Способ получения производных микофенольной кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlATEHTV

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 578006 (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл.

С-. 07 Н 17/04 (22) Заявлено21.05.74 (21)2026935/04

t (23) Приоритет (32) 2 2.05. 73

Государстеениый комитет

Совете Мииистров СССР по делам изобретекий и открытий (31) 3627000 (33) США (43) Опубликовано25.10.77, Бюллетень № 39 (53) УДК 547.02 (088.8) (45) Дата опубликования описания 19,10.77

Ричард Эпмер Хэпмс

{США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Эпи Липпи энц Компани

{США) (g1) 3аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫ Х

МИКОФЕНОЛЬНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу попучения новых апьдозных производных микэфенопьной киспоты, которые могут найти применение фармацев ическ ой пр омышпейн ости.

Способ попучения основан на реакции 5 химического взаимодействия пер-0-аципгпикозипа cD спэжным эфиром микофенопьной киспоты и позвопяет попучить новые произвоцные микофенопьной киспоты, которые обладают лучшими терапевтическими 1О свойствами, чем известные структурные аналоги поцобного действия.

Предпагается способ получения новых пр оизв одных ми к офенопьной кисп оты общей формулы !б

20 где К представпяет собой оксигруппу, апкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 ато- д

О 6н, 11 l в- 6-бн — ся -6=он-щ

2 2 2

ÍСО

I мов угперэца, ипи аминогруппу; К представпяет собой: а) P — Э вЂ” гпюкэпиранозип, б) Р 2 — гапактэпиранозип, в) Ч) — аплопиранозип, г) Р З вЂ” гупэпиранозип, д) P - D — - рибэфуранозип, е) P - Э вЂ” рибопиранозип, ж) 1 - D — ксипэпиранозип, ипи в случае, когда R представпяет собой и низший апкоксип, ro R может наряду с указанными значениями прецставпять собой пюбое из сэедйнений от а) до ж), надаципированное алканоипом, содержащим от 2 цэ 4 атомов угперода ипи бензэилом, ипи фармацевтических сопей щепочного ипи щепочноземепьного метаппа, полученных из указанных соединений, в которых

R представпяег собой оксигруппу.

Описываемый способ закпючается в том, что гапогениц пер-0-аципгпикэзипа подвергают взаимодействию со спожным эфиром MHKDфенопьной киспоты в присутствии ненукпеэфипь ного основания, в резупьтате чего попучпют соединение общей формупы, в котором h пред.il

578006. ставпяет собой пер-0-аципгпикозип, à Rнизший апкоксип, затем ипи удапяют аципьныа, I группы радикапа g или превращают эфирное соединение, в котором R — низший апкоксид, в соответствующую киспоту ипи всоответст-. вующий амид.

Гапогениды пер-О-ацетипгпикозипа, испопьзуемые в качестве исходных соединений, явпяются наибопее часто испопьэуемы ми соединениями. Однако применяются также 1 и гапогениды других аципгпикоэипов, например гапогениды (C>- С+алканоип) гпикозипа и галогениды пер-О-бензоилгпикозила.

Из разпичных гапогенидов наиболее часто испопьзуются хпориды и бромиды, поско ь= ку йодиды пегко разпагаются, а фториды явпяются менее реакционноспособными.

Дпя осуществпения предпагаемого способа могут применяться также ненукпеофипьные основания, например связанные амины ипи хинопин, которые химически не взаимодействуют с галогенидом пер-0-аципгпикоэипа, но которые захватывают освобожденный хпористый водород, При проведении данной реакции хорошие реэупьтаты достигаются в спучае, когда чиспо MoneR гапогенида пер-0-аципгпикозипа либо равно, либо примерно в три раза превышает число мопей испопьзуемого мико фенопьного эфира.

Обычно реакцию проводят в присутствии полярного апротонного растворителя, такого, как диметипформамид, Реагенты нагревают до температуры прибпизитепьно от 50 до

100, преимущественно до 75-80 С. При (О таких условиях реакция обычно протекает полностью в течение примерно 25-48 ч.

