Способ получения производных тиенотиазина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социапистических

Республик (11) 603338 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25. 08. 75(21) 2167373/23-04 (51) .М. Кл, С 07 О 279/02 (23) Приоритет (321 26.08.74

09.09.74 (31) 11582, 12157 (33) Швейцария

Геерднрнтненлмй немнтнт бенета Иннннтран ОИР не делам наебретеннй н етнрмтн1 (43) Опубликовано 15.04. 78,бтоллетень № 14 (45) Дата опубликования описания 290378 (53) УДК 668.814.07 (088. 8) Иностранцы

Отто Хроматка, дитер Биндер (Австрия), Рудольф Пфистер и Паул Целлер (Швейцария) Иностранная фирма ф. Хоффманн Ля Рош и KO, AI (Швейцария) P2) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОТИАЗИНА

А 4gN-2

С С

С005

0Н

Изобретение относится к способу получения новых производных тиенотиаэина общей формулы I

А Ог

СС- С0 — ЯН-В

ОН где A — приконденсированное тиофеновое кольцо формулы П или lll Х Я пунктирная линия означает двойную связь в случае тиофенового кольца формулы П, R< — метил, R> — незамещенный или замещенный одной или двумя низшими алкильными 20 группами, присоединенными к углеродным атомам гетероцикла, тиаэолил, изоксазолил, пиридил, пираэинил, пирими- . динил, тетразолил.

Соединения формулы I могут найти 25 применение в качестве противовоспалительных, обезболивающих и противоревматических средств.

Известно, что М-замешенные амиды кислот получают взаимодействием соот- 30 ветствующих кислот с первичными или вторичными аминами (1) .

Условия ацилирования обычно довольно жесткие — нагревание до 200 С.

Целью изобретения является получение новых производных тиенотиаэина, обладающих улучшенными свойствами.

Цель достигается описываемым способом получения соединений общей формулы I, заключающимся в том, что соединение обшей формулы IV где В. — низший алкил, A и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы У

Н И вЂ” В, где R2 имеет указанные значения, в среде растворителя при нагревании.

Предпочтительно взаимодействие проводить при температуре кипения реакционной смеси.

В качестве растворителя можно использовать спирты, например, этанол и т.п, углеводороды, в частности бен603338 зол, толуол, ксилол и т.п, галогенированные углеводороды, например хлороформ, хлорбен зол, хлористый метилен, тетрахлорметан и т.п.или диметилформа ьяд или диоксан. 5

II p и м е р 1. 52,1 r пентахлорида фосфора растворяют в 6ЬЬ .мл абсолютного тетрахлорметана и нагревают до кипения, после чего в течение 3 ч прибавляют по каплям раствор 15,8 г

3-окси-2-метокси-карбонилтиофена в

200 мл TeTpaxJlopMeTaBa. В течение 13 ч кипятят с обратным холодильником, затем тетрахлорметан отгоняют и реакционную смесь выпаривают в вакууме почти досуха. При охлаждении прибавляют по каплям 450 мл воды, после чего нагревают до кипения и охлаждают ° Выпавший продукт отсасывают и кипятят в растворе 250 r бикарбоната натрия и

10 r активного угля. Затем актив- ный уголь отсасывают и охлажденный раствор подкисляют соляной кислотой, получают 3-хлортиофен-2-карбоновую кислоту с т.пл. 185-186 С.

В стеклянном автоклаве растворяют

8,6 r 3-хлортиофен-2- карбоновой кислоты в 23 мл воды, содержащей 2,1 r гидроокиси натрия, после чего прибавляют раствор 5,6 г бисульфита натрия в 16 мл воды и раствор доводят 30%-ным 30 раствором едкого натра до щелочного состояния. Затем прибавляют 0,43г хлорида меди (1) и нагревают в течение 16ч до 143 С. После охлаждения красную окись меди отсасывают. Затем подкисляют 7 мл концентрированной соляной кислоты, причем осаждается непрореагировавший исходный материал, который . удаляют экстракцией путем встряхивания с хлористым метиленом. К кисломУ 40 раствору прибавляют при нагревании

