Совета Мииистрав СССР ао делам изабретеиий и открытий (43) Опубликовано 25,07.77, Бюллетень № 27 (457 Дата опубликования описания!07.09.77 (53) УДК547 8607(088 8) Иностранцы

Кристиан Берже, Даниель Фарж, Корж Гро, Майер Наум Мессер и Клод Мутоннье (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон вЂ” Пуленк С,А". (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С МЕТАЛЛАМИ

;ИЛИ АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ОСНОВАНИЯМИ

Р СН.2В й

Изобретение относится к способу получения

Новых,цефалоспориновых соединений, которые обладают микробиологической активностью и могут найти применение как лекарственные препараты.

Известен способ получения 7- ациламиноцефалоспоринов ацилированием 7-аминоцефало слорина кислотой или ее реакционноспособным производным.

Предлагается способ получения производных цефалоспорина общей формулы А Г 3 H3 аа03) а вЂ” (-7

О ПА2 1

В2 где один из А и А(вЂ” атом кислорода или серы, а другой означает атом серы;

R, вЂ” атом водорода, ацетоксирадикал, (5 метил - 1,3,4 - тиадиазол - 2 - ил) - тиорадикал или (1 - метил- 1,2,3,4- тетразол - 5 - ил) - тиорадикал, пиридинийраднкал;

R3 вЂ” карбоксил, и их солей с металлами или азотсодержащими основ аниями, Новые продукты формулы I могут быть полу. чены взаимодействием кислоты формулы

6Н,ОООН 8 б )

А1 в которой А и А) имеют указанные значения, или реакционноспособного производного этой

10 кнслрты, такого, как галоидангидрид, ангидрид или

;смещанный ангидрид с цефалоспорином:формул373

О.

15 R

2 в которой R, и Я3 имеют указанные значения, в среде органического растворителя.

Когда используют кислоту формулы И и В3

2О означает кар боксил, желательно предварительно защищать кислотную функциональную группу продукта общей формулы lii легко удаляемой группой, такой как трет-бутильный радикал. Конденсацию осуществляют в органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии агента кон566525 денсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, при 0--40 С, затем удаляют защитную для функций кислоты группу, например путем отрыва в кислой среде.

Когда используют кислоту формулы И Ъ форме галоидангидрида, ангидрида или смешанного ангидри да; защита кислотной функции продукта формулы И1 не является необходимой. Конденсацию осуществляют в органическом растворителе таком. как.хлороформ, в присутствии акцептора кислоты 10 такого-. как азотсодержащее органическое основание, как пиридин, или триэтиламин или в водно к органической среде в присутствии щелочного агента конденсации, такого, как бикарбонат натрия.

Соединение формулы II I, в которой R вЂ” атом 15 водорода и Rq вЂ” карбоксилрадикал, является 7-амина - 3 - драцетоксицефалоспориквой 1 кислоты (или 7 вЂ” АДЦК), которая может быть получена либо из пенициллина, либо путем деэацетоксилирования продукта формулы III, в которой R> вЂ” 20 ацетоксирадикал и Rq вЂ” карбоксирадикал (3) .

Соединение формулы III, в которой R вЂ” ацетоксирадикал и R вЂ” карбоксил, является 7 - амина+ цефалоспоранавой кис1тоты (или 7. - AUK)

Продукты формулы III, в которой R> означает 25 (5; метил - 1,3,4- тиациазол- 2- ил) - тиорадикал или (1:- метил - 1,2,34 - тетразол - 5 - ил)- тиорадикал и В, вЂ” карбоксил-или. еще Я, пиридинийрадикал и R, вЂ” карбоксилатион, могут быть получены воздействием 5- метил- 2- тиоксо-, -1,3,4 - тиадиазолина, 1 - метил - 5 - тиоксо - 1,2,3 4 .

-тетразолина или пиридина на продукт формулы И 1„ в которой R вЂ” ацетоксирадикап и Rq вЂ” карбоксил.

Обычно реакцию осуществляют нагреванием в водно-щелочной среде при 40 вЂ” 80 и 8> вЂ” пиридинийрадикал в присутствии активатора, такого, как иодид или роданид щелочного металла.

