Способ получения производных 3-алкил-6а,7,8,9,10,10а- гексагидро-6н-дибензо (в,д) пиранов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 524517 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено04.11.74 (21) 2072203/04 (23) Приоритет — (32) 05.11.73 (31) 413010 (33) США (43) Опубликовано 05.08.76-Бюллетень № 29

{45) Дата опубликования огисания 03.06.77 (51) Я. Кл,е

С 07 D 311/74

Гасударственный номнтет

Сонета Министров СССР на делам изобретений и открытий (оо) УДК 547.816. .07 (088.8 ) Иностранец

Роберт Аллен Арчер (США ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (CILIA ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ вЂ” ба, 7, 8, 9, 10, 10а-ГЕКСАГИДРО-6Н вЂ” ДИБЕНЗΠ— Ь, d ) ПИРАНОВ

Н ОР

3 ми углерода или группа

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 3-ал— кил-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-диоензо (Ь, и 3 пиранов общей формулы где оба R — одинаковые, атом водорода или метил; где R „нормальный алкил с 4-10 атома15 где Яз — алкил с 1-7 атомами углерода 2п или алкенил с 2-7 атомами углерода и атом водорода или метил;

) 4 и к — одинаковые или различные, атом водорода или алканоил с 1-4 атомами углерода. 25

Зти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Известны производные 1 — окси — 9-кето-3— — (н-пентил) -дибензопирана, которые использовались лишь в качестве промежуточных со8 единений для синтеза Ь или ь -тетра9 гидроканнабинольного производного, являющегося составной частью гашиша.

Предлагаемый способ, основанный на известной в органической химии реакции восстановления кетонов гидридом щелочного металла, заключается в том, что соединения общей формулы где R, Я и R - имеют вышеуказанные значения, подвергазст восстановлению гидридом щелочного металла, например боргидридом натрия или калия.

524517 а в боковой цепи, полное число асиметричВосстановление кетонной группы соединения общей о мулы у П где R — атом во- ных центров равно 5: у ба, 9, 1 Оа и при ни ш фр у где

С = и С -боковой цепи, и соответствендорода, осуществляют боргидридом натрия но образуется 32 возможных изомера, предили гидридом другого металла и получают смесь изомеров при С . Поскольку оба изо- 5 ставляющих 16 рацематов.

df

Пример 1.Синтез -трансмера фармакологически активны, то можно

-1,9-диокси-3-(1, 1 -диметилгептил-ба Р использовать смесь изомеров как таковую.

7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6,6 — диметилДля получения этих изомеров отдельно друг — 6Н-дибензо (b, д ) пирана. от друга необходимы специальные условия

К перемешиваемой смеси 2,15 г боргидпроведения реакции и/или специальные реа- 10 рида натрия в 75 мл абсолютного этиловогенты. Например, при восстановлении кетона о го спирта прикапывают в течение 1 час боргидридом натрия при -78 С получают ц0 -3-(1 раствор 4,2 r д -транс-1-окси9 Р -оксипроизводное, в то время как вос)-, 7 8 10

1 -диметилгептил ) -6, ба Э, 7, становление того же кетона три(втор.=бутил))5 1 Оа с . -гексагидро-6,6-диметил-9Н-ди-боргидридом калия при той же температуре бензо (0„Ц )-пиран-9-она в иц )- 100 б мл а содает 9 -оксипроизводное. лютного этилового спирта. После перемешиМожно использовать и другие хорошо известные восстановители и системы, напри- вания при комн т а ной температуре в инертосфе е в течение 16 час в смесь применяемые при каталитическои гидро- ной атм ф р

20 генизации. В частности, платина и другие медленно вливают в 700 мл 0,1 н. растблагородные металлы также во осстанавлива- вора соляной кислоты. Последующим экст— ют кетонную группу в соединении общей рагированием несколькими порциями эфиформулы П до вторичного спи т го спирта обшей ра и промывкой объединенных эфирных экстрактов насыщенным раствором хлористого формулы Х.

Соединения обшей формулы Т, где К и натрия, сушкой эфирного раствора и выпаБ - одинаковые алканоил, ) синтeampymz риванием эфира при пониженном давлении ацелированием 1 9-оксипроизводного. Со- получают 4,1 r (97 /о) белого твердогопро-! единения, в которых ацилиру ацилируют лишь 9-гид- дукта. B состав последнего в основном роксил, получают гидрол олизом в мягких ус- входят экваториальные спирты И вЂ” транс30 (-1, 9-диокси-3- (1, 1-диметилгептил)— фенольная ацильная группа легче всего гид- -Ga p 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6,6-диметил-6Н-дибензо (Ь, д 2 пирана, а также небольшое количество аксиального получают восстановлением боргидридом со- спирта указанного пирана. Физические и хиединения общей формулы П > rae R< — . мические показатели продукта следующие:

Rf 0,34 (изомер с аксимальной конфигураСоединения общей формулы 1 имеют аси- цией) и 0,24 (изомер с экваториальной конметричные центры при ба, 9, 10а атомах фигурацией) (силикагель; 5 МеОН, 95% СНС ). углерода. Кроме того, такие центры могут быть и в алкиле боковой цепи. Например, УФ-спектр (t4 ОН): 208,230 и 280ммк если К вЂ” 1 2-диметилгептил, в указанной (E. 47200, 9600 и 1600), молекулярный э боковой цепи имеются два асиметричных ион w /е = 374.

