Способ получения 1,2-ди-(1-пиперазил)этана

 

О П И С А Н И Е (i1 54О866

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Ренат. .:нк

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 03.04.75 (21) 2121417/04 (51) М. Кл С 07D 295/12 с присоединением заявки №

Государственн.й комите;

Совета ИнннстРее СССР по денс,м нзо оетений и NKpbliVA (23) Приоритет

Опубликовано 30.12.76. Бюллетень № 48

Дата опубликования описания 16.03.77 (53) УДК 547.861.3.07 (088.8), 72) Авторы изобретения

Т. А. Михайлова, В. К. Кротова и Д. 3. Завельский (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 2-ДИ-(1-ПИПЕРАЗИЛ)-ЭТАНА (СН ) 2

Cl — СН -СН вЂ” N — СН вЂ” СНт — N-СН

НХ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1, 2-ди- (1-пиперазил) -этана, который может быть использован, например, для синтеза фармакологически активных соединений.

Известен способ получения 1, 2-ди-(1-пиперазил) -этана путем термического разложения солей формулы где Х вЂ” анион кислоты (1), или путем обработки 1, 2-бис- (1-карбэтокси-4-пиперазил)— этана бромистоводородной кислотой (1).

Общим недостатком этих методов является недоступность исходных веществ, синтез, которых осуществляется в многостадийных процессах с использованием дорогостоящего и токсичного сырья, что не приемлемо, в особенности, для промышленных процессов.

Кроме того, получение 1, 2-ди- (1-пиперазил)-этана по первому способу сопровождается образованием не менее шести других продуктов, что снижает эффективность процесса, а во втором способе выход 1, 2-ди-(1-пиперазил) -этана составляет лишь 60%.

Наиболее близким по технической сущности и положительному эффекту является способ получения 1, 2-ди-(1-пиперазил)-этана из моногидрохлорида пиперазина и дпхлорэтана при 90 С и пх отношении, равном более двух, в органическом или водноорганическом раст5 ворителе, причем моногидрохлорпд пиперазина необходимо получить из пиперазина и соляной кислоты (2).

Недостатком известного способа является необходимость получения соли пиперазина—

10 моногидрохлорида его, что приводит к снижению выхода целевого продукта, так как часть сырья непроизводительно расходуется на образование побочного продукта — дихлоргидрата пиперазина, от которого приходится очи15 щать образовавшийся моногидрохлорид пиперазина; множество проводимых в течение синтеза операций (не менее восьми) обусловливает как химические, так и механические потери целевого продукта, имеющего т. пл, 97—

20 99 С.

Сложность осуществления основной реакции — получение соли 1, 2-ди- (1-пиперазил)этапа, состоящей из стадий нагревания, выпаривания с сильной кислотой в вакууме и филь25 трования не позволяет использовать этот способ в промышленном масштабе.

С целью сокращения технологического цикла, исключения образования побочных продуктов, повышения выхода и чистоты целево30 го продукта по предлагаемому способу ис540866

50 пользуют в качестве пиперазинового сырья пиперазин.

В качестве растворителя используют воду.

По предлагаемому способу добавляют этан ко всему количеству пиперазина постепенно в течение 1 — 2 час.

Преимуществом предлагаемого способа является то, что по такому способу используется в качестве исходного сырья пиперазин, тем самым исключается трудоемкая и опасная стадия получения моногидрохлорида пиперазина, включающая нагревание, выпаривание с соляной кислотой в вакууме и фильтрование, и предотвращаются непроизводительные потери пиперазина на этой стадии на образование побочных продуктов.

Другим преимуществом является замена органических и водноорганических растворителей на воду, что повышает безопасность процесса.

Кроме того, к преимуществам предлагаемого способа относится и высокая селективность процесса, что достигается проведением реакции в среде пиперазина при постепенном добавлении в течение 1 — 2 час дихлорэтана, при этом создаются благоприятные условия для синтеза 1-2-ди-(1-пиперазил)-этапа и подавляются побочные реакции.