Кислота формулы .П может быть получена путем омыления соответствующего метилового или этилового эфира. 40

Этиловый или метиловый эфир кислоты фор. мулы И, где А вЂ”.атом кислорода или серы, а А вЂ” атом серы, может быть получен воздействием метил

- у - бром ацетилацетата или этил - у - бромацетил- 45 ацетата на 2 - меркаптоэтанол или этавдитиол.

Метиловый или этиловый эфир кислоты формулы II, где А вЂ” атом серы, а А вЂ” атом кислорода, может быль получен воздействием метил - 3- бромФ

- 3 - формилпропионата или этил - 3 - бром - 3формилпропионата на 2 - меркаптоэтанол.

Новые производные цефалоспорина могут быть в известных случаях очищены физико. химическими способами такими; как хроматография или кристаллизация, или химическими способами такими, как образование сложного эфира, его очистка и омыление.

Продукты общей фармулы1, в которой Rq вЂ” карбаксил, могут быть превращены в соли металлов илн азотсодержащих оснований. 60

Эти соли могут быть получены воздействием основания щелочного или щелачнаэемельного металла, аммиака или амина на продукт общей формулы! в соответствующем растворителе, таком как спирт, простой эфир, кетан или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты.

Образовавшаяся соль осаждается после возможного концентрирования ее раствора и отделяется фильтрованием или декант ацией.

Пример 1. К раствору 11 r (5 6 - дигидро - 1,4.дитиин - 2 - ил)-уксусной кислоты в 250 см бензола добавляют 14,9 г хлористого тианила и

3 капли диметилформамида. Смесь нагревают с обратным холодильником вплоть до окончания выделения газов и концентрируют досуха при по ниженном давлении (20 мм рт. ст) . Двумя порциями добавляют 75 см бензола и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт, ст.) для удаления остаточного хлористого тиаййла, Растворяют остаток в 100 см хлороформа и за

1час при поддерживании температуры С полученный раствор добавляют к раствору 17г 7 . .аминоцефалоспорановой кислоты и 12,75 г триэтиламина в 250 см хлороформа. Оставляютна 2 час при температуре,1 близкой к 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст). Извлекают ос.атак 300 ем воды, добавляют 50 ем водного насьпценного раствора бикарбоната натрия и 300 см этилацетата. Эту смесь перемешивают, затем фильтруют на Супергеле, Органическую фазу отделяют и удаляют. К водной фазе снова добавляют 300 ем этилацетата, затем подкисляют при перемешивании вплоть до рН 1,5 добавлением 4 н. соляной кислоты. Отделяап органическую фазу и водную фазу трижды экстрагируют в целом 600 см зтилацетата. Обьединяют органические экстракты, высушивают их над сульфатом натрия и обрабатывают сажей для обес;двечивания. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и получают 23,6 г остатка, который извлекают 1,5 л зтилацетата. Добавляют

83смз О,бн. раствора 2-этилгексаноата натрия в

1- бутаноле. Продукт осаждается. Перемешивают

1 час, отделяют твердое вещество фильтрованием, промывают его 100 см диизопропилового эфира и высушивают. при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 17,1 r натриевой соли 3-ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро«1,4 - дитиин,; 2 - ил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа- 1 - аза-(4,2,0J бицикло - 2 - актена.

tel е = 110 +2; (а) о =+226" +3" (с = 1,вода).

Исходную (5,6 - дйгидро - Ч 4 - диитиин - 2»:нл) - уксусную. кислоту получают следующим образом.

К раствору 121,3 " этил - (5,6 дигидро - 1 4дитиин - 2 - ил) - ацетата в 800 см этанала добавляют 716 4 см 10 н. натравого шелака, Реакционную смесь нагревают в течение 3 час кола

50 С. После выпаривания растворителя при пониженном давления (25 мм рт. ст.) остаток расгваря566525 ктг в 500 см дисгиллированной воды. Водный: ,щелочный раствор дважды промывают в целом

100 см эфира, обрабатывают 0,2 r обесцвечивает щей сажи, фильтруют, затем подкисляют избытком соляной кислоты 1 d = 1,19) Масло, которое в ысаливается, трижды экстрагируют в целом 450 см эфира. Объединенные эфирные растворы промывают три раза в .целом 30 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток (102,2 r) растворяют в

150 см кипящего дииэопропилового эфира, затем добавляют 50 см петролейного эфира (40 вЂ” 60 С), После вьщерживания 3 час при 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза в целом 60см ледяногодиизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (25 мм рт, ст). Получают 82,2 г (5,6 - дигидро- 1,4- дитиин - 2 - ил) - уксусной кислоты, плавящейся при 82 С.

Этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 - ил}-.ацетат получают следующим образом.

К раствору 68,0 г этилата натрия в 700 ем безводного этанола при 10 С за 15 мин добавляют раствор 94,0 г зтандиола в 300 см безводного этанола, затем добавляют при температуре около

45 вЂ” 50 С за 30 мин 209,0 г этил- бромацетилацетата.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 час при температуре, близкой к 25 С. После фильтравания растворитель выпаривают при температуре около 70 С и: пониженном давлении (25 мм. рт. ст.) Остаток растворяют в 1000 см безводного толуола. После фильтрования и добавления 2,0 г моногидрата паратолуолсульфокислоты реакционную смесь нагревают при кипении вплоть

iso полной дегидратации (образовавшаяся вода отделяется в аппарате Дина-Старка). После охлаждения толуольный раствор промывают два раза в целом 200 см водного 5 ного раствора бикарбаната натрия, два раза 400 см в целом дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и вьшаривают при пониженном давлении (25 мм рт. ст). Остаток (197,5 г) перегоняют.

Получают 100,7 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин- 2- ил) - ацетата с т.кип. 125 вЂ” 128/0,1 мм рт. ст.

Пример 2, К раствору 6 r (5,6 - дигидро - 1,4"

- дитиин - 2 - ил) - уксусной кислоты в 50см диметилформамида добавляют 11,2 г 3 - ацетоксиметил - 7 - амино - 2 - трет - бутоксикарбонил - 8.оксо - 5 - тиа - 1 - аза - (4,2,0) бицикло - 2 - октена и 7,8 г дициклогексилкарбодиимида. Оставляют в контакте в течение 5 час при пегемешивании и температуре, олиэкой к 20 С, затем отделяют твердое вещество фильтрованием. Извлекают фильтрат

300 см этилацетата и промывают его водным расз твором бикарбоната натрия, нормальной соляной кислотой, затем водой. Высушивают над сульфатом . натрия, обрабатывают обеспвечьваю:цей сажей и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 ммрт, ст). Получают 20 г остатка, который хроматографирунтг на 330 г и ну окиси кремния.

Элюируют 10 л смеси этилапетат/циклогексан (1:3 по объему) и концентрируют элюаты досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст), Получантт

10,3 г 3 - ацетоксиметил - 2 - трет - бутоксикарбонил - 7 - ((5,6 - пигидро - 1,4 - литвин - 2 - ил)ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза (4,2,0)бицикло - 2 - ок тена, плавящегося при 80 С.

Растворяют 9,6 г 3 - ацетоксиметил - 2- трет4зутоксикарбонил - 7 - ((5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин2 - ил) - ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза(4,2,0) бицикло - 2 - октена в 100 см трифторуксусной кислоты. Оставляют в контакте в течение часа при охлаждении с помощью бани с ледяной водой. Концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) добавляют 150 смэ этилацетата и снова концентрируют досуха при пониженном давлении.

Остаток извлекают водным раствором бикарбоната натрия.и промывают этилацетатом. Подкисляют водную фазу вплоть до рН 1,2 с помощью

4н. соляной кислоты в присутствии этилацетата, Отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты фильтруют на Супергеле, затем высушивают над сульфатом магния. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), затем остаток промывают диизопролиловым эфиром. Получают 3,5 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро - 1,4

- дитиин - 2 - ил) - ацетамидо j - 8 - окси - 5 - тиа1- аэа (4,2,0) бицикпо- 2- октена. (o) г 0 = 70 4 + 1,5 (с = 1, димегилформамид) .

Вычислено, %: С 44,64; Н 4,21; О 23,30; и 6,51; S 22,34.

Найдено, %: С 44,7; Н 4,2; О 23,6; N 6,3;

S 21,8.