Найдено, : С 76,72; Н 10,45; О 12,78. центра.

С Н 0, При восстановлении кетонной группы соединения общей формулы П получают смесь Вычислено, %: С 76, : С 76 96 Н 10 23.

\ 1 изомеров соединения обшей формулы I„в О 12 81.

Э которых гидроксильная группа имеет либо По описанному способу получают следуюаксиальную (9а), либо экваториальную (9) щие соединения: df -транс-1,9-диокси-3конфигурацию. Так, при синтезе соединения, †(1, 2 -диметилгептил)-ба Р, 7, 8, 9, 10, в котором боковая цепь не содержит асимет- 10а-гексагидро-6,6-диметил-6Н-дибензо— (Ь, д ) пиран, выход 87,5, к f,0,30

-(1, 1 -диметилгептил)-6,6-диметил-6 7 (9 а(- -ОН) и 0,23 (9 p — OH) (силикагель;

8, 9, 10, 10а-гексагндРо-6Н-дибензо-(Ь dl 5/о МеОН, 95о/о СНС1 ); УФ-спеКТР (E4OH ) пи ана, получают четыре рацемата или раде- ®:209;230 и 280 ммк (6 43200, 9600 пирана, получают ч мических пар, т.е. 8 диастереоизомеров. У и 2000):, ЯМР-спектр (в ): в СВ СВ i. Д 6 20 такого соединения, как 1,9-диокси-3-(1, 6,06, (2 S /2Н/Н и Н ); Р4,30—

2 -диметилгептил) — 6,6-диметил-ба, 7, 8, 3,o (тп/2Н/, содержащи еН Н ).

9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ъ, д ) . Ю 1,38, 1,03 (2 р /ЗН каждый/, содержапиран, содержащего два асиметричных IleHT- 60 ший 6 р и 6о -СН ($1,20 (б (ä

524517

Найдено, %: С 77,56; Н 10,67;0 12,33

С г Н+о з

Вычислено, %: С 77,27; Н 10,38;

0 12,35.

-СН q S ) и 0,75 рр!и (ч/млн) (4 /3Н/!!r Пример 2. Синтез Н -цис-1,9-СН ): молекулярный ион, m/е 374. — диокси-3-(1, 1 — диметилгептил) — 6 ct t5 !

Найдено:,%: С 77,02; Н 10,40; О 13,02, 7ю 8з, 9, 10, 10а -гексагидро-6,6-диметил-6Н-дибензо E Ь, 83 пиран.

Вычислено, Ж: С 76,96; Н 10,23; 5 К смеси 510 мг боргидрида натрия в

0 12,81. 30 мл этилового спирта прикапывают растd(-транс-1„9-диокси-3-(н-пентил)-6, вор 1,0 r d8 -цис-1-окси-3-(1,1 -ди—

7,8,9 1Q, 10а !(-гексагидро-6,6-диметил- метилгептил) — 6,6а Р, 7, 8,9, 10, 10а-6Н-дибензо- Ь d ) пиран, выход 93,2%, — гексагидРо-6,6-метил-9Н-дибензо L Ь, а -!

0,30 (9 (ОН) и 0,23 (9 р ОН) 10 пиран-9-она в 30 мл этилового спирта. Пос(силикагель, 5% N e ОН, 95% СНС1 ); ле перемешивания при комнатной температууф спектр (Я 0Н ) 209 230 и 280ммк ре в атмосфере инертного газа в течение (.E 43600) 10400 и 2000); ЯМР-спектр 16 час реакционную смесь добавляют к (CD С(: - D М 50 - Йа ): о 6,16 (с /2Н/ 200 мл 0,1 н. соляной кислоты. Затем прин Н )- Д 4,30 3,0 („„/2H содер 15 ливают серный эфир и разделяют слои. Эфиржащие H и Н ) ° 8 1 37 (S /3Н/ ный слой пРомывают насыщенным РаствоРом

/6р «СН ) g 1 03 (я /3Н/6 «СН ) Я хлористого натрия и сушат, после чего эфир

0,87 ppm (t /3H/ьд — CH ), молекуляр испаряют при пониженном давлении. Получаный ион, и!/е 318. ют 1,0 г (98%) белого твердого продукта, 2О представляющего собой смесь 9 — окси и

