, при перемешивании в атмосфере кислорода при комнатной температуре, перемешивание продолжают в течение 20 ч.

Продукт выделяют описанным в примере 1 способом. Й -формиллейрозинсульфат получают с 48%-жем выходом; т. пл. 248-252 С, (<3 =+37"С (с = 1„Н 0).

521845

Составитель E. Пастухова

Редактор Л. Новожилова ТехредА..БемьяноваКорректор С. Болдижар

Заказ 3213/552 Тираж 575 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Полученный M -формиллейрозинсульфат переводят в свободное основание Й -формиллейрозина описанным в примере 1 способом, т. пл. 209-211 С; Edl 80,3 С (c=l,СНС1) .

ИК-спектры лейрозина и M -формиллейрозина почти идентичны, только у последнего отмечается полоса поглощения при

1672 см, соответствующая радикалу формила.

Формула изобретения

Способ получения М -формилдниндольных алкалоидов путем окисления соответствующих дииндольных алкалоидов, содержащих метильную группу у индольного азота, отличающийся тем,чт., лью упрощения процесса, окисление осу . "-..:— вляют кислородом в муравьиной кислоте или в смеси муравьиной кислоты и аромац> тического углеводорода в присутствии металлической платины или палладия.