П р.и м е р 3. К раствору 3,10 г (5,6 - дигидро 1,4 - дитиин - 2 - ил) - уксусной кислоты в 60 см бензола добавляют 3см хлористого тионила и нагревают при кипении вплоть до окончания выделения газов. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст) . Получают масло коричневого цвета, которое растворяют в 60 ем хлороформа. Этот раствор по каплям и в течение часа добавляют к суспензии 4,28 г 7 - амино1 l

-1дезацетоксицефалоспора! .. n,,ë кислоты в 50 см хлороформа и 5,5 см триэтиламина, поддерживаемой при 5 С. Оставляют еще при перемешивании в течение 45 мин при температуре, близкой к 20 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), Остаток извлекают 100 см воды, 100 см этилацетата и в водной фазе рН доводят до значения 8,5 путем добавления триэтиламина. Декантируют органическую фазу, которую отделяют.

Добавляют 300 см этилацетата к водной фазе и добавляют 4н. соляную кислоту вплоть до рН 2.

Отделяют органическую фазу, промывают водную фазу 100 см этилацетата, объединяют органические фазы, которые высушивают над сульфатом магния, обрабатьвают для обесцвечивания сажей и концен566525 э

m енном дав ле- формамида. Ha rperr ают при кипе>ын н плоть до трнруют до объема 50 см при пониженном давлении 20 мм рт. ст). После охлаждения до температуры, примерно, отделяют

0 С ляют твердое вещество ха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Тремя .

3 путем, фильтрования и промывают .о два раза порциями добавляют 70 см бензола и концентри- . см этилацетата. Получают 2,6 г 2 - карбокси - 7 S руют досуха при пониженном давлении (20 мм т. ст,) для удаления остаточного хлористого

-ацетамидо) - 3 - метил - 8 - оксо - 5 ° тиа - 1 - аза» (4,2,0) бицикло - 2- октенав виде светло-бежевого Остаток растворяют в 80 см хлороформа. Полученный раствор за час и при поддерживании порошка.

10 температуры при вЂ” 10 С добавляют к раствору

» (а) в = 1И,6 Ж 2 (с = 1, диметилформамид).

Обг

; Н4 33 017 8 М 7 52 14,3г 7- аминоцефалоспорановой кислотыи 1, г

Вычислено, %: С 45,15; триэтиламина в 220 см хлороформа, Оставляют в з

S 25,82., Н42 И7 5 $248. течение 15 час при температуре около 4 С затем

Найдено,%: С 45,8;

П и м е р4. Краствору6,45г (5,5- дигидро ° концентрируют досуха при понижегщом давлении з иин ° 2- ил - кс спой кислотыв см

120 15 (20мм рт. ст.). Извлекают остат к 300 см воды, "1,4- дит ° - ) у у добавляют 50 см водного насьпценного pacIrropa бензола добавляют 8,7 г хлористого тионила. Вы. до авля з бикарбоната натрия и 300 см згинацетата, ередерживают смесь при кипении вплоть до окончания

»>> мешивают эту смесь, затем фильтруют на Супервыделения газа и концентрируют досуха при пони. К геле". Органическую фазу отделяют и удаляют. женном давлении (20 мм рт. ст.) ..

Цолучепное масло коричневого цветарастворя-, водной фазе до авляют см эт ют в 50см ацетона и этот раствор до

50 3 тем добавления 4н. соляной кислоты. Смесь каплям и в течение часа к раствору 12г 7- амино- пу

-2- карбокси - 3- ((1- метил - 1,2,3,4- тстразол- 5> " перемешивают, затем фильтруют на Супергеле, и

- нл) - тиометил) - 8- оксо - 5 - тиа - - аза

- 1- (4,20)- органическую фазу отделяют декантацией. Органиб кло - 2- октена и 7,35 r, бикарбопата натрия в 25 ческие экстракты промывают четыре раза 25 см бицикло - - октена и г, ик во 1 выс ивают их над сульфатом натрия и обраба200 ем воды и 100 смэ ацетона, поддерживаемому воды, высуш тывают обесцвечивающей сажей. Концентрируют досуп и 3 С. Перемешивают еще в течениечасапри3 р ° р

20" С, ха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) и получают, затем в течешь 2час при температуре,около о ", 50 >

Концентрируют досуха при пониженном давлении

14 8 r остап<а, который извлекают 50 см этилацео (20 мм рт.ст.), добавляют 150 см воды и отфиль- З0 тата. После выдерживания 30 мин при 2 С выпав тровывают от легкого нерастворимого осадка. Рас- шее в ад рд шее в осадок тве дое вещество выделяют фильтротвор промывают два раза 300 см ацетилацетата и вани, р ванием п омывают два раза 15 см этилацетата, ° . затем два раза 15 см диизопропилового эфира и ,доводят до рН 2,2 добавлением 4 н. соляной кислоты э а а. Филь ют на . высушивают при пониженном давлении в присутствии 300 см этилацетата. ильтруют на (0,5 мм рт.ст,j. олучают, r - а то

