Способ получения производных 1,2-бензотиазин-3-карбоксамида
в соювсоввтскх Q П И С А Н И
|н1 552030
Социалистических
Реслублии
ИЗОБРЕТЕН И
К ПА1ЕнеУ (61} Дополнительный к патенту— (22) За Явлено 22,04.74 (21) 2022042/23-4 (23) Приоритет) — (32) 23.04.73 (31} 353607 . (33) США (43) От|убликовано 25 03.77. Бюллетень №11 (45) Дата опубликования описания 18,10.77
Х (51) М. Ел, С 07 О 279/02
Государственный квинтет
Совета Мннчстров СССР по делам нвобретеннч и открытий (5. 1} УДК 547.786.6.07 (088.8) (72) Автор . изобретения
Иностранец
Джозеф Джордж Ломбардино (США) Иностранная фирма Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1,2 — БЕНЗОТИ АЗИН вЂ” 3 — КАРБОКСАМИДА
Я02МСНфОМНВ
I ь т
М сонттк Ъ4 к ()9
Изобретение относится к улучшенному способ1 получения производных 1,2-бензогиаэина т которые применяются в качестве лекарственных препаратов.
Известен способ получения замешенных 3,4.дигидро-4- оксо-2Н-1,2- бензтиаэин-3- карбоксамид-1,1- двуокисей путем аминирования соответствующего 3-карбоксилового эфира или обработкой 3,4-дигидро-2- алкил-4- оксо-2Н- 1,2-бензотиаэин- 1,1-двуокиси соответствующим изоцианатом.
В основе известных методов лежат реакции производных 1,2-бенэотиазина с амином или иэоцианатом, в связи с чем возникает необходимость получения самих исходных соединений, что приводит к многостадийности сицтеэа.
Предлагается способ получения производных
l,2-бензотиазин -3- карбоксамила общей формулы| где R — фенил, незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, метилом или метоксигруппой, 2- тиазолил, 4, 5-диметил- 2- тназолил, 2-пиридил, 6-метил-2-пиридил или 5-метил-3-изоксаэолил;
R1,-- алкин, содержащий 1 — 3,атома углероХ вЂ” водород, фтор, хлор, бром метил или метоксигр уипа, заключающийся в том, что соединение общей формулы 0
ОуВ где R и R, имеют укаэанные значения;
R — алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода, 20 подвергают взаимодействию с гидридом щелочного или щелочноземельного металла в среде инертного растворителя при 50 — 150 C. Предпочти. тельно процесс нроводигьв среде тетрагидрофурана и в качестве ги.акта щелочного металла использо25 вать гидрид натрия.
552030
Реакция бенэолсульфонилглицинамида с гидридом металла проходит при следующем отношении реагентов: 2 моля гидрида на 1 моль глицинамцца.
На практике небольшой избыток в 5.10% гидрида металла не производит вредного эффекта при получении целевого продукта.
В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, диоксан, днметилформамид, диме1илсульфоксид или их смеси. Особенно предпочтительным растворителем является тетрагидроф уран.
Также предпочтительно, но не обязательно, чтобы применяемый растворитель не смешивался с водой.
Реакционное время зависит от концентрации, реакционной температуры и реактивности исход- ных материалов, Обычно, когда реакцию проводят о при 50 — 100, время реакции составляет 4 — 10 час
После завершения реакции циклизации смесь охлаждают и выливают в воду, в которую затем добавляют кислоту для получения кислой среды.
Продукт затем экстрагируют несмешивающимся с водой растворителем, таким как метилежслорид, хлороформ: органические экстракты концентрируются досуха. Дальнейшая очистка продукта проводится перекристаллизацией.
Пример 1. И - (2- тиазолил) - 3,4- дигидро - 2-метил - 4- оксо- 2Н- 1,2- бензотиазнн- 3 - карбоксамид - 1,1 - двуокись.
К 25 мг (0,068 ммоля) N- (2- пизолил)- и -метил- N - (2 метоксикарбонилбензолсульфонил) глицинамица в 2 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют 6,5 мг (0,135 ммоля)
50%-ной суспензии гидрида натрия в масле, и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником всю ночь. Реакционную смесь, представляющую собой желтую суспензию, охлаждают льдом и затем подкисляют 3 и. соляной кислотой. Продукт экстрагируют хлороформом, экстракты соединяют и сушат пад сульфатом натрия, затем фильтруют и фильтрат концентрируют до смолы, которая при обработке 0,5 молями хлороформа и 3 мл гексана дает 3,3 мг озаглавленного продукта с т, пл, 172-193 С, После перекристаллиэации т. пл,. 256 (разложение) ..
2S
4C
Пример 2. 3,4- Дигидро - 2 ° метил - 4 - оксо.2Н - 1,2 - бензотиазинкарбоксанилид - 1,1 - двуокись.