Найдено, %: С 75,14; Н 9,78; О 15,28,, 9 + оксиизомеров

С Н 0 . — (1,1 -диметилгептил)-6 а Р 7, 8, 9, Вычислено, %: С 75,43; Н 9,50; 10а Р -гексагидро-6,6 — диметил-6Н вЂ” дибенО 15.07. зо !. Ъ, д .! пирана. войствч указанного пирана: УФ (ст, ОН) 208, 230 и 273 ммк

И -транс-1, 9 — диокси-3-(1 1-диметил- (Е 42400, 9600 и 1 600 ); SIMP (CD Cf ): пентил)-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гекса- д 6,34/6126 (2 d / Л 2 сР 6 /Н2 гидро-6,6-диметил-6Н-дибензо j !!, Д) пиран, H 4 ) о 4,20-2,80 { m /2Н, включающие выход 91,5%; УФ-спектр (g$ QH ) Я Н,(.р и Н1о. р, 1 17 (5/6Н/ g

209 ммк (Е 47535); ЯМр-спе .тр() ), СН. S ); о 0,85 pprn (4 /ЗН/ uu CH )

: о 6,37, 6,25 (2 ц /2H/ H n H ). р молекулярный ион, тг!/е = 374

2 4

3,71 — 3,45 (п — /2Н/, содержащие Найдено, %: С 76,73; Н 10,41; 0 12,60.

Н9! и Н!о ); 3 138; 105 (2 S /ЗН

С Н О .

24 3S 3 к ый/ 6 р и 6 !- — СН ); 1,20 Вычислено, "o: С 76,96; Н 10,23; (S/6H/ 3- = CH и d" 0,8 рр п О 12,81. (t /3Н/ = СН ), молекулярный ион, Пример 3. Синтез д -транс-1 9ртп/

/е = 346. -диокси-3-(1,1 -диметилгептил)-ба Р 7, ! I

8, 9, 1 О, 1 Оа P — гексагидро-6, 6 — диметилНайдено, %: C 75,18; Н 10,06;014,93. — 6Н вЂ” дибензо 1 О, д| пиРана.

Н О . К смеси 1,02 г боргидрида натрия в

Вычислено, %: С 76,26; Н 9,89; О 13,85 30 мл этилового спирта при -78 С прикалывают раствор 2,0 г d 0 -транс-1-окси-3! +

Ю -транс- 1, 9-диокси-3- (1 1 „„-(1, 1 -диметилгептил )-6, ба р 7, 8, 1 О, тилоктил)-ба р 7, 8, 9, 1Q, 10а с гек, 10 à !"" -гексагидро-6,6-диметил-9Н-пибенГ Ь Л) сагидро-6,6 äèìåòèë-6-дибензо- ($ д) пи зо « Ь, И пиран-9-она в 30 мл этилового ран, выход 91,5%; Rf 0,24 (9 р QH) и спирта. Прекратив добавление, перемешивае0,33 (9 д=ОН) (силикагель; 5% МеОН, мую смесь выдерживают при-78оС в течение (Ef ОН ) 4 8 (E 47800) 1 час. Затем прикапывают 350 мл раствора соляной кислоты и смесь несколько

2Н/ Н Н ); dL140 1С экстракты объединяют, промывают насыщенЭ

d" 1,20 (5/6Н/ -CН ) (О 84 ррп ным водным р с вором хлор а на ., суЗН/ <а СН ), молекулярный ион, m/e= шат и из них выпаривают при пониженном

=388. давлении эфир. В результате получают 1,95 г (97%) белого твердого продукта, содержащего с1С вЂ” транс-1,9 Р -диокси-3 — (1,1 !

-диметилгептил) — ба 6, 7,8, 9, 10,10a P— — гексагидро-6,6-диметил-6Н- дибензо C Ь, 83

6О -пиран. Его свойства: ЯМР— спектр (CDCG ):

5245 17

3 6 34/619 (2 с(/3 = 2 ср 5 /2Н/Н 7 и Н4 ),. д 4,04 — 3,67 (m /1Н/Н Д, )> о 3,53 5 a(/ = 13 ср S /Н о ); сР1,37/

1,05 (2 5/ каждый ÇH/ 6 р и бд.=CH > ); о. 1,18 (5/6Н/ с(- =CHq ) и д 0,83 ррш 5 (4/ЗН/Ио СНз).

Пример 4. Синтез -транс-1,9об

-диокси-3- (1, 1 -диметилгептил) -ба, 7, 8, 9, 10, 10а aL -гексагидро-б,б-диметил-6Н-дибензо- L Ь, Й 1 пирана. 10

К 2 1 мл О, 5 М раствора три (втор.-бутил) — боргидрида калия в тетрагидрофуране пои -78 С и непрерывном перемешивании в о инертной атмосфере прикапывают раствор

2,0 г 3 -транс-1-окси-3-(1,1 -диме- 1Ь тилгепткч)-б,ба 1:,6,8,9,10, 10а-гексагидро-б,б-диметил-9Н вЂ” дибензо E Ъ, d 3 пиран-9-она в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 час при

-78 С прикапывают 50 мл воды, а затем о И)

50 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и

25 мл 30%-ной водной перекиси водорода.