6 4 3 - ацетокси - метил"Супергеле", декантируют и экстрагируют водную фаз 300 см этилаьетата. Органические фазы - 2- карбокси - - ((, - д щр

- 7- ((5 6- дип о- 1,4- оксатиин-2 - ил) - ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1- азаобъединяюг и промывают 200 см воды, высуши(42,0) бицикло - 2 - октена, плавящегося при вают над сульфатом магния и обрабатывают обес- ... ицикло - - окт цвечивающей сажей, Фильтруют и концентрируют филь. вЂ” ф

190 вЂ” 191 С разложение), з м mr = 67 8 2 1,5 (с = 1, диметилформамид, ). трат до объема 100 см . Тогда добавляют 700 АР (),вЂ” С Исходная (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2диэтилового эфира и охлаждают примерно до 0 С, отделяют осадок фильтрованием и п омывают и промывают его ил) - уксусная кислота может быть получена следу100 см диэтилового эфира. Получают 4,4 r 2 - ющим образом. б - 7 - (-(56 - игид о- 14- дитиин- 2- К раствору 20г этил - (5,6 - дигидро - 1,4м этанола, -ил) - ацетамидо) - 3- (1- метил- 1,2,3,4- тетразола 45 -оксатиин - 2 - ил) - ацетата в 55 см

- 5 - ил) - тиометил - 8 - оксо - - тиа - - аза-

- 5 - - 1 - - добавляют раствор 5 r едкого патра в 30 см во.

» (4,2„0) бицикло - 2 - октена в виде кремового ды.реакционную смесь нагревают час при 50 С, о ошка. затем оставляют стоять при температуре 20 С и порошка. обавляют 100 см этанола, После стояния час при (n) 71,1 + 1,5 (с = 1, диметилформамид). добавляют 100 см этан о Н 3 73. О 13 15 50 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтроВычислено, %: С 39,49>

» з

N 17,27; $26,36. ванием и промывают 2 раза 25 см этанола. ПолуНайдено,%: С 40,2; Н 3,95;. N 16,6; S 25,9. ченное кристаллическое соединение. высушивают при пониженном давлении над поташом

-1,2,3,4- тетразол- 5- ил)- тиометил) - 8- оксо- 5- (0,5мм рт. ст). Получают 15,2г натриевой соли

- тиа - 1 - аза (4,2,0) бицнкло- 2- октен может 5 (5,6- дигидро- 1,4- окса1иин- 2- ил)- уксусной быть получен согласно известному способу. кисло

Пример, раствору, г ., - и

5, К 8 3 (5 6 - дигидро - Полученную натриевую соль растворяют в

-1,4- оксатнин - 2 - ил) - уксусной кислоты в ся

5p - з 50 смз дистиллированной воды, подкисляют добавэф " добавл яют ленном 4 н. соляной кислот > > затем экстрагируют безводного фармаконейного эфир", до авляют

12,4 r хлористого тионила и капель диметич5 апель дичетил- 6О два раза 150 см фармаконсйного эфира. ъеди.

566525

10 няют эфирные экстракты, затем промывают два раза 100 см воды. Высушивают над сульфатом натрия и обрабатывают сажей для обесцвечивания.

Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст.) . Таким образом получают 13 г (5,6дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 - ил) - уксусной кислоты в виде маслянистой жидкости.

Этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2- ил)-ацетат может быть получен следующим образом.

К этанольному раствору этилата натрия (получен путем введения во взаимодействие 17,2 r натрия с 570см безводного этанола) добавляют при температуре около 10 С в течение часа раствор

58,5 г 2 - меркалтоэтанола в 220 см безводного этанола. После доведения реакционной смеси до

45 вЂ” 50 С, добавляют за 45 мин 157 г этилбромацетилацетата, затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при температуре около 25 С.

