Способ получения дибензоксазепинов

 

И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (»1 4564П

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 51/70

С 07d 87/54 (22) Заявлено 04,08.71 (21) 1690481/

/1850487/23-4 (32) Приоритет 06.08.70 (31) 11922/70 (33) Швейцария

Опубликовано 15.11.74. Бюллетень:4 42

Государственный коми е

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.891.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 09.07.75 (72) Авторы изобрете,ния

Иностранцы

Жан Шмутц, Фритц Хунцикер и Франц Мартин Кюнцле (Швейцария) Иностранная фирма

«Др. А. Вандер, АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗОКСАЗЕПИ НОВ

N NH (/

БО СГ

11 общей

so,t:ã, Изобретение касается способа получения новых производных дибенз- (Ь,1) (1,4) -оксазепинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения дибенз- (Ь,1) (1,4)-оксазепинов, содержащих в положении 2 трифторметоксильную группу, а в положении

11 остаток незамещенного или замещеттного пиперидина, заключающийся в циклизации

2- (4-замещенных пиперазинилкарбониламино) -4 -трифторметоксидифенилоксидов, в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением целевых продуктов известным способом.

Однако способа получения дибензоксазепинов, полученных по предлагаемому способу и близких по строению известным, описано не было, хотя эти соединения и обладают улучшенными лекарственными свойствами.

Предлагаемый способ получения дибензоксазепинов общей формулы

/ \

N N — А.— 0 — СΠ— 1т \ /

N С где А — прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1 — 3 атомами углерода и R>— прямой или разветвленньш насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3 — 18

5 атомами углерода, и их кислотно-аддитивных солей, заключается в том, что соединения общей формулы подвергают реакции с соединениями формулы

Z — А — Π— СΠ— R

20 где А и R имеют указанные значения, а

Z — реакционноспособная отщепляемая группа, и полученные целевые соединения выделяют известными приемами в свободном виде нли в виде их кислотно-аддитивных солей.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Взаимодействие соединения III, где Z — отщепляемая группа и означает, как правило, галоген, в частности атом хлора или тозиль450411

I

so ct ный остаток, происходит преимущественно или в инертном органическом растворителе, например диоксане, толуоле, или спиртс, например этаноле, при температурах между 50 С и температурой кипения реакционной смеси. реакционной смеси целесообразно прибавлять кислотно-связывающее средство, например карбонат калия.

Получаемые»о описанным способам соединения 1 можно изолировать и очищать общеизвестными приемами. Соединения 1 при комнатной температуре — маслянистые соединения с основными свойствами, которые при взаимодействии с подходящими неорганическими или органическими кислотами переходят в кислотно-аддитивные соли. Для этого в качестве органических кислот подходят толуолсульфокислота, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная и т. д. и в качестве неорганических кислот галогенводородная, серная, азотная, фосфорная и т. д.

Применяемые по предлагаемому способу в качестве исходных соединений 2-трифторметилсульфонил — 11- (1-пиперазинил) -дибен: (Ь,1), (1,4) оксазепин получают, например взаимодействием соединения где Y остаток, отщепляемый вместе с водородом от аминов, например атом галогена, сульфгидрильная группа, алкокси- или алкилмеркаптогруппа, например метокси- или метилмеркаптогруппа, в соответствующем случае активированная заместителями аралкилтиогруппа, например п-нитробензилтиогруппа или тиозиловый остаток с пиперазином.

Применяемые по предлагаемому способу исходные соединения I II можно получить, например путем взаимодействия соединений

Z — А — ОН, где ZиА имеют указанные значения,,с соединениями

Ri — СООН где К имеет указанное значение, или их производные.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-Р-гептаноилоксиэтил - 1 - пиперазинил)дибенз(ЬЯ (1,4) оксазепин.

К раствору 4,1 r 2-трифторметилсульфонил11-(1-пиперазинил) - дибенз- (Ы) (1,4)оксазепина в 70 мл толуола прибавляют 2,0 г хлористого этилового эфира энантовой кислоты и нагревают смесь в течение 4 час до 80 С. Затем реакционную смесь упаривают и остаток, полученный после упаривания, разбавляют водой. Концентрированным раствором едкого датра pH — среду реакционной смеси доводят

55 б0 б5 до щелочной реакции и экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают водой и водным раствором повареной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получаемое желтое масло растворяют в смеси эфира петролейным эфиром (1: 4) и хроматографируют на нейтральной окиси алюминия. Ilосле сгущения элюатов получают 2-трифторметилсульфонил-11 (4-Р-гептаноилоксиэтил - 1-пиперазинил) дибенз- (Ь,f) (1,4) оксазепин в виде светло-желтого масла (см. таблицу, пример 1).