Полученную смесь экстрагируют несколькими порциями серного эфира, экстракты объединяют, промывают водой и сушат. ЗаИ тем эфир выпаривают при пониженном давлении и получают 1,91 г (95%) белого твердого продукта cI -транс-1,9 oL -диокси-3-(1,1 -диметилгептил)-ба, 7, 8, 9, 10, 10а о(-гексагидро-б,б-диметил-бН-дибенэо (Ь, (3 3 пирана. Его показатели: ЯМР-спектр (С q ): о 6,36/6,28 (2 Й(Э вЂ” 2 ср б/2Н/ H и Н ); д4,28 (Ь| 5/1Н/Н @ ); Р 3,22 (Ь д/

/J -14 ср S 1Н/Н ); g 1,36/1,03 (2 S/ÇH каждый/ 6 P — и 6 oL -СН );

8 118: (5/6Н/ А — СН / 5 ) и 6083

ppm (6 ÇH/ СНз)

Пример 5. Синтез d < -транс-1,9I 40

-диацетокси-3 — (1, 1 -диметилгептил)-6,6— диметил-ба Р, 7, 8,9, 10, lpa с(. -гексагидро-6Н-дибензо (b, б 1 пирана.

К раствору 1,0 r (2,67 ммоль) d6

-транс-1,9-диокси-3-1, 1 -диметилгептил-6 а, 7, 8, 9, 10, lpa aL -гексагидро-б,б-диметил-6Н-дибензо (Ь, Й пирана в

10 мл безводного пиридина добавляют 10 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают в атмосфере азота 17 час. Затем смесь вливают в лед и экстрагируют серным эфиром.

Эфирный экстракт промывают водой, дважды

0,1 н. раствором соляной кислоты и дважды насыщенным раствором хлорида натрия. Затем экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. В результате получают 1,17 г (96% белого кристаллического продукта 91 -транс-1,9-диацетокси-3-(1,1 -диметилгептил) — 6,6— с

-диметил)-ба Р 7, 8, 9, 10, lpa aL -гек.

8 сагидро-6Н-дибензо- Г Ъ, Й 3 пирана.

Я f 032 (9 a(. -СН СОО) и 027 (9 p—

СН gpp) (силикагель, 20% этилацетат— бенэол); УФ-спектр (б ОН)1млкс 206 ммк (б 56576; ЯМР-спектр (CDGKр ): (6 65 6,45 (2,3 /2Н/Hg и Н4 )ю д 3,102,87 (тп /2Н/, содержащий Н,„в и

Н „„,„ ); У 2,34 (5 /ÇH/1-ацетокси

); Р 2,05: (2 5/ÇH/9 -ацетокси СН);

g 1,38; 1,05 (2 S/ÇH каждый/6 р и бс — СН ); о 1,20 (S /6Н/ с =CH ) и

d 0,80 рр п (e /ЗН/ m =CH ); молекулярный ион, m/е = 458.

Найдено,%. С 73, 59; Н 9,0 1; О 17,50.

Сд Н42 у"

Вычислено, /o. С 73,33; Н 73; О 16,94.

Пример 6. Синтез d8 -трансс

-1,9-диокси-3- (1, 1 -диметилгептил) -ба Р

7, 8, 9, 10а aL-гексагидро-6Н-дибензо(Я3 пирана.

К перемешиваемой смеси 553 мг боргидрида натрия в 30 мл абсолютного этилового спирта прикапывают в течение 1 час

1,0 r 86 -транс-l-окси-З-(1,1 -диметилгептил)-б,ба t 7,8, 10, lpa cL -гексагидро-9Н-дибенэо (Ь, d 3 пиран-9-она в 30 мл абсолютного этилового спирта. После перемешивания при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 16 час реакционную смесь вливают в 200 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, добавляют серный эфир и слои разделяют. Эфирный слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают досуха при пониженном давлении. Получают белый твердый

I продукт Л -транс-1,9-диокси-3-(1, 1

-диметил)-б,а Р. 7, 8, 9, 10, lpa oL—

-гексагидро-6Н-дибензо (b, d 3 -пиран.

Аналогично получают следующие соединеl ния: с1 k -транс-1,9-диацетокси-З-(1, 1

-диметилгептил)-ба Р, 7,8,9,10а с(. -гексагидро-6Н-дибенэо E Ь, д 2 пиран; d 8 -транс. (-1,9-диокси-З-(1, 1 -диметилгептил)- ба Р

7, 8,9, 10, lpa a(- -гексагидро-6Н-дибензо Г Ь, a(3 пиран; И -транс-1,9-диокси-3-(1,1 -диметилоктил)-ба Р 7, 8, 10, 10 а с . -гексагидро-6Н-дибензо ГЬ,д1 пиран.

