Производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии

Авторы патента:

АБУАБДЕЛЛА Ахмед (FR)

АЛЬМАРИО ГАРСИЯ Антонио (FR)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

C07D277/40 - незамещенные амино- или иминогруппами

C07D277/20 - с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

C07C271/48 - с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями

C07C271/44 - с атомами водорода или с атомами углерода незамещенных углеводородных радикалов

C07C271/16 - с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями

C07C271/12 - с атомами водорода или с атомами углерода незамещенных углеводородных радикалов

C07C269/04 - из аминов с образованием карбаматных групп

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

A61K31/27 - карбаминовой или тиокарбаминовой кислот, например мепробамат, карбахол, неостигмин

A61K31/21 - сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты

Владельцы патента RU 2400472:

САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

Настоящее изобретение относится к соединению, проявляющему ингибирующее действие на фермент FAAH, отвечающему формуле I, где n обозначает целое число от 1 до 6; А обозначает группу X; причем когда n обозначает целое число от 2 до 6, группы А являются одинаковыми или разными; Х обозначает C_1-2-алкилен; R₁ обозначает атом водорода; R₂ обозначает атом водорода или группу, выбранную из следующих групп: фенил, фенилокси; R₃ обозначает либо 2,2,2-трифторэтил, либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом; при условии, что: - соединение формулы 1 не является 2,2,2-трифторэтилбензилкарбаматом, - когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]_n- обозначает группу -СН₂-, - когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]_n-обозначает группу -СН₂-, -СН₂СН₃-, -СН₂СН₂СН₂-, тогда R₂ отличается от атома водорода в виде основания, соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, а также к способу получения соединения формулы I и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении FAAH, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I). 5 н.п. ф-лы, 1 табл.

Объектом изобретения являются производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.

Соединения по изобретению отвечают общей формуле (I):

в которой

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X обозначает C_1-2-алкилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена;

Y обозначает C₂-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C≡C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_l-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, С_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR₆, COR₆, CO₂R₆, SO₂R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси;

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил.

В рамках изобретения, соединения общей формулы (I) могут включать таким образом несколько одинаковых или разных групп A.

Следующие соединения не являются частью изобретения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(3-тиенил)фенил]пропилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q представляют целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, галогена или гидроксил, группы циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом галогена или нитрогруппу, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси; и

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

Следующие соединения не являются частью первой подгруппы вышеуказанных соединений:

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q представляют целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₂ обозначает

атом водорода или цианогруппу, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил.

Следующие соединения не являются частью второй подгруппы вышеуказанных соединений:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(3-тиенил)фенил]пропилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) первое семейство соединений состоит из соединений, в которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

при условии, что

когда R₃ обозначает фенил,

если A обозначает пропилен, тогда R₂ не обозначает тиенил.

Следующие соединения не являются частью первого семейства соединений, определенной выше:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) второе семейство соединений состоит из соединений, для которых:

- когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Y обозначает C₂-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С_1-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C≡C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

- когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом или трифторметокси, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группу циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR₆, COR₆, CO₂R₆, SO₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом; и

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил.

Следующие соединения не являются частью второго семейства соединений, определенного выше:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Среди соединений общей формулы (I) третье семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Y обозначает C₂-алкенилен, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C_l-12-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_3-7-циклоалкил-C_1-6-алкилена; или группу -C≡C-;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

при условии, что

- когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил,

если А обозначает метилен и если R₁ обозначает водород,

тогда R₂ не является ни водородом, ни метоксигруппой;

если А обозначает метилен и если R₂ обозначает водород,

тогда R₁ не является ни водородом, ни метоксигруппой;

- когда R₃ обозначает фенил,

если А обозначает метилен, тогда ни R₁, ни R₂ не обозначают атом хлора, метокси- или нитрогруппу;

если А обозначает этилен, тогда

ни R₁, ни R₂ не обозначают метоксигруппу;

R₂ не обозначает ни 2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил, ни 2-амино-4-тиазолил;

если A обозначает пропилен, тогда R₂ не обозначает 3-тиенил;

- когда R₃ обозначает фенил, замещенный одним-пятью атомами хлора, фтора или группами нитро, циано,

если A обозначает метилен, тогда ни R₁, ни R₂ не обозначают метоксигруппу или атом брома;

если A обозначает этилен, тогда

ни R₁, ни R₂ не обозначают атом хлора, гидроксил, метил или метоксигруппу;

R₂ не обозначает фенилметокси.