12 r хлорида калия, после охлаждения до 0 С выпадает калиевая соль 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов 8,2 г калиевой соли 3-сульфотиофен-2-нарбоновой кислоты растворяют в 50 мл воды. Этот раствор пропускают через ионообменный материал в Н+ форме, промывают водой до тех пор, пока рН вытекающего раствора не составляет 5. Раствор выпаривают в вакууме досуха и кристаллический остаток, состоящий из 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты, перекристаллизовывают из небольшого количества воды. 55

7,6 г 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 140 мл абсолют,ного метанола и 65 мп абсолютного хлороформа и кипятят с обратным холодильником, причем реакционную воду в виде 60 тройного азеотропа (хлороформ, метанол, вода) отгоняют через насадочную колонку (1 м). Затем выпаривают в вакууме.

В целях удаления остатков метанола прибавляют к остатку 100 мл хлороформа, после чего выпаривают при нормальном давлении. Остающееся коричневое масло, состоящее из сложного метилового эфира 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты, выкристаллизовывается непосредственно после охлаждения. Однако кристаллы являются гигроскопичными и растекаются в воздухе.

7,4 г сырого сложного метилового эфира 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл тионилхлорида и кипятят в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем выпаривают в вакууме досуха, после чего остающееся светло-желтое масло, состоящее из сложного метилового эфира 3-хлорсульфонилтиофен-2-карбоновой кислоты подвергают кристаллизации с простым петролейным эфиром.

20 г сложного метилового эфира )

3-хлорсульфонилтиофен-2-карбойовой кислоты растворяют в абсолютном хлороформе, после чего в течение 10 мин прибавляют по каплям 21 г саркозинэтилового эфира. При этом реакционная смесь нагревается до 50 С.Через 20 мин охлаждают, встряхивают один раз с водой, один раз с 0,5 н.соляной кислотой и один раэ с раствором бикарбоната,высушивают и выпаривают, Оставшееся масло, состоящее из сложного метилового эфира 3-(_#_-карбоэтоилметил-N-метилсульфамоил)-тиофен-2-карбоновой кислоты, подвергают кристаллизации с этанолом, т. пл. 84-85 С.

13,2 r сложного метилового эфира

3-(N -карбоэтоилметил-N-метилсульфамоил)-тиофен-2-карбоновой кислоты суспендируют на холоду при пропускании .азота в 42 мл 1Н.метанольного раствора метилата натрия. После 15-минутного перемешивания получают прозрачный раствор.В течение 20 мин нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают, доводят до нейтрального состояния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене, встря- хивают один раз с водой и один раз с раствором бикарбоната, высушивают и выпариваю . Остаток, состоящий из

3-карбометокси-4-окси-2-метил-2Н-тиено (2,З-е)-1,2-тиаэин-l,l-диоксида подвергают кристаллизации с метанолом, т пл 93-195оC

1,9 r 3-карбометокси-4-окси-2-ме-.. тил-2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазин-l,l-диоксида суспендируют вместе с 0,9 r

2-аминотиаэола в 250 мл абсолютного ксилола и нагревают в течение 7 с обратным холодильником, при этом медленно отгоняют 150 мл ксилола. Остаток ксилола выпаривают в вакууме. Кристаллический остаток, состоящий из 4-окси-2-метил-N-2-тиазолил-2Н-тиено: (2,3-е)-1,2-тиазин-3-карбоксамид- 1,1диоксида, перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 217 С (с разложением).