В наибопее типичном случае протекания

Р процесса гапоидогидрат амина, образующийся в ходе описанной реакции, отдепяют путем осаждения в растворитепе,таком как ксипоп ипи топуоп, охпаждаемом в течение нескопьких часов. Наиболее подходящим растворитепем является ксипоп, поскопьку он образует с диметипформамидом пегко удапяемуцз азеотропную смесь.

Лципьные группы радикапов R расщеппяют обработкой основанием. Обычно дпя деаципирoBBHHQ испопьзуют насыщенный раствор аммиака в спирте, который не вызывает повреждения микофенопьной эфирной функцио напьной группы.

Реакционная смесь, попученная в резуп .тате деаципирования, подвергается дапьнейшей обработке с целью удапения избыточного галогенида пер-0-аципгпикоэипа. Наиболее жепатепьно, чтобы растворитепь удалялся и осадок растворяпся в воде. Этот раст вор экстрагируют органическим растворите пем, таким,как хпороформ. Непрореагировавший гапогенид пер-0-аципгпикозипа отдепяется в водной фазе,,в результате чего в фазе органического растворителя получают соединение общей формупы, где К -группа апкоксипа. Это соединение отделяют и подвергают обработке известными способами.

Иэ этого производного апкоксипа посредством известных способов, связанных с реакциями эфирного обмена, попучаются другие соответствующие алкоксипьные производные указанной формулы.

Соединения формулы, где R представпяет собой группу ОН, попучают етандартными

5 способами гидролиза и расщеппения эфиров из соответствующих эфиров.

Соединения формулы, в которых К представляет собой М Н, попучаются путем химического взаимодействия соответствую0 щего соединения, в котором à — апкоксипьная группа, особенно соединений, в которых

К представпяет собой метоксильную группу, с раствором аммиака в метанопе в течение примерно 3 дней ипи более. Этот про5 дукт извлекают известным способом.

Соединения формулы, . где R представ ляет собой Р-D-гпюкогиранозип ипи тетраацетип P - D- гпюкопиранозип, явпяются наиболее предпочтительными. Исходный гапоге30 нид тетра-0-ацетип-с -Э- гпюкозида дпя попучения этих соединений, явпяется наиболее доступным и менее дорогостоящим соединением. В результате этого получаемые из него гпюкопираноэиды указанной формупы пре35 восходят другие соединения в отношении доступности и бопее низкой стоимости.

Соединения формулы, где й, представпяез собой ОН, могут, кроме того, химически взаимодействовать с получением соответст

40 вующих определенных солей щепочного ипи щепочноземепьного метаппа. В реакциях получения таких сопей указанная кислота медпенно химически взаимодействует со стехиометрическим копичеством соответст45 вующего основания обычно без нагрева, в реэупьтате чего образуется соответствующая сопь.

В спучае сопей выбирается такой щепочной ипи щепочноземепьный метапп, который

50 образует соль, обпадающую опредепенными попожитепьными свойствами, такими, как перкой растворимостью ипи способностью пегко кристапдизоваться (в пюбом спучае образую, щаяся сопь допжна быть пригодной дпя

55 ;фармацевтических цепей). Наибо ее типичными и подходящими солями дня данной цепи явпяются сопи натрия, кадия, пития, магния и кальция.

П р н и е р 1. Зтип б (4(2,3,4,6 В тетра-0-ацетип- P - D «гпюкопиранозип)»

578006

»6-метокси-7-метил-Э-оксо-5-фта пани и-4--метил-4-гексеноат.

10, 2 г бромида 2,3,4,6-тетра-О-ацетип««cl - Ъ -гпюкопиранозида добавляют к

17,4 г раствора этилового эфира микофеиольной кислоты и 10 г 8-этипдиизопропип-амина s 80 мп диметипформамида. смесь перемешивают и нагревают при 85-90 С б в масляной бане. Через 2 ч в смесь допол,нительно вводят 10,2 r бромида 2,3,4,6t

-тетра-О-ацетил-А 3-глюк опиранозипа. Смесь перемешивают и нагревают в течение 5 ч, Затем добавляют 10 r бромида 2,3,4,6- .