Оксалат. 607 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил - 11-(4р - гептаноилоксиэтил-1пиперазинил) - дибенз - (Ы) (1,4) оксазепина смешивают с 135 мг щавелевой кислоты (молярное соотношение 1: 1) и прибавляют ацетон. После прибавления сложного диэтилового эфира выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Полученный таким образом оксалат названного выше дибензоксазепина плавится при 197 †1 С. После обработки активированным углем в метаноле температура плавления больше не меняется.

Малеинат. 497 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил-11 - (4р-гептаноилоксиэтил-1пиперазинил) - дибенз - (Ь,1) (1,4) оксазепина смешивают с 102 мг малеиновой кислоты (молярное соотношение 1: 1) и прибавляют ацетон. Раствор сильно упаривают, затем остаток растворяют в сложном уксусном эфире, снова раствор упаривают и остаток разбавляют cìåсью простого диэтилового и петролейного эфиров. После этого раствор ставят в холодильник до выпадения кристаллов.

Выпавшие кристаллы растворяют в ацетоне, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток разбавляют смесью сложного уксусного. простого диэтилового и петролейного эфиров.

Затем оставляют стоять в холодильнике. Ооразовавшиеся кристаллы отфильтровывают.

Полученный таким образом малеинат названного выше дибензоксазепина плавится при

80 — 100 С.

Примененный в этом способе в качестве исходного соединения 2-трифторметилсульфонил-11-(2-пиперазинил) - дибенз(Ь,Ц (1,4)оксазепин можно получить следующим образом.

52,2 г 2-нитро-4-метилтиодифенилокси (т. пл.

59 — 61 С) растворяют в 1,5 л хлороформа и при освещении пропускают 43 г хлора при

20 С. Полученный после упаривания в вакууме реакционной смеси остаток кристаллизуют из смеси простого и петролейного эфиров и получают 2-нитро-4 -трихлорметилтиодифенилокись, т. пл. 76 — 79 С. 61,3 г этого продукта растворяют в 280 мл сульфолана и в течение

30 мин нагревают до 150 С с 41 г трифторида сурьмы. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 1,5 ч, прибавляют некоторое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром. Органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным раствором едкого патра, высушивают над сульфатом натрия и выпари450411 вают досуха в вакууме. В качестве остатка получают 2-нитро-4-трифтор метилтиодифенилокись с т. кип. 125 — 130 С при 0,1 мм рт. ст., которую можно кристаллизовать из смеси простого и петролейного эфиров до получения желтоватых кристаллов с т. пл. 40 — 42 С.

27,8 r этого соединения гидрируют в среде сложного уксусного эфира в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20 С.

Получают 2-амино-4 -трифторметилтиодифенилокись в виде бесцветного масла с т. кип.

110 — 114 С при 0,05 мм рт. ст.

К 150 мл 20 / -ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амино-4 -трифтор-метилтиодифенилокиси. Затем в реакционную смесь пропускают фосген и в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола остаток фракционируют в вакууме. Получают 2-изоцианато-4 -трифторметилтиодифенилокись в виде бесцветного масла с т. кип. 110 — 115 С при

0,07 мм рт. ст.

В течение 24 ч 3 г этого продукта нагревают с обратным холодильником при кипении с

40 мл хлорокиси фосфора и 4 г полупятиокиси фосфора. К полученному после выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавляют для охлаждения лед, концентрированным раствором едкого натра доводят рН среды почти до нейтральной реакции, оставляют стоять 24 ч и встряхивают с простым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой и водным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. После прибавления простого петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-10 - 11 - дигидро — 11-оксодибенз (Ы) (1,4)оксазепин в виде кристаллов с т. пл.

215 †2 С.

2,5 г этого соединения суспензируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл

30 / -ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до

70 С и затем в течение 1,5 ч до 100 — 110 С. К реакционной смеси прибавляют воду, упаривают в вакууме, образовавшуюся кашеподобную массу фильтруют на нутче и растворяют

ЗО

45 в простом эфире. Фазу простого эфира промывают водой, разбавленным раствором едкого натра и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтруют через небольшой слой окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют простой петролейный эфир. Осажденные кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из ацетона простого петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-10 - 11 - дигидро-11-оксодибенз (Ь,1) (1,4)оксазепин с т. пл. 193 — 198 С.