Пример 2 . К кипящему раствору 100 г пентахлорида фосфора в

603338

250 мл абсолютного тетрахлорметана прибавляют по каплям в течение 2 ч . 25 r сложного метилового эфира 3-кетотиофен-4-карбоновой кислоты, растворенного в небольшом количестве абсолютно- 5 го тетрахлорметана. Затем кипятят еще

15 ч с обратным холодильником до прекращения образования хлористого водороформа и кипятят с обратным холодильником, причем реакционную воду В виде тройного азеотропа (хлороформ, метанол, вода) отгоняют через насадочную клонку (1м). Затем выпаривают в вакууме. В целях удаления остатков метанола прибавляют к остатку 100 мл хлороформа, после чего раствор выпаривают при нормальном давлении. Остающеерода и выпаривают в вакууме, причем отгЬняется основное количество хлори- )О дов фосфора. Остаток перемешивают в течение 1 ч с ледяной водой, после чего органическую фазу отделяют, водную ся коричневое масло, состоящее из сложного метилового эфира 4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты, выкристаллизовывается непосредственно после охлаждения.(растекающиеся в воздухе:гигроскопичные кристаллы) .

7,4 г сырого сложного метилового эфира 4-сульфотиофен-3-карбоновой кисФазу еще раз экстрагируют путем встряхивания с хлористым метиленом и объединенные органические фазы высушивают при помощи сульфата натрия и выпарилоты растворяют в 50 мл тионилхлорида вают. Остающееся коричневое масло, состоящее из хлорангидрида 4-хлортиофен- и кипятят в течение 16 ч с обратным

-3-карбоновой кислоты, нагревают с 2 н. холодильником. Затем выпаривают в ваводным раствором едкого натра при 50 с кууме досуха и остающееся светло-желдо тех пор, пока не образуется гомо- тое масло, состоящее из сложного метигенный коричневый раствор. ЭтОт раст- лового эфира 4-хлорсульфонилтиофен-3вор один раз экстрагируют путем встря- -карбоновой кислоты, подвергают крисхивания с хлористым метиленом и под- Blf)H кисляют концентрированной соляной KHC 5 ром, т.пл. (из простого петролейного лотой, после чего отсасывают выпавшие эфиРа) 71 С. кристаллы, состоящие из сырой 4-хлор- 50 r сложного метилового эфира 4тиофен-3-карбоновой кислоты, для очист- -хлорсульфонилтиофен-3-карбоновой киски отсосанные кристаллы растворяют в лоты растворяют в 500 мл абсолютного бикарбонате натрия и осаждают их "0 хлороформа. При охлаждении прибавляопять концентрированной соляной кисло- ют высушенный метиламин до тех пор, той, т.пл. после .перекристаллизации пока увлажненная индикаторная бумага иэ воды 164 C. не показывает устойчивую щелочную реВ стеклянном автоклаве растворяют акцию. Выпадающий хлорид метиламмония

8,6 г 4-хлортиофен-3-карбоновой кис- 35 удаляют экстракцией путем встряхивалоты в 23 мл воды, содержащей 2,1 г ния с водой. Органическую фазу высушивают и выпаривают. Остающееся светло-желтое масло, состоящее из сложного метилового эфира 4-(_#_-ìåòèëñóëüôàìoèë)гидроокиси натрия, после чего прибавляют раствор 5,6 r бисульфита натрия в 16 мл воды и раствор доводят ЗОВ-ным раствором едкого натра до щелочного 40-тиофен-3-карбоновой кислоты, непосредсостояния. Затем прибавляют 0,43 г ственно выкристаллизуется, т.пл.142 С. хлорида меди (1) и нагревают в течение

16 ч до 143 С ° После охлаждения крас46 г сложного метилового эфира 4ную окись меди отсасывают. фильт- -(К -метилсульфамоил)-тиофен-3-карбоно7 концентрированной вой кислоты РаствоРЯют в 4 50 мл димесоляной кислоты, причем выпадает непротилформамида. Раствор охлаждают до

О С и прибавляют 7 г (20 Ъ вЂ” ный избырый удаляют экстракцией путем встряток) гидрида натрия, причем энергично хивания с простым э иром. образуется водород. Раствор нагревают медленно до комнатной температуры и прибавляют по очереди 32,6 r Высушен12 г хлорида калия, при этом выпадает после охлаждения до ,4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты метилового эфира:йодуксусной кислоты. о в Виде бесцветных кристаллов. Ее раст- Температура повыается до 45 С, пр;— чем выпадает белый осадок. Затем димекают через ионообменный материал в