Пример ы 7 — 9 иллюстрируют син. тез исходных реагентов.

Пример 7. Синтез 1-окси-3-(1

1 -диметилгептил) — б,б-диметил-б,ба, 7,8, 10,10а -гексагидро-9Н-дибенэо (Ь, 83 пиран-9-она.

Смесь, содержащую 114 r 5-(1,1 — диме илгептил)-резорционола, 1 12 r диэтилового эфира 2-ацетилглутаровой кислоты и 74- r хлорангидрида фосфорной кислоты, перемешивают при комнатной темпера524517

10 туре в течение 10 дней. Смесь растворяIoT в этилацетате и эфирный слой промывают несколько раз равным объемом воды до тех пор, пока промывная вода показывает нейтральную реакцию по лакмусу. Затем органический слой отделяют и сушат, а растворитель удаляют упариванием в вакууме.

Образовавшийся в указанной выше реакции остаток, включающий этиловый эфир 7-(1

Р

1 -диметилгептил) — 5-окси-4-метил-2-0- 10

-2Н-1-бензопиран-3-пропионовой кислоты очищают хроматографически на 2 кг нейт— ральной окиси алюминия, используя в ка— честве элюента хлороформ.

142 r очищенного продукта растворяют в 300 мл ДМСО (диметилсульфоксида) и раствор прикапывают к суспензии 33,6 г гидрида натрия в 100 мл ДМСО. После добавления реакционную смесь выдерживают 20 в течение ночи при комнатной температуре.

Избыток гидрида натрия разлагают добавлением по каплям этилового спирта. Затем реакционную смесь осторожно вливают в смесь льда и 12 н. раствора водной соляной кислоты. Образовавшийся твердый продукт, содержащий 3- (1, 1 -диметил гептил ) -7, 1 0-дигидро-1-окси-6Н-дибензо f Ь, Н2 пиран-6,9 (8Н ) — дион, отфильтровывают. Твердый остаток на фильтре растворяют в метилэтил- ЗО кетоне и полученный раствор промывают 5%ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насьпценным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат и растворитель выпаривают в вакууме. При растирании неочищенного остатка с безводным эфиром и последующем фильтровании (фильтрат выбрасывают), получают примерно 92,6 г светло-желтого твердого продукта. Полученный 3-(1,1 -диметилгептил) — 40

f — 7, 10 — дигидро-1 — окси-6Н-дибензо Г Ь, d l пиран-6,9 (8Н)-дион используют в полуочищенном состоянии.

Раствор 2,3 г образовавшегося продукта в 125 мл бензола, содержащего кроме того

2,5 мл этиленгликоля и 5 мг п-толуолсульфокислоты, нагревают с обратным холодильником в течение ночи, причем для охлажде- @ ния используют воду. После охлаждения реакционную смесь вливают в 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия. Затем органический слой отделяют, промывают водой и сушат. В вакууме из органического раствора выделяют 2,5 г 3-(1,1 -диметилгептил)—

-7,8-дигицро-l-оксиспиро- 9Н-дибензо (. Ь, д 3 пиран-9,2 — (1,3$ -диоксолан -6 (10Н)-она. Этот продукт также используют без предварительной очистки, 60

Раствор этого продукта в 50 мл безводного эфира прикапывают к 46 мл (2,8 моль) метилмагния (реактив Гриньяра) в безводном эфире, Прекратив добавление, реакционную смесь кипятят с обратным холодпльником в течение ночи, охлаждают и затем ос— торожно вливают в лед и 6 н, водный раствор соляной кислоты. Выпариванием эфира при нагревании на паровой бане получают светло-желтый остаток, который отфильтровывают. Твердый продукт несколько раз промывают эфиром и получают 1,64 г светложелтого твердого вещества, содержащего

8 f -3- (1, 1 -диметилгептил ) -6, 6 а, 7, 8,-тетрагидро-l-окси-6, 6-диметил-9 Н вЂ” дио бензо (Ь, (33 пиран-9-он, т.пл. 194-196 С.

R 5 0,26 (силикагель, 20% этилацетат-бензол) . УФ-спектр (этанол) 207/230/323 ммк (Е 25600/13200/23200). ИК-спектр (хлороформ): 6,1 мк (C=O). ЯМР— спектр (СВСЕ,): Р 7,4 (a(V = 2с 5/

1Н/Н„); д 6,46/6,26 (2 / =2 cp S—

/2Н/Н < и Н, ); 4 1,21 (5/6H/, гемдиметил при С-l) и 8 9,83 ppm (4 /3Н/ с<— — метил); молекулярный ион, m/е = 370„ о

При -80 С к раствору металлического лития в жидком аммиаке прикапывают раст—

f вор 1, 5 г d — 3-(1, 1 -диметилгептил)— 6,6 а, 7,8-тетрагидро-l-окси-6,6 — дил-етил-9Н-дибензо L Ь, д 1 пиран-9-она в

50 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ).