К раствору 3,77 r (0,01 моля) N-фенил-. и -метил- и . (2- этоксикарбсиилибензолсульфоиил) глицинамида в 40мл диметилформамица в атмосфере азота добавляют порциями 960 мг (0,02 моля) 50% ной суспензии гицрщр натрия в масле, реакционную смесь нагревают на,паровой бане около 6час. Смесь охладают, выливают на лед и воду и подкисляют 6 н. соляной кислотой. Продукт экстрагируют хлороформом и объединенные хлороформные экстракты (3) снова промывают водой и сушат над сульфатом натрия. 1Ъстворитель удаляют при ноииженном давлении и оставшуюся смолу кристаллизуют при обработке холодным иэопроианолом.
При мер 3. N-(6- метил- 2-пиридил) - 3,4° дигидро- 2- метил-4- оксо- 2Н- 1,2- бензотиазин- 3- карбоксамид- 1,1- двуокись. иособом, подобным; примеру 1 или 2, 2,03г (5 ммоля) й- (6-метил-2- пиридил)-N -метил - и - (2-пропоксикарбонилбензолсульфопил) глицинамида в 25 мл диоксана обрабатывают
205 мг (5 ммолей) гидрида кальция, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником всю ночь. Реакционнуюсмесь охлаждают льдом, подкисляют и полученный продукт экстрагируют метиленхлорицом. Органические экстракты соединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируия в вакууме до смолы, Обработка холодным ацетонитрилом с последующей фильтрацией дает озаглавленный продукт, I
Пример 4. 3 - Хлоро - 3,4 - дигидро - 2 - метил - 4- оксо - 2H - 1,2 - бенэотиазин - 3 - карбсксаиилид - 1,1 - двуокись.
Операции примера 1 повторяют с 4,1 1 г (0,01 моля) и — (3 - хлорофенил) - N - метил ° N -(2 -метоксикарбонилбензолсульфоиил) глицинамидом в качестве исходного материала и 800 мг (0,02 ммоля) 50%-ной суспензии гидрида калия в 40 мл диметилсульфоксида с получением озаглавленного сырого продукта. Дальнейшую очистку проводят перекристаллизацией из уксусной кислоты.
Пр и м е р 5. Операции примера 1 повторяют с й-арил- и - алкил -N - (2-метоксйкарбонилбенэолсульфонил) глицинамидом в качестве исходного материала с получением соединений формулы 1, указанных в таблице, 552030
6.F
6I F
6-F
LF
8-F
8.Е
6-С!
6-Cl
6-Cl
6-Cl
7-С!
7 — Cl
7-С!
7 ° Cl
7-CI
8-С!
5-СНЭ
5-Снэ
5-Снз
5 Снз
7- С!
5 «-Нз
6 «-НЭ
6-Снэ . б-Снз
6. СНЭ
6-СН»
7-СНз
7- СНЭ
7-СНз
7-Снз
7-СН
6-СНэ О
6-СНЭО
6 СНзо
6-СНЭО
6- СнзО
7-СНЭ О
7-СН30
7-Сн3 о
7=CH30
7-СНз0
8-Снзо
8-СНз О
8-СНз О
8-СН» О
6- СНз
6- СНЭ 0
Сб Нз
3 СНЭС»Н4
4- СНЭОС»Н4
4- СНз 0С» Н4
4- С С» Нд -.
6-СНз-2-СЭНз И
3-СНЭС»Н»
2-СЭНг И8
3 FC»Н4
2-СНЭОС» Н4 г-Сзнг " г-c,í, Ns
2-Сзн» И
2-Сзнф И г-с,н,oС» Н3С,Н,4,5- (СНЭ) г Сз NS
4 5- (Снз ) г Сз NS
4-С«С, Н45.СНз.З.СзНИО
4-Снз ОС»Н4 ° г-СэНг И8
2-C»H4 N
2-С4НЭО
4-Снз ОС»Н42-СЭН4 И
6.СНэ 2 СЭНЭИ;
6-СНЭ-2-СЭНз W
3-СН3С»На
4 5. (СНЭ) г Сз NSС»нзС»НЭ- ., С,Н,-
С»НЭ2-С!С, H,г-с.н,а
3-СН3С» Н4 г-с,н, Ns-C3H4 И
6-СНз 2-Сзнэ N3-CI C»H4 °
С»Н,СН4" СНЭ ОС» Н4
4-CIC, Н, 5-СН» 3-СзНИО
5-СНз З.СзHNO
СН
СНз
Сг Нз
«-Нз
СН
Н-С Н„
СНЭ
Н-Сз Нг
I-Сз Не
i-СЭНЭ
СН3
Сг Нз
Сг Н3 -Сзнг
СНЭ
СНЭ
Снз
СН3
И-С»Н»
C,Í
СНз
Снэ
СН
Сг Нз
СН, СНз -СЭ Н1
СН
IH. C3H7 нз
Снз
СН, СНз
СН
H-С,Н, Снз
СНз
Снз
Н-С, Н;
C„H
СНз
СН3
СНз
Сг Н3
СНз
Снэ
СН
СНз
552030
Пример A. Получение N - метил - N - бензилоксикарбонил - N - (2 - тиазолил) - глицинамида.
К желтому раствору 9,44 r (42,3 ммоля) й-бензилоксикарбоннл- N -метилглицина и 4,8 r (48 ммоля) 2-аминотиаэола н 75 мл сухого тетрагидрофурана поп давлением азота добавляют по каплям 13 r (53 ммоля) N- этоксикарбонил° 2-этокси -1,2- дигидрохинолина в 75 мл того же растворителя. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре около часа и затем нагревают с обратным холодильником около 2 час.
Раствор охлаждают льдом, и полученное твердое вещество фильтруют, сушат и получают 4,6 г озаго лавлешгого продукта с т. пл. 203-205 С.
Вычислено, %: С 55,06; Н 4,59; N 13,76;
С»4 Н! 5 О3 йЗ 8
Найдено, %: С 55,02; Н 4,94, N 13,71.Пример В. Получение и - метил - N - (2 - тиаэолил) глицинамида, К 5 r и — метил-й — бензилоксикарбонил- N-(2-тиазолил) -.лицинамида в атмосфере азота медленно добавляют с перемешиванием 50 мл.
33%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, После прекращения бурного выделения двуокиси углерода смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. Затем добавляют диэтиловый эфир (275 мл), и осевшее твердое вещ ство отфильтровывают, высушивают и получают 5,4 r с т. пл. 242-244 (разложение).
Аналитический обр азец перекр ис таллиэовывают из смеси этанол-диэтиловый эфир.
Вычислено,%: С 21,64; Н 3,33; N 12,62, С,H,ON, &2 ИВг
Найдено,%: С 22,36; Н 3,34; N 12,87.
Свободное основание получается при обработке водного раствора бромистоводородной соли водным раствором гидроокиси натрия с последующей экстракцией свободного основания водонесмешиваюшимся растворителем таким, как бензол, При мер . онуче
С. И ние 2- карбоалкоксибензолсульфо нилхнор ида.
t. Тяжелый остаток, полученный при добавлении 85 мн 12н, соляной кислоты к 37,8г метилантранилату в 50 мл холодной воды, перемешивают и вь»держивают при Π— 5 С на ледяной ба»»е при добавлении по каплям 19,0 r нитрита натрия в
ЗО мл холодной воды. Полученный светло-желтый раствор перемешивают 30 мин, при 0-5 и фильтрукт через прокаленный стеклянный фильтр, Финьтрат, содержащий диазониевые соли, медленно добавняют ло капням к раствору, полученному при добавлении холодного раствора 40 r двуокиси серы в 200 мл ледяной уксусной кислоты к холодной суспепзии 8 r хнорида меди в 1!1 мл ледяной уксусной кислоты. Во второй половине прибавления и через 20 мин после его завершения
»»роисхолит вьшенение газа. П<кне перемешиваяия реек«ионной» смеси на холоде около часа к п<кнсд. ней добавляют I,4 л нс;<яной воды, с>сад лс лонученного г»ро<цукта фильтруют и сушат в вакууме получают 9,2 г с т. an. 60-62 G
Получение N - бенэолсульфонилглицинамида, 1. й- (2-тиазолил)- N -мепш- и -(2-метокси5 карбонилбензолсульфонил) глицинамвд. и -метил-й- (2-тиазолил)- глицнюмид, полученный из
4,84г соответствующей дигидробромндной соли, в
50мл бензола, обрабатывают 3,41 г 2-метоксикарбонил бензолсульфонил хлорида, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником около
30час. Реакционную смесь охлаждают, и осевпв»й твердьй осадок фильтруют, промывают бензолом и добавляют к смеси воды с хлороформом. Водныи слой экстрагируют несколькими дополнительными порциями хлороформа, и хлороформные экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме и полученный рыжевато-коричневый твердый осадок обрабатывают гексаном н фильтруют, получают
640 мг с т. пл. 215 С (разложение), Аналитический образец перекристаллизовывают из метанола, т, пл.
216-218 C (разложение).
Вычислено,%: С45,52; Н4,09; N 11,37.
С»4Н„О, й,$, 25 Найдено,%: С45,02; Н4,12; N 11,71.
Формула изобретения
1. Способ получения производных 1,2-бензотиазин-3- карбоксамида общей формулы
О
005HR в
0, где R — фенил, незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, метилом или метоксигруппой, 2-тиаэолил, 4,5.диметил- 2-тиазолил-, 2-пиридил, 6-метил-2-пиридил или 5-метил-3-изоксазонил; й» вЂ” алкил, содержащий 1 — 3 атома угле45 pope
Х вЂ” водород, фтор, хлор, бром, метил илв метоксигруппа, отличаю щи йся тем, что, с целью упу.щения процесса, соединение общей формулы II
@ 2 И2
+i где R u R имеют указанные значения; йт — алкил, содержап<ий 1 — 3 атома утлерода, подвергают взаимодействию с гидридол» ше552030
Составитель М.Раевск ая
ТехРед 0. Луговая
Редактор Н.Ижараге пн
Корректор Н. Бугакова
Тираж 553 Подписное
11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
3аказ 145)33
Филиал ППП "Патент, г1 Ужгород, ул. Проектная, 4 лочиого или щелочиоэемельного металла в среде инертного растворителя при 50 — 150 С.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде тетрагидрофурана и в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натрия.