4,5 г этого продукта в течение 5,5 ч нагревают с обратным холодильником при кипении с 100 мл хлорокиси фосфора и 2 мл Х, У,— äèìåтиланилина. После отгонки в вакууме избыточной хлорокиси фосфора остаток растворяют в 120 мл ксилола и выливают на ледяную воду. Фазу ксилола промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до

100 мл. Раствор, содержащий 2-трифторметилсульфонил-11 - хлордибенз (Ь,1) (1,4) оксазепин, смешивают с 20 г пиперазина и в течение 5 ч смесь нагревают с обратным холодильником при кипении. Затем реакционную смесь промывают разбавленным раствором едкого патра и водой и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислые экстракты доводят концентрированным раствором едкого патра до щелочной реакции и осажденное основание встряхивают с простым эфиром.

Аналогично получают:

2-трифторметилсульфонил-11 — (4-P-тетрадеканоилоксиэтил-1 — пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин (тонкослойная хроматография: см. таблицу, пример 2), 2-трифторметилсульфонил-11 - (4-Р-бутаноилоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз(Ь,f) (1,4) оксазепин (тонкослойная хроматография: см. таблицу, пример 3), оксалат которого плавится при 209 — 213 С.

2-трифторметилсульфонил-11 - (4- Р-деканоилоксиэтил-1 - пипер азинил) — дибенз (ЬЯ (1,4) оксазепин (тонкослойная хроматография: см. таблицу, пример 4) оксалат которого плавится при 188 — 190 С и малеинат которого плавится при 85 — 90 С.

450411

Таблица

Тонкослойные хромотограммы

Слой: силикагель. Реактив Драгендорфа

Смесь растворителей

Пример

Rf-величина

Хлороформ —, метанол t-диэтиламин(8-,-1--1)

Хлороформ-1-метанол+ледяная уксусная кислота (8-1-1-1-1)

Сложный уксусный эфир-1-ледяная уксусная кислота

2 вода (5 —,2- 2)

Хлороформ-1-циклогексан+- диэтиламин (5, -4+1)

Хлороформ-1-метанол+ледяная уксусная кислота (8->I+ I)

Хлороформ — циклогексан-;диэтиламин (5+4-1-1)

Хлороформ-1-метанол-1-ледяная уксусная кислота (8+1- 1)

Сложный уксусный эфир-1-ледяная уксусная кислота+

+вода (5-+-2+-2)

Хлороформа циклогексан+диэтиламин (5+4+1)

Хлороформ+метанол+ледяная уксусная кислота (8+ 1 y1) 0,84

0,79

0,93

0,76

0,91

0,63

0,68

0,87

0,64

0,82

/ \

N N — А.— 0 — СΠ— R

N NH \ /

ЯО СРэ

20

Предмет изобретения

Составитель Михайлицын

Техред О. Гуменюк

Корректор Л. Котова

Редактор Л. Емельянова

Заказ 786/13 Изд. М 1140 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типогвайия, пр. Сапунова, 2

2-трифторметилсульфонил - 11 — (4 р-изобутирилоксиэтилпиперазинил - 1) - дибенз(Ь,f) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 213 — 216 С.

2-трифторметилсульфонил-11 - (4-Р-пентаноилоксиэтил - пиперазинил - 1)дибенз(Ы) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при

209 †2 С.

2-трифторметилсульфонил-11 - (4+изовалерилоксиэтил)-пиперазинил - 1)дибенз(Ь,1)(1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при

206 †2 С.

2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-(р-2-метилбутирилоксиэтил) -пипер азинил — 1) -дибенз (Ы) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 205 — 209 С.

2-трифторметилсульфонил — 11- (4- (II-пивалоилоксиэтил) -пиперазинил-1) - дибенз (Ц) (1,4) оксазепин, который плавится при 87 — 92 С.

2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-(P-гексаноилоксиэтил) - пиперазинил-1) - дибенз(Ь,f) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 205 — 209 С.

2-трифторметилсульфонил - 11-(4 - (P-4-метилпентасилоксиэтил-пиперазинил - 1) -дибенз (Ь,1) (1,4)оксазепин, оксалат которого плавится при 207 — 212 С.

Способ получения дибензоксазепинов общей формулы

10 где А — прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1 — 3 атомами углерода и

R — прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с

3 — 18 атомами углерода, и их солей с кислотами, отличающийся тем, что соединения общеи формулы подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы

Z — A — O — CO — R I I I, где А и R имеют указанные значения и Z означает реакционноспособную отщепляемую

30 группу, и полученные целевые соединения выделяют известными приемами в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей.