Способ получения гетероциклических соединений

 

i 1 ssw

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистичесник

Реслубпин (б1) . (опопиительпый к пятен гу (22) Заявлено 12,07.74 (2!) 2043788/04 (23) Г1рнорнтет -- (32) 13.07.73

2 (э1) М. Кл.

С 07 9 213/02

С 07 О 233/54

С 07 О 277/20

Госчдарственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (3l) 33428/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.0;-..77. Бюллетень № I9 (45) Дата опубликования описания,15.11.77 (53» УДК

547.82 547,85.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Грехем Джон Дюрант и Чарон Робин Гзнелпин (Великобритания) Иностранная фирма

"Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧКНИЯ ГктИОЦИКЛИЧКСКИХ СОКДИНЕНИй

Изобретение относится к способу получения не описанных в литер" туре гетероцикпических соединений общей формулы 1 где Rt u Rz могут быть одинаковыми или различными и каждый означает группу

Het СН, Z(CH>) n, где Het — имидаэол, пиридин, тиазол, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом ипи гачогеном;

Z — сера или метилен, п — 1,2 или 3, Х вЂ” сера ипи NY, где Y — водород, циапоипи феннпсульфоннлгруппа, при условии, если

Y- воцород, 7 — сера, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения N,N-дизамещенных производных тиомочевины, заключающийся в том, по алкилднтиокарбамат подвергают взаимо. действию с амином 11) .

Использование известной реакции позволяет получать новые соединения, которые могут найти

2 применение в медицин B качестве фармацевтн ческих препаратов.

Предлагается способ получения гетероциклических соединений общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы I I р)

R,ÉÊÑ, SA где R; и Х имеют указанное значение;

Ip А — низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы I I I R> 1ч Нт, где R> имеет указанное значение, при температуре 20 — 140 С. Процесс может быть проведен без растворителя или предпочтии тельно в растворителе таком, как этанол, пиридин, вода, диметипформамид. Соединения общей формулы II, где Y — циано- или фенипсульфонипгруппа, : предпочтительно предварительно обрабатывают солью серебра.

Пример 1. N,N .áèñ- (2-1(4-метил -5нмннаэллнл)-мелел пэе )-эпэл1 - пал мечен ила.

1. раствор 10,2 r 4-метил-5- ((2-аминозтип)-тиометип) -имидазопа в 75 мл этанопа медленно при перемешивании добавляют к 200 мл сероводорода, оставляют при комнатной та мпературе на

559647 ночь, а затем отделяют образовавшееся твердое вещество, которое пер:кристаллизовывают из водного изопропилового спирта, Получают 9,8 г И2- ((4-млил -5- имидазолил) -мепщтио) -этил о дитиокарбаминовой кислоты, с. x. iTJ1. 127 — 129 С.

Найдено,%; С 38,6; Н 5,5; И 16,7.

Са Н1 з 1чз 8з

Вь!числено.%: С 38,8; Н 5,3; N 17,0. !

l. Йодистый метил дббавляют к суспензии 7 г дитиокарбаминовой кислоты в 100 мл метанола.

После перемешивания в течение 1,5 час при комнатной температуре получают раствор, При концентрировании его и перекристаллизации остатка из смеси изопропилового спирта -и эфира получают 8,6г йодгидрата S-метил- N - (2-((4-метил -5имирваолил) -метилтио) -атил)- Мттиоиарбмеата с т, пл, 167-169 С, Ill. Раствор 15, 6 г йодгидрата 8-метил- К -,(2«((4- метил -5- имидазолил) - метилтио) -этил . -дитиокарбамата и 6,8 г 4-метил-4- ((2-аминоэтил)«тиометил) -имидаэола в 200 мл этанола, содержащего 0,9 г натрия, нагревают с обратным холодильником 8 час. После концентрирова1шя и хроматографической очистки продукта на колонке с

25 силикагелем при элюировании смесью этилацетата и изопропилового спирта (5: 1) получают целевой продукт, который превращают в дихлоргидрат (2,5 g) т. пл. 115 — 120 С (из этанольного раствора хлористого водорода).

Найдено,%: С 39,1; Н 5,7; и 17,8; S 20,6;С! 15,3С1 5 Н24 N6 83

Вычислено,%; С 39,4; Н 5,7; N 18,4; S 21,0;

Cl 15,5.

Пример 2. N-циан- N, N" -бис- (2-((4-метил -5- имидазолил) -метилтио) - этил j- гуанидин.

l. Раствор 23,4 г 4-метил-5- ((2-аминоэтил)-тиометил) -имидазола в этаноле медленно добав* 40 ляют к раствору 20 r диметилциандитиоимидокарбоната в этаноле при перемешивании и комнатной температуре и оставляют на ночь. Посче фильтрования получают N-циаи- N - )2- ((4-метил-5- имидазолил) -метилтио) -этил1-S- метилизо- 45 тиомочевину .(10,0 г) с т. пл, 148-150 С. Фильтрат концентрируют нри пониженном давлении и смесь обрабатывают при растирании холодной водой.

Полученное твердое вещество отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из смеси изопро- 50 лилового спирта и эфира, получают дополнительное количество продукта (27 r) с т, пл, 148 — 150 С.

Найдено,%: С 44,4; Н 5,6; И 26,0; S 24,3.

С!ОН14)из 82

Вычислено,%: С 44,6; И 5,6; )ч 26,0; S 23,8. 55

)!а. Раствор 6,8 r 4-метил-5- ((2-аминоэтил). !

-тиометил) -имидазола и 7 r N-циан- N - (2((4-метил -5- имидазолил) -метилтио) -этил -8метилизомочевины в 6 мл пиридина нагревают 7 час с обратным холодильником. После концентриоо- 40

4 вания и обработки ацетопитрилом получают целе. вой продукт с т, пл. 93-96 С.

)!б. Раствор 3,06 г азотнокислого серебра в

20 мл диметилформамида добавляют к раствору

4,9 г N-циап-N . -) 2- ((4-метил -5- имидазолил)

° метилтио) - этил - S - Ь1етилизотиомочевины в

30 мл днметилформамида, ос1авляют при комнатной температуре на час, охлаждают и фильтруют для удаления мтетилмеркаптида серебра. К фпльтрату добавляют 3 07 r 4-метил-5- ((2-аминоэтил)- тиометил) -имидазола в 10 мл диметилформамида и получе1щый раствор нагревают в течение ночи на паровой бане. После концентрирования и последующей хроматографической очистки продукта на колонке с силикагелем получают 1,2г о целевого соединения с т. пл. 90 — 94 С, содержащего небольшое количество воды.

Найдено,%: С 47,4; И 5,9; М 27,6; 815,5.

С1 s Н2 4 Мв 82 +3% Н2 О;

Вычислено,%: С 47,5; Н 6,3; N 27, р; S 15,8.

П р H ме р 3. Дихлоргидрат й- (2- (2-пиридил метилтио) -этил) -N - (2- (4-метил -S- имидаэолилметилтио) -этил) -п1омочевины.

Раствор 7,8 г йодгидрата S - метил. N - p((4-метил -5- иъа1дазолил) -метилтио) -эппл -дитиокарбамата и 6,6 г 2- ((2-аминоэтил) -тиометил)-пиридина в этаноле, содержащем 045 г натрия, нагревают с обратным холодильником 20 час. После концентрирования и хроматографической очистки продукта на колонке с силикагелем получают целевое соединение, которое концентрируют до образования гигроскопического дихлоргидрата.

Найдено С! 15,4%.

С1 ь Н2 з 4 8з 2 CI

Вычислено Cl 15,6%.

Пример 4, N- (2-(3-пиридилметилтио)-зтил) -N- (2- (4-метил -5- имидазолилметилтио)-этил) -тиомочевина.

При реакции 6,6 г 3- ((2-аминоэтил) -тиометил)-пиридина с 7,8 г йодгидрата S-метил- М - (2"(4-метил -5- имидазолилметилпго) -этил) -дитиокароамата аналогично примеру 3 получают целевой продукт в виде некристаллического основания, содержащего небольшое количество этилаце тата, Найдено,%: С 50,2; H 6,3; N 17,5.