При исчезновении голубой окраски, свидетельствующей о наличии свободного растворенного лития, к раствору- добавляют кусочки металлического лития. По окончании добавления избыток лития связывают хлоридом аммония. Затем смесь в атмосфере азота охлаждают до комнатной температуры и при этом испаряют аммиак. Далее реакционную смесь подкисляют 1 н. водным раствором соляной кислоты, после чего входящие в состав смеси органические компоненты экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. Испарением этилацетата при пониженном давлении выделяют 1,4 г cbrooro GE — транс— (-3-(1,1 -диметилгептил) — 6,6а, 7,8,10, 10 а с(.-гексагидро-l-окси-6,6-диметил-9Н-дибензо Ь, Й пиран-9-она. Продукт пропускают через хроматографическую колонку, заполненную 60 r силикагеля, используя в .качестве растворителя бензол. Необходимый продукт извлекают бензолом, содержащим

2% этилацетата в виде 20 мл фракций. В

200-240 фракциях содержится 808 мг бе— лого кристаллического продукт.", включающего неочищенный Я -транс-3-(1, l—

t з

-диметилгептил ) — 6, ба, 7, 8, 1 О, 1 0 а с

-гексагидро-l-окси-6,6 — диметил-9 H-дибен— зо Г Ъ, б 3 пиран-9-она.

11

После перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан очищенное соединение плао вится при 159 — 160 С. R f 0,45 (силикагель, 20% этилацетат — бензол). УФ-спектр (этанол) Л „, „с 207/280 ммк б (E 47000/250). ИК-спектр (СНС1 ):

5,85 мк (С-О). ЯМР (CD CC ): д 7,75 (S /1Н/обмен с Dz O ); d 6,36/6,34 (2 dl J = 2 ср 2Н/Н> и Н, }; д 4,15 (c3 полоса / 3 = 14,3 cp S /lН/Н„„); 1О д 3,08 — 0,7 (мультиплет, 32 Н), особенно о1,47 /1,13 (2 5 /каждый ЗН/ 6 сС-и

6 Р =СН > ); д 1,21 (S /6Н/гемдиметил при С-1 ) и д 0,88 ррт (1 /ЗН/ ® =

= метил); молекулярный ион, rn/е = 372. )$

Найдено, %: С 77,59; Н 9,68; О 12,99.

2+ 36 3

Вычислено, %: С 77,38; Н 9,74-; О 12

О 12,88.

Дополнительным элюированием указан- 20 ной выше хроматографической колонки бензолом, содержащим 5% этилацетата, вьщеляют 1 40 мл белого кристаллического ве) щества, содержащего dE -цис-3-(1,1—

-диметилгептил)-6,6а Р . 7, 8, 10, 10а Р 25

-гексагидро — l-окси-6, 6-диметил — 9 Н вЂ” дибензо (Ь, d 3 пиран-9-он, который обладает физическими и химическими характеристиками: т.пл. 151 — 153 С. Rf 0 38 (силикагель, 20% этилацетат — бензол). ЯМР- 30 — спектр (CD CE ): 0 6,98 (Б /1Н/обмен с DzO ):, д 6,36 (S полоса /2Н/Н> и

Н 4 ); д 1,40, 1,35 (2 5 каждый 3Н/6 ( и 6aL-CH> ); д 1,20 (S/6H/гемдиметил при С вЂ” 1) и 0 0,83 ppe (4 /3Н/ > =Me 35 тил); молекулярный ион, m/е = 372.

Аналитически найденное содержание (в

%) углерода, водорода и кислорода в формуле С, Н„О, соответственно равно

77,38; 9,74; 12,88. Экспериментально 4() найдено, %: С 77,61, Н 10,00; О 12,57.

По описанной методике синтезируют следующие соединения: d р -транс-3 — (1,2 —

-Диметилгептил) — 6,6а Р, 7, 8, 10, 10acG

-гексагидро-1 — окси-6, 6-диметил — 9Н-дибензо (Ь Д) пиооан-9-он, выход 10%; т. пл. 1 1 9-120 С; Я О, 68 (силикагель, 20% этилацетат — бензол); УФ вЂ” спектр (С Н50Н): Лмо кс208/280 ммк (Ь 48400/

/800); ИК-спектр (CHC1 ): 5,85 мк (С-0);

ЯМР (С))СР ): b 6,30 (4t Я /2Н/ароматики); 6 4,23 (d полоса/ 3 = 1460, 3,0 ср 8 /1Н/Н î, ); 6 1,50/1,15 (2 каждый 3Н/6 оС и 6 Р -СН ) и 6 0,82 ррю (1 /ЗН/ (д = метил); молекулярный ион, М а /е = 372.