55 тилформамид выпаривают, после чего ос»

Н+-ф Омы ают водой до тех пор тающееся желтое масло смешивают с растпока рН вытекающего расТВора „е сос- вором 0,5 н. солЯной кислоты и хлориставляет вляет 5 Элюат выпаривают в вакууме тым метиленом. Органическую фазУ экстдосуха. Таким образом, полУчают п лу ювт 4 суль Рагируют пУтем встРЯхиваниЯ с бикарфотиофен-3-карбоновую кислоту в виде 60 бонатом и водой, высУшивают и выпаРиристаллического остатка т пл. (из . вают. Остающееся желтое масло, состоящее из сложного метилового эфира 4-(N -метоксикарбонилметил-К-метилсуль7,6 r 4-сульфотиофен-3-карбоновой фамоил)-тиофен-3-карбоновой кислоты, кислоты растворяют в 140 мл абсолют-, непосредственно выкристаллизовывается ного метанола и 65 мл абсолютного хло- т.пл. из этанола 124 С.

603338

41,6 сложного метилового эфира 4- -Н -2-тиаэолил-2Н-тиецо(3 4-е)-1 2-тиа4Я -метоксикарбонилметил-Х-метилсуль- эин-3-карбоксамид-l,l-диоксид, как укафамоип)-тиофен-3-карбоновой кислоты вано в последних четырех абзацах прирастворяют в 140 мл 1 н. раствора ме- мера 5. тилата натрия при кипении с обратным 8 Пример 7. Аналогично примехолодильником. Раствор окрашивается ру 1, получают из 3-карбометокси-4-окв темно-к сперва в желтый цвет, а затем быстро си-2-метилтиено (2 3-е)-1 2е —, -тиаэин-красный цвет через 20 мин -l,l-диоксида путем 7-часового вэакраствор становится мутным, вследствие модействия с 3-амино-5-метилизоксаэообразования осадков. Его охлаждают, 10 лом 4-окси-2-метил-N-(5-метил-3-иэоподкисляют и выпаривают в вакууме.Ос- ксаэолил) -2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазинтаток. растворяют в хлористом метилене -З-карбоксамид-l,l-диоксид, температуи воде. Органическую фазу встряхивают ра разложения 239-243 С. раствором бикарбоната и воды и экст- Пример 8. Аналогично примеру 1 рагируют 0 5 н. о л х ажденным раствором г5 из 3-карбометокси-4-окси-2-метилтиено едкого натра. Путем подкисления вод- (2,3-е)-1 > — тиазин-l,l-диоксида путем 7-часового взаимодействия с анили4-окси-3-метоксикарбонил-2-метил-2Н- ном получают 4-окси -2-метил-2Н-тиено тиено(3,4-e)-1 2-тиазин-1 1,1-диоксид (2,3-е)-1,2-тиазин-3-карбоксанилидв виде бесцветных кристаллов т.п ..

Р ллов, т.пл. 20 -l,l-диоксид, температура разложения из метанола 190 C. 248-25 (1 C (из ксилола) .

0,9 г 4-окси-3-метоксикарбонил-2- П и м е р и м е р . Аналогично примеру 1

2 ™мазня-1.1- получают из 3-карбометокси-4-окси-2-диоксида суспендируют вместе с 0,4 г -метилтиено(2 3-е)-1 2-т

2-аминотиаэола в 100 мл абсолютного

-е —, -тиаэин-l, 1-диок— ксилола и нарревают в течение 4 ч с мл абсолютного 2 сида путем 7-часового взаимодействия с 2-пиридиламином 4-окси-2-метил-и†обратным холодильником, причем медлен- -2- пиридил -2н-тнено(2,3-е)-1,2-тиазинно отгоняются 70 мл ксилола. Вып

Выпадаю- -3-карбоксамид-l,l-диоксид, температущий из охлаждающегося раствора кристал-. Ра разложения 209-213 С (из ксилола).

-Рлическнй осадок, состоящий иэ 4-окси- H

=-метил-К-2-тиа э олил-2Н-тиен о (3 4р и м е р 10. Аналогично п имеО.