С1s Н2 з !14 8з +3% СНз СООС2 s т

Вычислено,%: С 50,5; Н 6,2; N 17,8.

Пример 5, N, N -бис- (4- (4-имидазолил)

-бутил) -тио;,ючевина. 4- (4-Арп1нобутил) -имидазол обрабатывают последовательно сероводородом и йодистым метилом, как описано в примере, и полученный йодгидрат S-метил-М- (4- (4-имидазолил) -бутил) - дитиокарбамата обрабатывают

4- (4-аминобутил) -имидазолом и этилатом натрия в условиях примера 1 (!!!).

Остаток, образовавшийся при концентрировании, кристаллизуют иэ смеси этанола с водой и из смеси этанола с эфиром и получают твердый продукт, который перекристаллизовывают иэ боль559647 шого объема ацетонитрила и получают целевой продукт с т. пл. 137 — 138" С.

Найдено,%: С 56,1; Н7,4; N 26,1; S9,8.

С, Н24И S

Вычислено,%: С 58,2; Н 7,6, S 26,2; N 10,0.

Пример 6. N,N1-бис- (2- (3-бромпнридилмеп1лтио) -этил) -N" -циапгуанидин.

Х Раствор 2,38 г интрига натрия в 10 мл воды по каплям добавляют к перемешиваемой смеси

4,8 r 3-амино- 2- оксиметиллиридина, 10 мл

48 o-ной бромистоводородной кислоты и 5 мл воды при 0 — 5 С. Полученный раствор соли диазония добавляют к горячему раствору 2,5 г бромистой меди (1) в 60 о-ной бромистоводородной кислоте.

После прекращения вьщеления азота смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин, разбавляют ее водой и насыщают сероводородом. После фильтрования, концентрирования до небольц1ого объема и экстракции хлороформом получа1от 4,8 г

3-бром-2- оксиметилпиридина.

Этот продукт растворяют в SO мл во1П1ой

48 o-ной бромистоводородной кислоты, к раствору добавляют хлоргидрата цистеамина 3,22 r и раствор

Йагревают с обратным холодилып1ком в течение

6 час. После концентрирования и перекристащизации из водного этанола получают 6,1 r дибром гидрата 2- ((2-аминоэтил)-пгометил) - 3 - бромпнридина с т,пл. 252 — 254 С.

Найдено,%: С 23,7; Н 3,4; N 6,7; S7,9.

Сз Н11 Вг»12 S 2НВГ

1О

Вычислено,%: С 23,5; Н3,2; N 6,9; S7,8.

I I. При реакции диметилциандитиоимидокарбоната с 2- ((2-аминоэтил) -тиометил) -3-бром1гиридином, проведенной по примеру 2, получают

111-диан- N - )2- ((3-бром-2-пиридил) -MeTEmTHO).

-этил -S- метилизотиомочевииу. Смесь 1,4г этого соединения и 2 r 3- бром- 2- ((2-aMEmooTHJI) -тиометил) -пиридииа нагревают 6 час при)40 С. Полученный продукт кристаллизуют из иэопропилацетата, иэ водного изопропанола и получают 1,I r 4o целевого продукта с т. пл. 118 — 119 C.

Найдено,%: С 40,0; Н 3,8; N 15,9; Br 29,5; S 11,9.

С1 8 Н2 0 "6 ВГ2 S2, Вычислено, %: С 39,7: Н 3,7; N 15,4; Br 29,4;

$ 1 1,8.

Пример 7. N,N1-бис- (2- (2-пири«11лметилтио) -этил) -М"- цлангуанидин.

1. При реакции 2- ((2-ак1поэтил) -нгометил)° пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатом, go проведенной по примеру 2,. получают И-щ1ан-И (2- (2-пиридилметилп1О) -этил) - S- метилизотиомочевину с т. пл, 85 — 88 С (из смеси нзопропилового спирта и эфира) .