Среди соединений общей формулы (I) четвертое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

- когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил, тогда

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₂ обозначает

атом галогена

или группы циано, нитро, гидроксил, C_1-3-алкил, C_2-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR₆, COR₆, CO₂R₆, SO₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₁ обозначает атом водорода, йода, или цианогруппу, C_2-3-алкил, C_2-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил;

R₂ обозначает

атом водорода, йода

или цианогруппу, C_2-3-алкил, C_2-3-алкокси, C_1-3-тиоалкил, C_1-3-фторалкил, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкил,

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR₆, COR₆, CO₂R₆, SO₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил.

Среди соединений общей формулы (I) пятое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А выбирают из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

Z обозначает C_3-7-циклоалкил формулы:

m обозначает целое число от 1 до 5;

p и q обозначают целые числа, такие, что p + q составляет от 1 до 5;

R₂ обозначает

атом водорода, фенильную группу или фенилоксигруппу, причем эта группа может быть в случае необходимости замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR₆, COR₆, CO₂R₆, SO₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

при этом 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат исключен.

Среди соединений общей формулы (I) шестое семейство соединений состоит из соединений, для которых:

n обозначает целое число от 1 до 6;

А обозначает группу X;

причем группы A являются одинаковыми или разными, когда n обозначает целое число от 2 до 6;

R₂ обозначает

атом водорода, галогена

или группу, выбранную из следующих групп: фенил, нафталинил, бифенил, фенилэтиленил, нафтилэтиленил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, инданил, инденил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, дигидроиндолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изоксазолопиридинил, изотиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонил, бензоил, фенилметокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафталинилокси, нафталинилметокси, нафталинилэтокси, нафталинилпропокси, хинолеинокси, изохинолеинокси, и в случае необходимости замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксила, групп циано, нитро, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-тиоалкила, C_1-3-фторалкила, C_1-3-фторалкокси, C_1-3-фтортиоалкила, фенилокси, бензилокси, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, NH₂, NHR₆, NR₆R₇, NHCOR₆, COR₆, CO₂R₆, SO₂R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O-, 4-пиперазинила, в случае необходимости замещенных C_1-3-алкилом или бензилом;

R₃ обозначает

либо 2,2,2-трифторэтил,

R₆ и R₇ обозначают, независимо один от другого, C_1-3-алкил, фенил;

при условии, что:

- когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]_n- обозначает группу -CH₂-,

тогда R₁ отличается от атома водорода или метоксигруппы;

- когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]_n- обозначает группу -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(СН₃)-CH₂-,

тогда R₁ отличается от атома водорода или хлора или метильной группы или метоксигруппы и R₂ отличается от атома водорода.

Соединения общей формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения являются частью изобретения.

Эти соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), являются также частью изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или сольватов, а именно в виде сочетаний или комбинаций с одной или некоторыми молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты являются также частью изобретения.

В рамках изобретения понимают:

- под C_t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 12, углеродную цепь, которая может содержать от t до z атомов углерода, например C_1-3-углеродную цепь, которая может иметь 1-3 атома углерода;

- под алкилом алифатическую насыщенную, прямую или разветвленную группу; например, C_1-3-алкил представляет собой углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, прямую или разветвленную, в частности, метил, этил, пропил, 1-метилэтил;

- под алкиленом насыщенный, прямой или разветвленный двухвалентный алкил, например, C_1-3-алкилен обозначает двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, прямую или разветвленную, в частности, метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- под циклоалкилом циклическую алкильную группу, например, C_3-5-циклоалкил обозначает циклическую углеродосодержащую группу с 3-5 атомами углерода, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил;

- под алкениленом ненасыщенную двухвалентную алифатическую группу, в частности, этилен;

- под алкокси -O-алкильную группу с насыщенной, прямой или разветвленной алифатической цепью;

- под тиоалкилом -S-алкильную группу с насыщенной, прямой или разветвленной алифатической цепью;

- под фторалкилом алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под фторалкокси алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под фтортиоалкилом тиоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора;

- под атомом галогена фтор, хлор, бром или йод.