-тетра-О-ацетип-с(,>>-гпюкопиранозипа и ввоят 5 г И-этипдиизопропипамина. Получен- ц ную смесь перемешивают и нагревают в течение 18 ч. После этого вводят четвертую порцию бромида 2,3,4,6-тетра-О-ацетип-al>D-гпюкопиранозипа в количестве 10 r.

Смесь перемешивают и нагревают в тече- 0 ние 4 ч. Полученную реакционную смесь вводят в 1 и ксипопа, а полученный раствор охлаждают в холодильнике в течение 1 ч.

Полученный осадок отфильтровывают и промывают ксипопом. Соединенные фипьтра- 25 ты упаривают под вакуумом и полученный остаток растворяют в диэтиповом эфире. (примерно 800 мп). Нерастворенные твердые продукты отфипьтровывают, фипьтрат упариваюi" под вакуумом и получают этип-6- 3Q (4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетип- р-Э-гпюкопиранозип-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапанип) -4-метил-4-гексаноат., Спектр

ЯМР показывает наличие пнка> соответствующего содержанию ацетипа. 3

Пример 2. Этип-6- (4-(P- D- гпюкопиранозии)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапани и)-4-метип-4-гексеноат.

Этип-6- (4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетип- р» 4р

3 -гпюкопиранозип)-6-мет; ; и-7-метил-3-оксо-5-фта IBHH Ij ) -4-метил 4-гексеноат, полученный согласно примеру 1> растворяют в 150 мп этанопа. Этот растФ вор добавляют к охлажденному (примерно до -30 С) раствору этаноп (250 мп)-аммиак (добавлен в таком количестве, чтобы общий обьем составлял примерно 500 мп), Полученный раствор доводят до комнатной тем1 пературы и перемешивают в течение 24 ч.

Растворитепи упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 250 мп воды, раствор дважды экстрагируют хлороформом по 300 ми.

Хлороформный экстракт высушивают(йс 25 4) и упаривают под вакуумом, Остаток двукратно перекристаппизовывают из этанопа ипи 13,6 г этип-6- (4- t> ->>- гпюкопиранозип )-6-метокси-7-мети п-3-оксо-5-фтапанип) -4-метип-4-гексеноата с т. пп.

56-59 о С, Выход продукта 26%. 60

Найдено,%: С 58,77; Н 6,59; О 34,40, ° С„Н,„„О„

Вычислено,%. С э8, 8 1 Н 6, 71

О 34,47

П р и и е р 3. Метил-6- (4- t -l - Э

-гпюкопиранозиlI )-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-ф тапани и) 4-ме тип-4-гексе н оат.

8 г этип-6- (4- (P 1> -глюкопиранозип)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапанип $ -4-метил-4-гексеноата добавляют к раствору, состоящему из 5 rN-этипдиизопропипамина и 200 мп метанола. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

48 ч. Затем растворитепь выпаривают под вакуумом. Полученный остаток перекристаппизовывают из смеси метанола с бензопом.

Попучают 4,8 г 6- (4-(,P — D -гпюкопиранозип)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5;-фтапанип J -4-метил-4-гексеноата с т. пп.

70-73 С. Выход продукта 62".о.

Найдено,%: С 5 . 05; Н 6,42; О 35,64.

С Н„О»

Вычислено,".о . С 58,6,50; 0,35,45.

Пример 4. 6- (4- (f — 2 -Гпюкопиранозип)-6-меtoKGH-7-метил-3-оксо 5-фтапанип ) -4-метил-4-гексеповая кислота.

8 мп H -этипдиизопропипамина и 10 мп воды добавляют к раствору 3 F этип -6(4--t P — Э вЂ” Глюк опира пози п )-6--метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапанип 3 -4-метил-4-гексеноата в 60 мп метанола, Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 132 ч. Затем дополнительно вводят 2 мп ))-этипдиизопропипамина и кипятят еще 48 ч. Растворитепи выпаривают под вакуумом, и полученный осадок растворяют в 50 мп воды. рН этого раствора доводят примерно до 7 посредством разбавленного раствора гидрата окиси натрия и затем трижды экстрагируют хлороформом по 25 мп.