Найдено,%: С 49,6; Н 5,4; N 21,0: S24,0. у1

С11111а 1482

Вычислено,%: С 49,6; Н5,3; N 21,0; S 24,1.

ii. При реакции N-диан-N - (2(2-ш!ридилметилтио) - m!J!j - S - метилизотиомочевииь1 с

?- (2-аминоэп1л) -пиридином способом, Описаннь|,О

4 в примере 6, получают целевой продукт с т, пл.

78-80 С, Найдено,%: С 56,2; Н S,7; N 21 9; S 16,5.

С, Í„N,S,;

Вычислено,%: С S5,9; Н 5,7; 111 21,7; i S 16,6.

Пример 8. йф-бис- (2- (2-тиазолилметилтио) -этил) - N"-циангуанидин.

Раствор 1,74 г 2- ((2-аминоэтил) -тиометил)

-тиаэола в этаноле медленно добавляют при перемешива1л1и и комнатной температуре к раствору

1,46 г димети1пп1андип1оимидокарбонага в этаноле и оставляют на ночь при комнатной,температуре.

При фильтровании отделяют N-пиан-N- (2- (2-тивзолилметилтио) - этил) -$- метилизотиомочевину, которую обрабатывают 2- ((2-аминоэтил) -тиометил) -тиазолом и пиридином в условиях примера 2.

ПОсле коице11трирования и хроматографической о Гистки на колонке с силикагелем получают 0,25 r о целевого продукта с —. пл. 66 — 68 С.

Найдено,%: С 42,0; Н 4,6; N 21,0.

С1 4 Н1 В N6 84 1

Вьгл1слено,%: С 42,2, Н 4,6; N 21,1.

П р» и е р 9. Сульфат N,N -бис-) 2- ((4-ме-! тил -5- имидаэолил) -метилтио) -этил) -гуанидина.

1. Раствор 2,29 Г N-)2- ((4-метил -5- имида8oJB! JI) "E,18»I!ITiI0 I -3 iBJIJ - THoMoMBIv1Ibl H 1,56 r йо1гистого метила в 5 мл метанола выдерживают при комнатной температуре 18 час и получают 2,3 г йодида S-метил-М- (2- ((4-метил -5- имидазолил) - MeTIIJITIIo) -этил ) -тиоурония с т. пл. (128-131 С, Этот йод1щ концентрируют до соответствующего сульфата при Обработке ионообменной смолой (I RA 401) в форме сульфата.

II. Раствор 20 г сульфата тиоуроння и 9,2г

4-метил-5- ((2-аминоэтил)-тиометил)- имидаэола в воде нагревают с обратным холодильником 2 час.

После концентрирова1п1Л и перекристаллиэации иэ смеси эгапола и метанола получают 9,8 г целевого продукта с т. Лл. 138 — 139 С.

Найдено,%: С 42,8; Н 6,2; N 23,1; 8 18,9.

С1 ВН2; МI $2 1/2 Н2 Я)41

Выислено,%: С 43,2; Н6,3; N 23,5; S 19,2, Пример 10. Трихлор Гидрат N- ()((4-метил -5- имидаэолил) -метилтио)- зтил - N (4- (4-I!ME!!I83OJ!Hë) -бутил) -Гуанидией.

Раствор 2,93 г сульфата S-метил-N- 2 - ((4-ме п1л -5- имидазолил) -меп1лтио) -QTHJI) -тиоурония и 1,39 г 4- (4-аьип1обупгл) -имидазола в 10 мл воды нагревают с обратным холодильником 3 час, Остаток, полученный при концентрировании раствора, превращают в свободное основание с помощью ионообменнсй смолы (i R А 401) в 0Н-форме, а затем наносят его на слабокислотную катионообме1п1ую смслу (С 650) в Н+-форме и элюируют раэбавле1И1ой соляной кислотой. Элюат концентрируют и Остаток кристаллизуют из смеси этанола и э )H!jln, ЛОл,"-и!ет 1,9 Г целевОГО продукта (с T. Пл.