Найдено, %: С 77,67; Н 9,98; О 13,00, С н О

17

12

Вычислено, %: С 77,38; Н 9,74;0 12,88.

J P -транс-3- (н-Гептил ) -6, ба Р 7, 8, 10, 10a (. -гексагидро-l-окси-6,6-диметил-9Н-дибензо t. Ь, d 2 пиран-9-он, выход

13%, т.пл. 116-117 С; Rf 0,38 (силикагель, 20% этилацетат — бензол); УФ-спектр (С2Н ОН): мдкс 208/280 ммк(5 1200/

/600); ИК-спектр (CHC13): 5,87 мк (С-О);

ЯМР-спектр (СЭСГз ): д 7,95; E S (1Н) обмен с 2 О д 6 30 (S полоса/2Н/

Н Z и Н ); д 4,22 (полоса 8/3 = 14,0, 3,0/1Н/ Н„р ); Р 1,30/1,12 (2 5/каж— дый ЗН/6 с = и 6 Р =СН ) и (5" 0,87 ррах (4/3Н/ ш — метил); молекулярный ион, чи/е = 344.

Найдено, %: С 76,80; Н 9,12; О 13,68.

Вычислено, %: С 76,70; Н 9,36; О 13,93.

I I

Ю -транс-l-Окси-3-(1,1 -метилгептил) -6,6-диметил-6,6а Р, 7, 8, 10, 10а ос, -гексагидро-9Н-дибензо r. Ь,d 1 пиран-9-он, выход 16%; т.пл. 137-138 С; Rf 0,36 (силикагель, 20% этилацетат — бензол);

УФ-спектр (E4 OH ): маркс 208/280 ммк (f 48800/400 ); ИК-спектр (СНС1 ):

5,86 мк (С-О); ЯМР (CD CO ): 0 7,8 (S /1Н/обмен с D 0 );66,32(2Н/Н и

Н, ); о 4,20 (8 полоса/ 3 = 14,3 ср $

/1Н/Н„о, ); д 1,48/1,13 2 5 — /каждый

3H / 6ñ и 6Р СНз д 123 (5/6Н/ гемдиметил при С вЂ” 1) и д 0,83 ррах (/ — 3Н/ N =метил); мол. вес. 358; эмпирическая формула Cz> Н О .

/ I

d -транс-1-0кси-3-(1,1 -диметилоктил ) -6, 6-диметил-6, ба Р 7, 8, 1 О, 1 Оа д

-гексагидро-9Н-дибензо 1 Ъ, 8 $ пиран-9-он, выход 50,7%; R f 0,41 (силикагель, 20% этилацетат — бензол); УФ-спектр (z Hs ОН ) макс 208 ммк (6 44,7); ЯМР-спектр (C DИз) д 66м,40 (m /2Н/Н z и Н ); д 4,354,10 (m/2Н/, содержащий Н, д и Н„, 6 1,41, 1.,05 (2 5/ЗН каждый/ 6 Р и

6 < -сн 9); д 1,20 (5/6Hte-ñí ) и

8 0,79 ррах (6 /3Н/ Ж =СН ); молекулярный ион, тп/8 = 386.

Найдено, %: С 78,39; Н 9; О 12,37. с, д, о,.

Вычислено, %: С 77,68; Н 9,91; О 12 42.

И -транс-1-Окси-3-(1 1 -диметилпентил)-6,6-диметил- 6,6а fb, 7,8,10,10а -гексагидро-9Н-дибензо (Ь,д) пиран-9-он, выход 31,4%; К 0,40 (силикагель, 20% этилацетатбензол); УФ-спектр (этанол):

,„.208 ммк (G 48215); ЯМР-спектр (С D CI ); 6 6ь35 (m/2H/Н и Н);Ю4э244,05 (ич /2Н/, содержащий Н9, 4р ) ф 1,48, 1,1 О (2 5 /ЗН каждый/ 6 Р и

6к-СН ); e 1,20 (6/6H-СН ) Р

524517

13

0,80 ppw (t /ЗН/с0 =СНз), молекуляррУый ион, rn/е = 344.

Найдено, %: С 76,50; Н 9,30; 0 14,23.

Вычислено, %: С 76,70; Н 9,36;0 13,93. g

Пример 8. Синтез d L -транс-1-ацетокси-3-(1, 1 -диметилгептил) — 6,6-дир f метил-6,6а Р 7, 8, 10, 10а с(. -гексагидро-9Н-дибензо (Ъ, б 1 пиран-9-она.