Целевой продукт получают с выходом 77—

78%; т. пл. 100 — 102 С.

Чистота продукта, определенная хроматографическим анализом на двух колонках разной полярности, составляет 99,1 — 99,9%; строение вещества подтверждено ИК- и

ЯМР-спектрами.

Процесс может быть применен для промышленного синтеза 1, 2-ди- (1-пипсразип) -этана.

Предлагаемый способ заключается в том, что пиперазин, растворенный в воде, нагревают в реакционном сосуде с обратным холодильником и мешалкой обычно до температуры 50 — 150 С и добавляют постепенно в течение 1,0 — 2,0 час дихлорэтан, чтобы реакция протекала в условиях избытка пиперазина.

Обычно мольное отношение компонентов реакции — пиперазина и дихлорэтана берут от

2 до 10.

Смесь нагревают в течение 0,5 — 5,0 час при той же температуре и постоянном перемешивании.

При этом весь дихлорэтан вступает в реакцию и образуется солянокислый 1, 2-ди(1-пиперазил) -этан. Реакционную смесь обрабатывают 50%-пым раствором едкого натра, нагревают в течение 1 час при температуре 80 С.

При этом происходит расслаивание. Верхний органический слой содержит 1, 2-ди-(1-пиперазил)-этан и избыточный пиперазин, которые могут быть разделены дпстилляцией. Выде5

35 ленный пиперазин может быть рециклизирован.

Пример. 1. 86 r пиперазина (1 г/моль) растворяют в трехкратном по весу количестве воды, нагревают в колбе с обратным холодильником и мешалкой до 80 С и по каплям из капельницы добавляют в течение 1 час

24,7 дихлорэтана (1/4 г/моль). Затем реакционную смесь выдерживают в течение 3 час при температуре 80 С, постоянно перемешивая.

После этого достигают полной конверсии дихлорэтапа. Затем реакционную смесь обрабатывают 50%-ным раствором едкого натра, выдерживают 1 час при 80 С и в делительной воронке отделяют верхний органический слой от нижнего неорганического.

Разгонка полученного органического слоя при 10 мм рт. ст. и температуре 161 С позволяет получить 39 r 1, 2-ди-(1-пиперазил)-этапа, что соответствует выходу 78%.

П р и м ер 2. 86 г пиперазина растворяют в пятикратном по весу количестве воды, нагревают в,колбе с обратным холодильником и мешалкой до 135 С и по каплям из капельницы добавляют в течение 0,5 час 12,3 г дихлорэтана. Реакционную смесь выдерживают при

135 С и постоянном перемешивании в течение

1 час, затем охлаждают до 80 С и добавляют

50%-ного едкого патра. При этой температуре смесь перемешивают в течение 1 час и в делительной BopoEIKp отделяют верхний opl àнический слой.

При разгонке органического слоя получают

19 г 1, 2-ди-(1-пиперазил)-этапа, что соответствует выходу 77%.

Формула изобретения

1. Способ получения 1, 2-ди (1-пиперазил)этана взаимодействием дихлорэтана с избытком пиперазинового производного при повышенной температуре в присутствии растворителя, отл ич а ющийся тем, что, с целью упрощсния процесса, повышения выхода и частоты целевого продукта, к шшеразину, растворенному в воде добаьляют дпхлорэтан в течение 1 — 2 час.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят прп 50 — 150 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю п1и и с я тем, что молярное соотношение пиперазина и дихлорэтана равно от 2 до 10.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

Триэтилендиампн — (1,4 - диазобицпкло- (2, 2, 2-октан) ) и гексаэтилептетрамин, апрель

1957,— J. Свет, Soc., ч. III. 881 — 991.

2. Патент Англии i¹ 840358, кл. 2 (3) 1960 (прототип).