170-17". ) .

«1айдено,%: S 23,8

С«5«22 5 И2 $3Н0«:

Вычислено,%: S 23,9

Пример 11. Трихлоргидрат N,N -6uc- (2 (2- тиазолилмеп«лтио) -этил) -гуанидина.

Раствор 2- ((2-аминоэтил) -тиометил) -тиазола из 5г дибромгидрата и 5,1 г сульфата $-метил-N(2- ((2-тиазолил) -метилтио) -этил) -тиоурония в

20 мл воды нагревают 3 часа с обратным холодильником. Остаток, полученный при концентрировантп«, превращают в свободное основание с помощью ионообменной смолы (I RA 401) в 0Н-форм, а затем обрабатывают слабокислотной катионообменной смолой (С вЂ” 650) в Н+-форме и элюируют разбавленной соляной кислотой. Элюат концентрируют, остаток экстрагируют эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола, метанола и эфира, получают целевой продукт в виде бесцветных игл с т. пл. 176 — 178 С.

Найдено,%: С 32,1; Н4,6; И 14,2; CI 21,0.

Ci 3Н«9И5$4 3HCI;

Вычислено,%: С 32,3; Н4,6; И 14,5; CI 22,0, Пример 12. И-бензолсульфонил- NI

N"-бис- j2- ((4- метил - 5- и)4идазолил) -метилтио) -этил) -гуанидин.

1. Смесь из 2,36 г 4-метил-5- ((2-аминоэтил)-тиометил) -имидазола и 3,6 г И-бензолсульфонил-бис -диметилтиоимидокарбоната в этаноле перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и получают И-бензолсульфонил -N - (2- ((4-метил-5- им«дазолил) -метилIHo) -3THJI) - $- метилизотиомочевину. 3IQT IIpoдукт обрабатывают 4- метил-5- ((2-аминоэтил)-тиометил) -имидазолом в условиях примера 2.

11. Продукт, полученный после концентрирования, хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью этилацетата и этанола (3:2), получают 5,5 г стеклообразного продукта, содержащего небольшое количество этанола.

Найдено,%: С 49,6; Н 5,8; $18,3

Cz5H29N7O2S3 + 1% С2Н5 ОН;

Вычислено,%: С 49,7; Н 5,8; S 18,7.

При ме р 13. И-циан- И -12- ((4-метил-5Имииазолил) -метилтио) -атил)-)т " - )2- (2.тиазолилметилтио) -этил) -гуанидин.

При реакции диметилциандитиоимидокарбоната с 2- ((2-аминоэтил) -тиометил) -тиазолом, описанной в примере 2, получают И-циан-И - (2- (2-тиазолилметилтио) -этил) - $- метилизотиомочевину.

При сплавлении 2,15 r этого соединения с 2,02г

4-метил-5- ((2-аминоэтил) -тиометил) -имидазола на паровой бане в течение 6 час и последующеи хроматографической очистке на колонке силикагеля смесью этилацетата и изопропилового спирта (5:1) в качестве элюента получают целевой продуктт.

Найдено,%: С 45,7; Н 5,4, N 24,5. а- 1 5 «12 «И "т $3

Вычислено,%: С 45,5; Н 5,4; N 24т8.

Пример 14. N - (2- (3-бром-2- пиридил55о647

8 метт«)1г)«с)} -э|ил)- N - (2- (4.метил -5- имицазолил }-ме гин гиоэ тип) - гуаницин.

При реакции 2,9 г сульфага $-метин- N-(2.

-((метил- 5- имидазолил } - метилтио) -3mJI) -тиоурокия с 2- ((2-аминоэттш} -тиометил) -3- бромпи5 ридином (из 4т5 г дибромгидрата) получают целевой продукт, который выделяюi в виде трипикролоната с т. пл. 147 — 149 (из метанола), Найдено,%: С 44,4; 114,7; И 20,2;

С! 6 Н2 3 И6 Вг $2

Вычислено,%; С 44,7; Н 3,8; И 20,4; $5,2.