Смесь 500 мг Д1 -транс-1-окси-3I — (1, 1 -диметилгептил)-6,6-диметил-6,6аf

7, 8, 10, 10а d.-гексагидро-9Н-дибензо (b,83 пиран-9 — она, 5 мл уксусного ангид— рида и 5 мл пиридина перемешивают в инерт ной атмосфере 16 час. Затем смесь выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Этилацетатный экстракт промывают 1 н, раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 450 мг

I f

Л -транс-1-ацетокси-3-(1, 1-диметил— гептил) — 6,6 — диметил-6,6 à Р, 7, 8, 10, 10 а d -гексагидро-9Н-дибензо О,д 1 пиран-9 — она в виде вязкого маслянистого ве25 шества, R $ 0,33 (силикагель, 10% этилацетат-бензол). ИК-спектр (СНС1 ) 5,62, 5,80 и 8,28 мк. Молекулярный ион,тп/e =

=41 4.

Пример 9. Синтез Я -транс-130

I У

-окси-3-(1,1 -диметилгептил) — 6,6 а

7, 8, 10, 10 а с(. -гексагидро-9Н-дибензо

t. Ь, д 2 пиран-9-она.

Раствор 2,5 г 3- (1,1 — диметилгептил)85

-7, 8,-дигидро-1 — оксиспиро-9Н-дибензо53,Л пиран- (9,2-(1,3 -диоксолан)-6, 10Н-она, приготовленного по примеру 1, в 50 мл безводного эфира прикалывают к 35%-ному растраствору натрийбис(2-метоксиэтокси) алю- 4Q минийгидрида в бензоле. Смесь оставляют реагировать в течение ночи и затем вливают ее в смесь льда и 1 н. раствора соля— ной кислоты. Далее органический слой экстрагируют эфиром, а эфир испаряют, получая 45 твердый продукт, который растворяют в бензоле. Раствор бензола кипятят в течение ночи с обратным холодильником в присутст— вии окиси алюминия. Теплый раствор фильтруют для удаления избытка окиси алюминия, 50 а бензол испаряют. Получают дР -3-(1 р

° 7

1 -диметилгептил)-6,6 а, 7, 8, 10,-пентагидро-1-окси-9Н-дибензо f Ь d ) -пиран-9р

-он. р р

ДР -3 — (1,1 -диметилгептил) — 6, ба, 7, 8-тетрагидро-1-окси-9Н-дибензо (Ьрц) пиран-9-он растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана и прикапывают к раствору металлического лития в жидком аммиаке при о

-80 С. При исчезновении голубой окраски, 6О свидетельствующей о наличии свободного растворенного лития, к раствору добавляют кусочки металлического лития. По окончании этой операции избыток металлического лития связывают хлоридом аммония. Затем смесь в атмосфере азота охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь подкисля— ют 1 н. водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. Далее этилацетат испаряют при пони— женном давлении, получая сырой продукт.

Последний в растворе бензола хроматографируют в колонке с 50 г силикагеля и извлекают бензолом, содержащим 2 k этилацетата.

Получают J P. -транс-1-окси-3 — (1, 1 -ди— метилгептил)-6,6 а, 7, 8, 10, 10а -гекса— гидро-9Н-дибензо (Ъ р з) пиран — 9-он.

В соответствии с описанной методикой получают следующие соединения: р °

d Р— транс — 1 — ацетокси-3- (1, 1 -диметилгептил)-6,6 а, .7, 8, 10, 10 а-гексагидро-9Н-дибензо (р р J) пиран-9-он, О -транс.

-1-окси-(1,2 — дцметилгептил) — 6 — Ga, 7, 8, р р

10, 10а-гексагидро-9H — дибензо j Ь р4 (пиран-9 — он; tj к -транс-1-окси — 3-(н-гептил)— — 6, ба, 7, 8, 10, 10 а гексагидро 9Н дибензо (Ь „d ) пиран-9-он.

Формула изобретения

Способ получения производных 3-алкил— 6 а, 7, 8, 9, 10, 10 а-гексагидро-6H— — дибензо Р Ь р d ) пиранов общей формулы

H 08 где оба B — одинаковые, атом водорода или метил;

P - нормальный алкил с 4 — 10

К атомами углерода или группа g — g-.рд

2 где R — алкил с 1-7 атомами углерода или алкенил с 2 — 7 атомами углерода или

R — атом водорода или метил;

Rg и Р5 — одинаковые или различные атом водорода или алканоил с 1-4 атомами углерода, отличающийся тем, что гек15 сагидродибензо (Ь, д J пиран-9-он общей формулы

524517 где R, R и R имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению гидридом щелочного металла, например боргидридом натрия или калия, и выделяют целевой про дукт обшей формулы 1, где R< — атом водорода, или переводят его ацилированием в соединение обшей формулы I, rae R< и R> независимо друг от друга алканоил с 1-4 атомами углерода.

Составитель И. Дьяченко

Редактор 3. Бородкина Техред М. Левицкая Корректор Н. 3олотовская

Заказ 4993/384 Тираж 575 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4