Соединения по изобретению могут быть получены согласно различным способам, иллюстрируемым нижеследующими схемами.

Так, первый способ (схема 1) получения соединений общей формулы (I) состоит в том, что вводят в реакцию амин общей формулы (II), в которой R₁, R₂, n и A, такие, как определены выше, с карбонатом общей формулы (III), в которой U обозначает атом водорода или нитрогруппу и R₃, такой, как определен выше, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре от 0 до 80°C.

Схема 1

Согласно второму способу соединения общей формулы (I), в которых R₃ представляет собой, в частности, фенил, в случае необходимости замещенный, могут быть получены путем реакции амина общей формулы (II), такой как определена выше, с арилхлорформиатом общей формулы (IIIa)

где R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или группами циано, нитро, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси, трифторметил или трифторметокси,

в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены любыми описанными в литературе способами, например, реакцией спирта общей формулы HOR₃ с фенил- или п-нитрофенил-хлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (II) и (IIIa) являются готовыми промышленными продуктами или описаны в литературе, или могут быть получены описанными в литературе способами или способами, известными специалисту.

Когда R₂ обозначает группу типа арила или гетероарила в соединении формулы (I) или (II), введение R₂ в фенильное кольцо может быть осуществлено реакцией производного соединения общей формулы (I) или (II), фенильное кольцо которого несет атом хлора, брома, йода или трифлатную группу в положении, куда желательно ввести R₂, с арильным или гетероарильным производным бороновой кислоты, согласно условиям реакции Suzuki (Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; Angew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388), или с арильным или гетероарильным производным триалкилолова, согласно условиям реакции Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508-524).

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Они не являются ограничительными и только иллюстрируют изобретение. Спектры ЯМР и/или LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) подтверждают строение и чистоту полученных соединений.

Т.пл. (°С) обозначает точку плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в заглавиях примеров, соответствуют номерам в 1-м столбце следующей далее таблицы.

Номенклатура UICPA (Международный Союз Чистой и Прикладной Химии - IUPAC на английском языке) была использована для наименования соединений в следующих примерах. Например, для бифенильной группы была соблюдена следующая нумерация:

Пример 1 (соединение №1)

2,2,2-трифторэтил-1,1'-бифенил-4-илметилкарбамат

К раствору 0,3 г (1,49 ммоль) п-нитрофенилхлорформиата в 15 мл метиленхлорида добавляют по каплям и при комнатной температуре, 0,119 мл (1,64 ммоль) 2,2,2-трифторэтанола и 0,306 мл (1,49 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют 0,275 г (1,5 ммоль) 4-фенилбензиламина. Добавляют затем, по каплям и при комнатной температуре, N,N-диизопропилэтиламин до исчезновения образовавшегося осадка. Полученный таким образом прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду разбавляют дополнительными 10 мл метиленхлорида и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Разделяют фазы и высушивают органическую фазу над сульфатом натрия. Фильтруют, концентрируют фильтрат при пониженном давлении и очищают остаток хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом.

Получают 0,215 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 310

Т.пл. (°С): 123-125°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (ч.млн): 8,25 (т, 1Н), 7,75-7,30 (м, 9Н), 4,65 (кв., 2Н), 4,25 (д, 2Н).

Пример 2 (соединение №19)

2,2,2-трифторэтил-2-(1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат

Действуют аналогично примеру 1, заменяя 4-фенилбензиламин 2-(4-бифенил)этиламином.

Получают 0,311 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 324

Т.пл. (°С): 79-81°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (ч.млн): 7,80-7,20 (м, 10Н), 4,65 (кв., 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н).