Пример 15. И-(2- (4-метил -S.èìèäàзолилметилтио) -этил)- N - (3- (4-метил -5- имидазолилметилтио) -пропил) -гуанидин.

Раствор 2Д г сульфата S-метил-N- (2- ((4-ме15 тил -5- имидазолил) -метилтио) -этил") -тиоурония и 4-метил-5- ((3-аминопропил) -тиометил) - имидазола (из 4 r дибромгидрата) в 15 мл воды нагревают с обратным холодильником 3 часа. Продукт превращают в трипикроланат (2,3 г) с т. пл.

159 — 161 С (из метанола) .

Найдено,%: С 46,9; Н 4,3; И 22,5; S 5,4;

«-«6 Hzq И2$2, Вычислено,%: С 47,1; Н4,4; И 22,7; $5,5.

При обработке трипикролоната в водном метаноле ионообменной смолой I RA (CI ) получаюэ трихлоргидрат в стеклообразном виде.

Найдено,%: CI 21,3 C! 6 Н2 2 Nz $2

Вычислено,%: Cl 21,7

Пример 16. N-циан-N, И"-бис- (2-(3-метил -2- пиридилметилтио) -этил) -гуанидин.

При реакции днметилциандитиоимидокарбоната с 2- (2-амнноэтил) -тиометил -3- метилпиридином, как описано в примере 6, получают целевой продукт с т. пл. 135--137 Ñ (из смеси хлороформа и эфира) .

Найдено,%: С 57,7; Н6,4; И 20,0; $ 15,2.

С2 О Н2 6 Иб $2 з

Вьо5исленоз%: С 57,9; Н 6,3; И 20,3; S 15,5;

П р и м e p 17, И щ«ан-И - (3- (4-имидазолил) -пропил) - И"- (2- (4-метил -5- имидазолилмеФилтио) -этил) -гуа««идчн.

При реакции 3,5 г N-циан-N - (2. (4-метил-5имидазолилл«етилтио) -этил) - S- метилизотиомочевины с 5 г 4- (3-аминопропил) - имидззола при

120 — 130 С получают 1,7 г целевого продукта с т. пл. 140 — 142 (иэ смеси изопропилового спирта и эфира).

Найдено,%: C 51,8; Н 6,5; И 32,1; S 9,2

50 (- т 5 «12 2 И 3 $ т

Вычислено,%: С 52,0, ll 6,4; N 32,3, S 9,3.

Пример 18. Трипикрат И,N -бис- (.5. (4- метил - 5- имидазонилметилтио) -Ilp)BHII)- Гуанидина.

В условиях примера 9 И- (3- (4-метил -5)- имицазонилметилтио} -пропил) -п«омочевину обрабатыван)т йодистым метилом до образования йони)«а

S-метил-И- (3- (4-метил-5. и)п«да1они)«ме«и))«и) }-пропил) -тиоурония, кс)«о(л)й п«тгвра))«))и)«при

60 го где R> и Яг могут быть одинаковыми или различтымп и каждый означает группу

Het СНг Z(СНг)п, где Het — имидазол, пиридин, тиазол, незамещенный или замещенный низшим алкильиым

25 радикалом или галогеном

Z — сера илн метнлен, и равно 1,2 или 3;

Х вЂ” сера или йУ,где Y — водород, циано. или феннлсульфонилгруппа, при условии, если Y— водород, Z — сера, о тли чаю щий с я тем,что соединение общей формулы П

R XHC

8Л где А — низший алкпл, R и Химеют указанное значение, 40 подвергают взаимодействию с амином общей формулы I I I

R игр где Яг имеет указанное значение, при 20-140 С.

2. Способ по п, 1, о т л и ч,а ю шийся тем, что соернненне общей формулы I l,ãäå У-циано- или фенилсульфонилгруппа, предварйтельно обрабатываютют солью серебра.

3. Способ по пп. 1 и 2, о.тличающийся тем, что про,есс проводят в среде растворителя такого, как этанол, пиридин, вада или диметилформамид.