-1 2(° -e) — ру 1 получают из 3-карбометокси-4-окси-тназин-3-ка бокс

P амид-l,l-диоксида -2-метилтиено(2,3-е)-1,2-тиазин-l 1-диокотсасывают, т. пл. из з этанола 243-245 С сида путем 7-часового взаимодействия

Р i I (с разложением) . с 3-пиридиламином 4-окси-2-меткп-ИПример 6 . 94,6 r (О 384 MoaR) -З-пириднл-2Н-тиено-(2,3-е)-1,2-тиаэинмоно-калиевой соли 4-сульфотиофен 3 -3-карбоксамнд-l,l-диоксид, температу-KBpGoBoBoA кислоты суспендируют в ра разложения 241-244 С (из пиридина) .

390 мл хлорокиси фосфора и при переме- П р н м е р 11. Аналогично примешнвании прибавляют 16р,8 г (p,768 мо . РУ 1 получают из 3-карбометокси-4-окля) пентахлорида фосфора (начинается си-2-метилтиено (2,3-е)-1,2-тиазинбразование Нд)

40 вают еще 3 ч при перемешивании на действиЯ с 4-пиРидиламином 4-окси-2водяной бане, охлаждают до комнатной ™етил-N-4-пиридил-2Н-тиено(2 3-е)-1 2,температуры, неорганические соли от-тиазин-3-карбоксамид-l, l-диоксид, темфильтровывают и хлорокись фосфора от- пература Разложения 263-267 С (из димегоняют в вакууме как можно лучше. Оста - 45 ток в целях удаления имеющихся еще не- Пример 12. Аналогично примеорганических солей растворяют в 400 мл ру 1 получают из 3-карбометокси-4-оксухого хлороформа, фильтруют и выпари- си-2-метилтиено (2,3-е)-1,2-тиазинвают. Остаток, состоящий из хлорангид- "1,1-диоксида путем 7-часового взаиморида 4-хлорсульфонил-тиофен- 3-карбоно- 50 действия с 4-оксианилином 4,4-диоксивой кислоты, выкристаллизовывается при -2-метил-2Н-тиено (2,3-е)-1,2-тиаэинохлаждении и применяется .в следующей -3 — карбоксанилид-1,1-диоксид, темперастадии без дополнительной чистки. тура разложения 287-290 С (из диокса44,1 r (0,18 моля) получаемого та- на) . ким образом хлорангидрида 4-хлорсуль- 55 Пример 13. Аналогично примеру

Фонил-тиофен-3-карбоновой кислоты раст- 1 получают из 3-карбометокси-4-оксиворяют в 450 мл абсолютного хлорофор- -2-метилтиено (2,3-е)-1 2-тиаэин-1 1ма

1 г 1 прибавляют 9,6 r (0,3 моля) абсо- -диоксида путем 7-часового вэаимодейлютного метанола и нагревают в тече- ствия с 3-метиланилином-4-окси-2-мение 9 ч с обратным холодильником (до 60 тил-2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазин-З-карпрекращения образования HCK) . Затем бокси-м-толуидид-1,1-диоксида, темпевыпаривают в вакууме досуха, причем ратура разложения 197-199 С (из бензо.— выкристаллизуется остаток. Получают ла, превращение в кристаллы при 185-. сложный метиловый эфир 4-хлорсульфо- 188 С) . нилтиофен-3-карбоновой кислоты, кото- Н р и м е р 14. Аналогично примерый можно перевести в 4-окси-2 †Måòèë65 ру 1 получают из 3-карбометокси-4-ок603338

10 гК-Я

1 (гС

Соотг

0Н HzN — Rz

Формула изобретения

So<

N-yg с =l-со-хн-24

0Н си-2-метилтиено(2,3-е)-1,2-тиаэин-l, 1циоксида путем 7-часового взаимодействия-с 3-хлоранилином 3 -хлор-4-окси-2-метил-2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазин-3-карбоксанилид l,l-диоксид, температура разложения 241-243 С (из ксило, ла).