Пример 3 (соединение №10)

2,2,2-трифторэтил-4-фенилоксибензилкарбамат

Действуют аналогично примеру 1, заменяя 4-фенилбензиламин 4-фенилоксибензиламином.

Получают 0,252 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 326

Т.пл. (°С): 145-148°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (ч.млн): 8,15 (т, 1Н), 7,40-6,90 (м, 9Н), 4,65 (кв., 2Н), 4,20 (д, 2Н).

Пример 4 (соединение №3)

4-фторфенил-1,1'-бифенил-4-илметилкарбамат

К раствору 0,107 г (0,58 ммоль) 4-фенилбензиламина в 4 мл метиленхлорида добавляют, по каплям и при комнатной температуре, 0,069 мл (0,522 ммоль) 4-фторфенилхлорформиата и 0,149 мл (0,82 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду разбавляют дополнительными 2 мл метиленхлорида и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Разделяют фазы и фильтруют органическую фазу через гидрофобный стеклянный фильтр. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении и промывают твердый остаток 5 мл простого диизопропилового эфира.

Получают 0,136 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 322

Т.пл. (°С): 155-157°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (ч.млн): 8,30 (т, 1Н), 7,70-7,10 (м, 13Н), 4,30 (д, 2Н).

Пример 5 (соединение №26)

4-метилфенил-2-(1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат

Действуют аналогично примеру 4, заменяя 4-фенилбензиламин 2-(4-бифенил)этиламином, а 4-фторфенил-4-метилфенилхлорформиатом.

Получают 0,126 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 332

Т.пл. (°С): 172-174°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (ч.млн): 7,75 (т, 1Н), 7,70-7,30 (м, 9Н), 7,10 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,25 (с, 3Н).

Пример 6 (соединение №16)

4-метоксифенил-4-фенилоксибензилкарбамат

Действуют аналогично примеру 4, заменяя 4-фенилбензиламин 4-фенилоксибензиламином, а 4-фторфенилхлорформиат-4-метоксифенилхлорформиатом.

Получают 0,137 г твердого вещества белого цвета.

LC-MS: 350

Т.пл. (°С): 89-91°С

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (ч.млн): 8,20 (т, 1Н), 7,45-7,25 (м, 4Н), 7,20-6,80 (м, 9Н), 4,25 (д, 2Н), 3,75 (с, 3Н).

Нижеследующая таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению. В этой таблице "n.d." означает, что точка плавления не была определена (например, соединение получено в виде смолы).



№	[A] _n	R ₁	R ₂	R ₃	Т.пл. (°С)
1	СН₂	Н	4-фенил	CH₂CF₃	123-125
2	СН₂	Н	4-фенил	фенил	158-162
3	СН₂	Н	4-фенил	4-F-фенил	155-157
4	СН₂	Н	4-фенил	2-Cl-фенил	128-130
5	СН₂	Н	4-фенил	4-Cl-фенил	161-164
6	СН₂	Н	4-фенил	2-CH₃O-фенил	186-188
7	СН₂	Н	4-фенил	4-CH₃O-фенил	153-156
8	СН₂	Н	4-фенил	4-CH₃-фенил	153-155
9	СН₂	Н	4-фенил	3-CF₃-фенил	n.d.
10	СН₂	Н	4-фенилокси	CH₂CF₃	145-148
11	СН₂	Н	4-фенилокси	фенил	99-101
12	СН₂	Н	4-фенилокси	4-F-фенил	82-84
13	СН₂	Н	4-фенилокси	2-Cl-фенил	106-109
14	СН₂	Н	4-фенилокси	4-Cl-фенил	90-93
15	СН₂	Н	4-фенилокси	2-CH₃O-фенил	84-86
16	СН₂	Н	4-фенилокси	4-CH₃O-фенил	89-91
17	СН₂	Н	4-фенилокси	4-CH₃-фенил	105-107
18	СН₂	Н	4-фенилокси	3-CF₃-фенил	n.d.
19	СН₂СН₂	Н	4-фенил	CH₂CF₃	79-81
20	СН₂СН₂	Н	4-фенил	фенил	150-152
21	СН₂СН₂	Н	4-фенил	4-F-фенил	160-163
22	СН₂СН₂	Н	4-фенил	2-Cl-фенил	131-133
23	СН₂СН₂	Н	4-фенил	4-Cl-фенил	167-169
24	СН₂СН₂	Н	4-фенил	2-CH₃O-фенил	116-119
25	СН₂СН₂	Н	4-фенил	4-CH₃O-фенил	158-160
26	СН₂СН₂	Н	4-фенил	4-CH₃-фенил	172-174
27	СН₂СН₂	Н	4-фенил	3-CF₃-фенил	132-135
28	СН₂СН₂СН₂	Н	Н	фенил	62-65
29	СН₂СН₂СН₂	Н	Н	4-F-фенил	61-63
30	СН₂СН₂СН₂	Н	Н	4-Cl-фенил	53-56
31	СН₂СН₂СН₂	Н	Н	4-CH₃-фенил	79-81
32	СН₂СН₂СН₂СН₂	Н	Н	фенил	76-78
33	СН₂СН₂СН₂СН₂	Н	Н	4-F-фенил	91-93
34	СН₂СН₂СН₂СН₂	Н	Н	4-Cl-фенил	95-97
35	СН₂СН₂СН₂СН₂	Н	Н	4-CH₃-фенил	91-93