Источники щ1формации, пвинятые во внимание при экспертизе:

55 1. Выложенная 1 заявка ФРГ N 2231985, кл. 12 р 1/01, 11.01.73.

ЦНИИПИ Заказ 1341/115

Тирак 550

Филиал ППП "Патент" ° г, Ужгороп, ул. Проектиаа, 4

559647 обработке иойообменной смолой в хлорид и последний при реакции с 4-метил -5- (3-аминопропилтио) -метилимидазолом, как описано в примере 9, превращают в целевой продукт с т. нл.

230-235 С.

При м е р 19. й-циан- и, й"-бис- (3- (5-имидазолилпропиф -гуанидин.

При реакции диметилциандитиоимидокарбоната с эквивалентным количеством 5- (3-пропиламин)

-имидазола, как описано в примере 2, получают й-диан-N - (3- (5-имндазолил) -пропил) -$- меl тилизотиомочевину, которую сплавляют с 5-(3«пропиламино) -имндазолом на паровой бане в тече. ние 6час и после хроматографическай очистки на колонке . силикагеля и перекристаллизацнн водой получают целевой продукт с т. пл. 116- 1.18 С.

Пример 20. й-пнан- N, й"- бис- (4-(2-тиазолил) -бутил) - гуанидин.

При реакции диметилциандитиоимидокарбоната с эквивалентным количеством 2- (4-бутнламино) +

-тиазола, как описано в примере 2, получают

N-циан- N - (4- (2-тиазолил) -бутил) -S- метялизотиомочевину, после нагревания которой с обратным холодильником и течение 7 час в пиридине полу; чают целевой продукт с т. пл. 59-61 С (из. эфира).

Пример 21. Трипикрат й- (3- (2-тиазолнл) -нропил) -й - (2- (4-метил-5- имидазолилметилтио) - этил) - гуанидина.

При нагревании с обратным холодильником раствора сульфата $ - метил - и - (2- {4-метил -5-имидазолилметилтио) - этил) - тиоурония и 2«(3-аминопропил) -тиазола в водном этаноле в течение 2час получают целевой продукт с т, пл, 149-151 С.

Пример 22. й- (2- (3-бром-2- ппридилметилтио) -этил) - N - (2- (4-метил -5- нмидазолилметилтио) -этил) -гуанидин, При реакции 2,9 г сульфата S- метил-й- 2- ((4метил -5- имидазолил) -метилтио) ->ma) .(-тяоурония с 2- ((2-аминоэтил} -тиометил) -3-бромпиридином (из 4,5 г дибромгидрата получают целевой продукт, который вьщеляют в виде тр пикролоната с т. пл, 147 — 149 С (из метанола) .

Найдено %: С 44,4; Н 4,1; N 20,2; S 5,0;

С а Нг з йа Вг 8г, Вы ислено,%; С 44,7; Н 3,8; и 20,4; $ S,2.

Пример 23. й-(2- ((4-метил -5- имндазолил) -метилтио) -mmj -й -13-. ((4-метил -5имидазолил) - метилтио) -пропил - гуаниднн.

Раствор 2,9 г сульфата 5-мет л-й- ) 2- ((4-метил

-5- имидазолил) -метилтно) -этил - тиоурония и

4-метил-5- ((3-аминопропил) -тиометнл) -имидазола (из 4 r дибромгидрата) в 15 мл воды нагревают 3 часа с обратным холодильником. Полученный продукт превращают в трипикролонат (2,3 r) с т. пл. 159 — 161 С (из метанола) .

Найдено,%: С46,9; Н4,3; N 22,5; S5,4.

С,аНг,йг$г 3 С,оНай40а, Вычислено,%: С 47,1; Н 4,4; N 22,7; $5,5.

Прн обработке трипикролоната в водном метаноле ионообменной смолой,1 RA 400 (CI ) получают трихлоргиррат в виде стекла, Найдено,%: С! 21,3%.

C„H» N, ЗНС)

Вычислено%: CI 21,7.

Формула изобретения

1. Способ получения гетероциклических соединений общей формулы 1.