Пример 15. Аналогично примеру 1 получают из 3-карбометокси-4-окси-2-метилтиено(2,3-е)-1,2-тиазин-l,l- 10

-диоксида путем 7-часового взаимодействия с аминопиразином-4-окси-2-метил Я -пиразииил-2Н-тиено(2,3-е) -1,2-тиазин-3-карбоксамид-l, l-диоксид, температура разложения 245-248 С (иэ ксило- )5 ла) .

Пример 16. Аналогично примеру 1 получают из 3-карбометокси-4-окси-2-метилтиено(2,3-е)-1,2-тиазин-l,l-диоксида путем 14-часового взаимодействия с 5-амино-3,4-диметилизоксаэолом

М -(3,4-диметил-5-иэоксазолил) -4-окси-2-метил-2Н-тиено-(2,3-е)-1,2-тназин-3-карбоксамид-l,l-диоксид, температура разложения 206-208 С (из бенэола) .

Пример 17. Аналогично примеРу 1 получают из 3-карбометокси-4-окси-2-метилтиено(2,3-е)-1, 2-тнаэин-l,lдиоксида путем 7-часового взаимодействия с 2-амино-6-метилпиридином 4-ок-.

30 си-2-метил-Я-(6-метил-2-пиридил)-2Н-тиено(2,3-.е) -1,2-тиазин-З-карбоксамидl,l-диоксид, температура разложения

216-218 С (из бензола) .

H p и м е р 1.8. Аналогично примеру 1 получают N †(2,6-диметил-4-пири35 мидинил)-4-окси-2-метил-2Н-тиено (2,3-е)-1,2-тиазин-3 карбоксамид-l,l«диоксид, температура разложения 270271 С (иэ ксилола).

H р и м е р 19. Аналогично приме- 40 ру 1 получают из 3-карбометокси-4-окси-2-метилтиено-(2,3-е)-1,2-тиаэин. -1,1-диоксида путем 14-часового взаимодействия с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом

-4-окси-2-метил-К- (5-1,2,3,4-тетразо- 45 лил)-2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиаэин-3-карбоксамид-l,l-диоксид, температура разложения 224 С (иэ этанола) .

Пример 20. Аналогично примеру 1 получают иэ 3-карбометокси-4-ок- 60 си-2-метилтиено(2,3-е)-1,2-тиазин-l,l-диоксида путем 18-часового взаимодействия с 2-аминопиримидином 4-окси-2-метил-N -2-пиримидинил-2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазин — 3-карбоксамид-l,l-диоксид, температура разложения 222-223 С (иэ этанола).

1. Способ получения производных тиенотиазина общей формулы I где А - приконденсированное тиофено вое кольцо. формулы П и Ш

Ф пунктирная линия означает двойную связь в случае тиофенового кольца формулы П, R < - метил, R 2 — незамещенный или замещенный одной или двумя низшими алкильными группами, присоединенными к углеродным атомам гетероцикла, тиазолил,изоксаэолил, пиридил, пираэинил, пиримидинил, тетраэолил, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы.IV где Ц - низший алкил, A H R — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы V где В2 имеет указанные значения, в среде растворителя при нагревании.

2. Способ по п.l, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие проводят при температуре кипения реакционной смеси.

Приоритет по признакам:

26.08.74 при A — приконденсированное тиофеновое кольцо формулы П где R — метил, R — неэамещенный или эамещен2 ный одной или двумя низшими алкильными группами, присоединенными к углеродным атомам гетероцикла, тиаэолнл, изоксазолнл, пириднл,пираэинил, пиримидинил, тетраэолил;

09.09.74 прн A — приконденсированное тиофеновое кольцо формулы И1 где Й„ — метил, Н,2 — незамещенный или замещенный одной нли двумя низшими алкильны мн группами,.присоединенными к углеродным атомам, гетероцикла, тиазолил, иэоксаэолил, пиридил, пиразннил, пиримидинил, тетразолил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М, Хи- мия 1968, с. 446.