Соединения по изобретению явились предметом фармакологических испытаний, позволяющих определить их ингибирующее действие на фермент FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).

Ингибирующая активность была выявлена в радиоферментном тесте, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламин [1-³H]) анандамида [этаноламин 1-³H] FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005) и (Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997, 283, 729-734). Так, мозги мышей (без мозжечков) отбирали и сохраняли при -80°C. Гомогенизаты мембран получали экстемпорально гомогенизацией тканей в Polytron в буфере Трис-HCl 10 мМ (pH 8,0), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мм ЭДТА. Затем проводили ферментативную реакцию в 70 мкл буфера, содержащего бычий сывороточный альбумин без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавляют тестируемые соединения в различных концентрациях, анандамид [этаноламин 1-³H] (удельная активность 15-20 Ci/ммоль), в разведении 10 мкМ с холодным анандамидом и препаратом мембран (400 мкг замороженной ткани на тест). После 15 минут при 25°C ферментативную реакцию останавливают добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивают 10 минут, затем центрифугируют в течение 15 минут при 3500 g. Аликвоту (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-³H], рассчитывают жидкостной сцинтилляцией.

В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению представляют CI₅₀ (концентрация, ингибирующая 50% контрольной ферментативной активности FAAH) от 0,001 до 1 мкМ.

Представляется таким образом, что соединения согласно изобретению оказывают ингибирующее действие на фермент FAAH.

Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000, 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и сложных эфиров различных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Эти производные осуществляют различную фармакологическую деятельность, взаимодействуя, среди прочего, с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами.

Соединения по изобретению блокируют этот путь деградации и увеличивают уровень этих эндогенных веществ в тканях. Они могут быть использованы в этом качестве в профилактике и в лечении патологий, в которых участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.

Можно назвать, например, следующие заболевания и нарушения:

боль, в частности острые или хронические боли нейрогенного типа: мигрень, невропатические боли, включая формы, связанные с вирусом герпеса и с диабетом;

острые или хронические боли, связанные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки;

острые или хронические периферические боли;

головокружения, рвоты, тошнота, в частности, вследствие химиотерапии;

нарушения пищевого поведения, в частности, анорексии и кахексии различной природы;

неврологические и психиатрические патологии: дрожь, дискинезии, дистонии, спазмы, компульсивное и обсессивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и беспокойства всякого рода и происхождения, расстройства настроения, психозы;

острые и хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческая деменция, хорея Гентингтона, повреждения, связанные с ишемией мозга и с черепно-мозговыми травмами;

эпилепсия;

расстройства сна, включая апноэ во сне;

сердечно-сосудистые заболевания, в частности, гипертония, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечный приступ, ишемические болезни сердца;

почечная ишемия;