После фильтрования растворитель выпаривают при температуре около 50 С и пониженном давлении (20 ммрт.ст.). Остаток растворяют в 1000 см безводного толуола, снова отфильтровывают, затем добавляют 1,5 г моногидрата и- толуолсульф< кислоты. Вакционную смесь нагревают при кипении вплоть до полной дегидратации (образовавшуюся воду отделяют в аппарате Дина-Старка ), затем отгоняют 200 см толуола. После охлаждения толуольный раствор фильтруют, промывают два раза 200 см насыщенного раствора бикарбоната натоия, затем два раза 200 см воды; высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают сажей для обесцвечивания, фильтруют и выпаривают при пониженноь давлении (20 мм рт. ст) . Получают остаток (131,9 г), который хроматографируют на 550 г окиси алюминия. Элюируют 2,5 л смеси этилацетат/

/циклогексан (1 вЂ” 19 по объему) и концентрируют элюаты досуха прн пониженном давлении (20ммрт.ст.). Получают 75,5 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 - ил) - ацетата в виде масла.

Вычислено, %: С 46,37; Н 4,38; О 27,02;

N6,76; S 15 47

Найдено, %: C46 9; Н4,7; 027,1; N 6,7;

$14,9

Пример 6. К раствору 8,9 г (5 6 - дигидро-4,4- оксатиин - 3 - ил) - уксусной кислоты в 90 смэ безводного фармакопейного эфира добавляют

13,2 r хлористого тионнла и 5 капель диметилформамида. Смесь нагревают при кипении вплоть до окончания выделения газов и концентрируют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст).

Двумя порциями добавляют 50 см хлороформа и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) для удаления остаточного хлористого тионила.

Остаток растворяют в 90 см хлороформа. Пс» лученный раствор добавляют за час при температуре о

-10 С к раствору 15,1 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 11,2 г триэтиламина в 240 см хлор<» форма. Смесь оставляют стоять в ечение 15 час при

-дигидро - 1,4 - оксатиин - 3 - ил) - уксусной кислоты в маслянистой форме.

Зтнл - ((5 6- дигидро - 1,4- оксатиин - 3- ил)-ацетат) может быть получен следующим образом.

К этанольному раствору этилата натрия (получен воздействчем 11,2 г натрия с 350 см безводного этансла) добавляют при температуре около!О С и за час раствор 38,2 г 2-меркаптоэтанола в 146 см безводного этанола. После доведения реакционной смеси до температуры 45 вЂ” 50 С за 20 мин добавляют 102,8 г этил - (3- бром - 3 - формилпропионата). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 час при температуре около 25 С. После фильтротемпературе около 4 С, затем ко)щент рнруют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст) . Оста ток извлекают 250 ем воды и доводят рН до значения 7,5 путем добавления водного насьпценного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор промывают два раза 250 см этилацетата; органические слои отделяют и удаляют. Снова добавляют 300 см этилацетата к водной фазе, затем подкисляют при перемешивании вплоть до рН 2 путем добавления 4 н, соляной кислоты. Фильтруюг на "Супергеле". Изолируют органическую фазу декантацией, промывают ее два раза 100 см воды, затем высушивают ее над сульфатом натрия и обрабатывают ее сажей для обесцвечивания. Концентрируют досуха при пониженном давяе (20 мм рт. ст). Получают 16 г остатка, который извлекают 50 см этилацетата, К раствору при перез мешивании добавляют 500 см дииэопропилового эфира. Перемешивают час, затем образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием. Промывают два раза в целом 200 см диизопропилового эфира, затем высушивают при понижерчом давлении (0,5 мм рт.ст.) . Получают 8,1 г 3 - ацетоксиметил - 2- карбокси - 7- ((5,6 - дигидро - 1,4«оксатиин- 3 - ил) - ацетаьтидо) - 8- оксо- 5- тиа-1- аза (4,2,0) бицикло- 2- октена. (а) = 85,7 + +1,5 (с= 0,95,диметилформамид). сходная (5,6- дигидро - 1 4 - оксатиин - 3 - ил)-уксусная кислота может быть получена следующим образом.

К раствору 13,4 r этил - (5,6 - дигидро- 1,4оксатнин - 3 - ил) - ацетатз в 134 см этанола добавляют раствор 3,2 r едксго патра в 18 см воды. Реакционную смесь нагревают з в течение часа при 60 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 ммрт. ст).