рак: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли головного мозга, опухоли простаты, опухоли головного мозга (глиобластомы, медулло-эпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль шишковидной железы, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы);

расстройства иммунной системы, в частности, аутоиммунные заболевания: псориаз, эритематозная красная волчанка, заболевания соединительной ткани или коннективиты, синдром Сьогрена, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, отторжение трансплантата, заболевания, затрагивающих плазмоцитарную линию;

аллергические заболевания: аллергическая реакция немедленного или замедленного типа, риниты или аллергические конъюнктивиты, контактные дерматиты;

паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания: СПИД, менингиты;

воспалительные заболевания, в частности, заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздражения толстой кишки;

остеопороз;

глазные нарушения: глазная гипертония, глаукома;

легочные нарушения: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема;

желудочно-кишечные заболевания: синдром раздражения толстой кишки, кишечные воспалительные нарушения, язвы, поносы;

недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.

Применение соединений согласно изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, является неотъемлемой частью изобретения.

Применение следующих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, также является неотъемлемой частью изобретения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Также объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I) или соль, или фармацевтически приемлемый гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, в лечении названных выше патологий.

Также объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение, выбранное из списка следующих соединений, или соль, или фармацевтически приемлемый гидрат или сольват этого соединения:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, в лечении указанных выше патологий.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению или соли, или фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата указанного соединения, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение, выбранное из списка следующих соединений. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения, выбранного из списка следующих соединений, или соли, или фармацевтически приемлемого гидрата или сольвата указанного соединения, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат.

Указанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения, из обычных известных специалисту эксципиентов.

В фармацевтических композициях согласно изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, межоболочечного, интраназального, чрескожного, легочного, глазного или ректального введения, действующее начало приведенной выше формулы (I) или одно из следующих соединений:

- 2,2,2-трифторэтилбензилкарбамат;

- 2,2,2-трифторэтил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-[4-(фенилметокси)фенил]этилкарбамат;

- 4-хлор-2-нитрофенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамат;

- 4-цианофенил-2-(4-метилфенил)этилкарбамат;

- 2,4,5-трихлорфенил-2-(4-хлорфенил)этилкарбамат;

- фенил-4-хлорбензилкарбамат;

- фенил-4-метоксибензилкарбамат;

- 4-фторфенил-2-(4-метоксифенил)этилкарбамат;

- фенил-3-нитробензилкарбамат;

- 4-цианофенил-4-метоксибензилкарбамат;

- фенил-3-хлорбензилкарбамат;

- фенил-3,4-дихлорбензилкарбамат;

- 4-нитрофенил-2-(4-гидроксифенил)этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат;

- фенил-2-[4-(2-амино-4-тиазолил)фенил]этилкарбамат;

- 2,3,4,5,6-пентафторфенил-4-бромбензилкарбамат;

или в случае необходимости его соль, сольват или гидрат, могут быть введены в виде единой лекарственной формы, в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения вышеупомянутых расстройств или заболеваний.

Соответствующие единые лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, подъязычные, ротовые, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные, ингаляционные лекарственные формы, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального или влагалищного введения. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, мазях или лосьонах.

В качестве примера единая лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты:

Соединение согласно изобретению	50,0 мг
Маннит	223,75 мг
Кроскармеллоза натрия	6,0 мг
Кукурузный крахмал	15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,25 мг
Стеарат магния	3,0 мг

Вышеупомянутые единые лекарственные формы составлены таким образом, чтобы обеспечивать ежедневное введение 0,01-20 мг действующего начала на кг массы тела, в галеновой форме.

Могут быть частные случаи, когда требуются более низкие или более высокие дозы; такие дозы также относятся к изобретению. Согласно обычной практике доза, соответствующая каждому пациенту, определяется врачом в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной чувствительности указанного пациента.

Изобретение согласно другому аспекту касается также способа лечения вышеуказанных патологий, который включает введение эффективной дозы соединения согласно изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольвата или гидрата указанного соединения.

1. Соединение, отвечающее формуле I

в которой n обозначает целое число от 1 до 6;
А обозначает группу X;
причем, когда n обозначает целое число от 2 до 6, группы А являются одинаковыми или разными;
Х обозначает С_1-2-алкилен;
R₁ обозначает атом водорода;
R₂ обозначает атом водорода,
или группу, выбранную из следующих групп: фенил, фенилокси;
R₃ обозначает
либо 2,2,2-трифторэтил,
либо фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом;
при условии, что
соединение формулы 1 не является 2,2,2-трифторэтилбензилкарбаматом,
когда R₃ обозначает 2,2,2-трифторэтил и группа -[А]_n- обозначает группу -СН₂-,
когда R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, и группа -[А]_n- обозначает группу -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-,
тогда R₂ отличается от атома водорода
в виде основания, соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

2. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1

в которой R₁, R₂, А и n имеют значения, определенные в п.1, и R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или С_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, трифторметилом,
включающий стадию, заключающуюся в том, что
вводят в реакцию амин общей формулы (II),

в которой R₁, R₂, n и А имеют значения, определенные в общей формуле (I), с арилхлорформиатом общей формулы (IIIa)

где R₃ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена или С_1-3-алкилом, С_1-3-алкокси, трифторметилом.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на фермент FAAH, содержащая эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли, и в случае необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

4. Соединение формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фермент FAAH.

5. Применение соединения формулы (I) по п.1 в виде фармацевтически приемлемого основания или соли для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на фермент FAAH, предназначенного для профилактики или лечения острых или хронических болей, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных нарушений, легочных нарушений, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.

Производные 4,6-диметил-2,3-дигидро-1н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-онов и эфиры 2,6-диметил-4-фенил-гидразиноникотиновых кислот в качестве промежуточных продуктов для их синтеза, обладающие антидепрессантной и анксиолитической активностью // 2394034

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к производным 4,6-диметил-2-(n-R-фенил)-2/3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-онов (соединения 1а-б): а также к эфирам 2,6-диметил-4(n-R-фенилгидразино) никотиновой кислоты (соединения II), служащим промежуточными соединениями в синтезе соединений I При изучении фармакологической активности обеих групп соединений было установлено, что они обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием.

Новые азаиндолтиазолиноны в качестве противораковых агентов // 2391342

Гетероциклические соединения // 2390522

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающих свойствами ингибиторов р38-киназы, которые могут найти применение при производстве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как опухолевые иммунные, аутоиммунные и другие.

Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина // 2389728

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IV) где L1 и L2 независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный С1-С5 алкилен; А1 означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил; А2 означает арил или гетероарил; R1 означает галоген, -OR5, -NR6 R7, -C(Z)R8, -S(O)wR9 , -CN, -NO2, -S(O)2NH2, алкил, арил или гетероарил; X1 означает -(C(R2 )=, -C(R2)(R3)-, -N(R4)- или -O-; R2 и R3 независимо означают водород, -OR5 или алкил; R4 означает водород или алкил; Z означает О или NH; w означает целое число от 0 до 2; R5 независимо означает водород или алкил; R6 и R7 независимо означают водород, -S(O)2 R11, алкил или гетероалкил; R11 означает водород или алкил; R8 независимо означает водород, -NR14R15, -OR16, гетероалкил или циклоалкил; R14, R15 и R16 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил; R9 независимо означает водород или алкил; и причем R6 и R7, R14 и R15 независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

(3-циклоалкил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-бензо[d]азепин-7-илокси)производные, их применение для ингибирования н3 рецепторов, фармацевтическая композиция и способ получения // 2388752

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина // 2388751

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Ингибиторы репликации вируса гепатита с // 2387655

Конденсированные гетероциклические модуляторы киназ // 2387654

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ // 2387653

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из соединений формул Ia, Ib и Ic, обладающим киназной активностью в отношении киназ, выбранных из CDKs, Aurora, Jak2, Rock, САМКII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 и KDR, аномальная активность которых наблюдается при патологических состояниях, таких как, например, доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания.

Способ получения 2-амино-5-метилтиазола // 2318819

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5-метилтиазола, который используют как промежуточный продукт при синтезе лекарственных веществ. .