Получают остаток, который извлекают 250 см воды; экстрагируют 200 см фармакопейного эфира, .(екантируюг и удаляют эфирные фазы. Водную фазу подкисля.зт до рН 1 путем добавле>.ия 4 н. соляной кислоты, затем экстрагируют три раза в целом 600 см фармакопейного эфира. Эфирнъ|е фракции объединяют, промывают два раза в целом з

200 см воды, высушивают над сульфатом натрия и обрабатывают сажей для обесцвечивания. После фильтрования концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Получают 8,9 r (5,6c66(25

A (Hg6055

А1 о

Составитель Е, Зинченко

Техред М. Левицкая

Корректор А Кравченко

Редактор Н. Пжарагетти

Заказ 2559/44

Тираж 553 Подписное

ЦПИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений,и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вания растворитель вьшаривают при температуре около 50 С и пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Остаток растворяют в 500 см безводного толуола; снова фильтруют, затем добавляют 1,5 r моногидрата и-толуолсульфокислоты. Нагревают реакционную смесь при кипении вплоть до полной дегидратации (образовавшаяся вода отделяет ся в аппарате Дина-Старка), затем растворитель выпаривают при температуре около 50 С при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), Остаток иэвле- 1О кают 700 см фармакопейного эфира; появляется нерастворимая часть, которую удаляют фильтрованием на Супергеле. Эфирный раствор промывают три раза в целом 600 см воды, затем высушивают яад сульфатом натрия, обрабатывают обесцвечиваю1ц ей сажей и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст) и получают

65 r остатка, который хроматографируют на 600 r окиси алюминия. Элюируют 2,6 л смеси этилацетат j

/циклогексан (1:19 по объему) и концентрируют 2е досуха при пониженном давлении (20 мм рт.. ст,).

Таким образом получают 16,8г этил ° ((5,6 дигидро - 1,4 - оксатиин - 3 - ил) - ацетата) в виде масла.

Вычислено, %: С 46,37; Н 4,38; О 27,0?; 25

N 6,7 5; 8 15 40

Найдено, %: С46,0; Н4,4; 026,9; и 7,2;

S 15,1.

Осуществляя процесс таким же образом, используя соответствующие исходные продукты, 30, можно получить следующие вещества:

2 - карбокси - 7 - ((днгидро - 5,6 - дитиин - 1,4-ил - 2) - ацетамидо) - 3- ((метил - 5 - тиадиазол«1,3,4 - ил - 2) - тиометил) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 °

-азабицикло (4,2,0) октен-2 с т.пл. 170 С; М

2 ° карбокси - 7 - ((дигидро - 5,6 - оксатиин«1,4 - ил - 2) - ацетамидо) - 3 - ((метил - 5-тиадиазол - 1,3,4- ил - 2) - тиометил) - 8 - оксо - 5тиа- 1- азабицикло (4,2,0) октен- 2. (д) = 90,7 + 1,5 (с = 1, диметилфоРмамид); натриевая соль 2 - карбокси - 7 - ((ди идр оксатиин- 1,4- ил- 2) - ацетамидо) - 3- ((метил1- тетраэол- 1,2,3,4- ил- 5) - тиометил) - 8- оксо °

-5 - тиа - 1- аэабицикло (4,2,0) октена-2, а) = 34,9 + 0,9 (с 0.8 7; вода).

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспоринв формулы !

Вя где один из А и А, означает атом кислорода или серы, а другой вЂ” атом серы;

R1 вЂ” атом водорода, ацетокси, (5 ° метил - 1,3,4- тиадиазол - 2- ил) - тио - или (1- метил - 1,2,3, 14» тетраэол - 5 - ил) - тиорадикал;

R вЂ” карбоксил или R, вЂ” пириди щй-ион и Ва карбоксилат- ион, или их солей с металлами или азотсодержащими основаниями, от ли чающий с я тем, что кислоту формулы !! в которой А и Аз имеют указанные значения, или ее реакционноспособное производное этой кислоты подвергают взаимодействию с цефалоспо. р1п1ом формулы !!

3 в которой R и R> имеют указанные значения, в среде органического растворителя и в присутствии конденсирующего средства или акцептора кислоты, и в случае, когда йз означает карбоксип, полученный продукт превращают в соль металла или азотсодержащего основаяы, либо выделяют в свободном виде;

Приоритет по признакам: от 14.11,73 г.

А и А1 каждый означает атомы серы; Ri„Rg имеют указанные значения; от 25.0474 г, один из А и А, означает атом серы, а другой атом кислорода.