Альфа-форма или бета-форма кристалла производного ацетанилида // 2303033

Изобретение относится к новым кристаллическим формам, которые могут использоваться в качестве ингредиентов для получения твердой фармацевтической противодиабетической композиции и противодиабетического лекарственного средства: к -форме кристалла и -форме кристалла (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]ацетанилида.

Получение z-изомера бромоводородной соли производного 2- аминотиазола // 2218338

Изобретение относится к способу получения кислой соли (Z)-2-аминотиазольного соединения формулы (I), где R1 и R2 независимо представляют алкильную группу, имеющую 1-5 углеродных атомов, Y представляет атом галогена, m представляет валентность неорганической кислоты формулы (III) и n представляет целое число 1 или 2, включающий взаимодействие кислой соли 2-аминотиазольного соединения формулы (II), где R1 и R2 независимо представляют алкильную группу, имеющую 1-5 углеродных атомов, Х представляет атом брома или атом иода и волнистая линия означает, что это соединение является смесью Е- и Z-изомеров, с неорганической кислотой формулы HY (III), где Y представляет атом галогена, и где кислая соль 2-аминотиазольного соединения формулы (II) представляет соединение, полученное взаимодействием тиомочевины и галогенированного соединения формулы (VI), где R1, R2, Х и волнистая линия имеют такие же значения, как определено выше.

Новые амидные производные и фармацевтическая композиция, промотирующая секрецию инсулина и усиливающая восприимчивость к инсулину // 2191177

Изобретение относится к новым амидным производным общей формулы (I) или их солям, где А означает тиазолилен, имидазолилен, триазолилен, бензимидазолилен, бензотиазолилен, тиадиазолилен, имидазопиридилен или имидазотиазолилен; Х означает связь, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONH-, NR5SO2-, -NR5C(= NH)NH-; R1 означает Н, низший алкил, арил, пиридил, тиенил, фурил, тиазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, триазолил, тиадиазолил, имидазолил, имидазотиазолил, бензотиазолил, циклогексил, которые могут быть необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, -ОН, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, -O-низшим алкилом, а заместитель низший алкил может быть замещен фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или пиридилом; 2a, R2b означают Н или низший алкил; R3 означает водород или низший алкил; R4a, R4b означают Н или ОН или взятые вместе образуют группы =O или =N-O-низший алкил; R5 означает Н или низший алкил.

Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе // 2125569

Способ получения производных цефема, реакционноспособные тиофосфатные производные тиа-(или диа)золуксусной кислоты и способ их получения // 2097385

Гидрохлориды серосодержащих 2-аминоимидазолов или 2- аминотиазолов, обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностью и проявляющие ингибирующее действие в отношении некоторых ферментов // 2076864

Изобретение относится к органической химии, а точнее к новым соединениям - гидрохлоридам 2-аминоимидазолов и 2-аминотиазолов общей формулы (1), содержащим арильный заместитель в положении 4 и дисульфидный мостик в положении 5, где Х-алкиламиногруппа, например, метиламино, а R1-R2-водород; Х-метиламиногруппа, а R1-алкил, например, метил и R2-водород; Х-метиламиногруппа, а R1-алкоксигруппа, например, метокси и R2-водород; Х-метиламиногруппа, а R1-этоксигруппа и R2-водород; Х-метиламиногруппа, а R1-галоген, например, хлор и RF2-водород; Х-метиламиногруппа, а R1-R2-алкоксигруппа, например, метокси; Х-этиламиногруппа, а R1-алкоксигруппа, например, метокси и R2-водород; Х-сера, а R1-алкоксигруппа, например, метокси и R2-водород; Х-сера, а R1-R2-алкоксигруппа, например, метокси; Х-сера, а R1-галоген, например, фтор и R2-водород.

Иминотиазолины, способы их получения, гербицидная композиция, способ уничтожения нежелательных сорняков // 2056413

Способ получения активного тиоэфира производных (z)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты // 1380612

Способ получения производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами // 1195908

Соединение тиазола и его применение // 2379298