Величину рН полученного водного раствора доводят примерно до 4,5 разбавленной сопя ной KHcl10T06 и экстрагHpóþò дважды диэтиповым эфиром по 25 мп, и 12 раз хлороформом по 25 мп. Хпороформные экстракты обьединяют, высушивают(йа б04)и выпаривают под вакуумом. Получаемый осадок перехристаппизовывают из смеси этипацетата с бензопом ипи 350 мг 6- j 4-(P-Ъ" глюк опир а н ози и ) -6-ме т окси-7-ме ти и-3-окс о-5-фтапанип ) -4-метил-4- гексановой кислоты с т. пп. 1 79-181 С. Выход продукта 20%.

Найдено,%: С 57,09; Н 6,44; О 36,44.

23 ЗО 1>

Вычислено>%. С 57,25; Н 6,26; 0.36,47.

Пример 5. Этип-6- (4- (2,3,4,6-тетра — О-ацетип- P — Э - гапактопиранозип)-6578006

- м гэкси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип ) -4- м» ти и-4- гексе í оа т.

6,7 г бромида 2,3,4,6-тетра-0-ацетип-, -«3. -,ц- гапактопиранозипа медпенно добавляют к раствору 6 r этипового эфира мико- 5 фенопьной кислоты и 4 г Х-этипдиизопропипамина в 20 мп диметипформамида. Смесь перемешивают и нагревают при 75-80 С в маспяной бане s течение 48 ч. Затем эту смесь добавпяют к 200 мп ксипопа, и попу->0 ченный раствор охпаждают в хоподипьнике в течение 3 ч. Осадок отделяют фипьтрованием. Фипьтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего попучают этип-6- (4-, -(2,3,4,6-тетра-0-ацетип - P — 3» -гапак- И

I топиранозип )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5.-фтапанип ) -4-метил-гексеноат.

Пр и м ер 6. Этип-6- (4- (P"9-гапактопиранозип )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип) -4-метин-4-гексеноат.

Этип-6- (4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетип— 3 - гапактопиранозип)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5 фтапанип J - 4-метипгексеноат, полученный по примеру 5, растворяют в охпажденном (примерно до-30 С) раст воре этанопа (200 мп) - аммиака (в копичестве, доводящем общий объем примерно до .400 мп,), Попученный раствор доводят е. до комна гйэй температуры и перемешивают в течение 18 ч. Растворитепи удаляют под вакуумом. К попученному осадку добавляют

100 мп воды и 100 мп хлороформа. Хпороформный -спой отдепяют. Водный спой трижды экстрагируют хпороформом по 75 мп. Сое- 35 диненные хпороформные экстракты высушивают (ИФ «-l4 ) и выпаривают под вакуумом, К осадку добавпяют 250 мп воды и 150 мп диэтипового эфира. Водный слой отдепяют, дважды промывают диэтиповым 4р эфиром по 150 мп и выпаривают под вакуумом. Попученный осадок кристаппизуют из этанопа и попучают 1,6 г этип-6-(4(P -D- гапактопиранозип)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапанипj -4-метил-4-гексе-45 ноата с т. пп. 65-58 С. Выход продукта

20%.

Найдено,%: С 58,35; Н 6,91; О 3475 gg Hyq 0H

Вычиспено,%: С 58,81; Н 6,71; О 34,47gp

Пример 7. Метип-5- ). 4- P — D-гапактопиранозип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-ф тап а нип ) -4-метин-4-гексе н оа т.

610 мг этип-6-(4-(P - 2 - гапактопира- нозип )- 6-мет окси-7-ме ти и-3- окс о-5-ф тапанип) -4-метил 4-гексеноата добавпяют к раствору 20 мп метанола и 1 мп g-этипдиизопропипамина. Полученный раствор кипятят 48 ч. Растворитепь выпаривают под Qj

8 вакуумом. Попученный осадок кристаппизук>т из этанопа, в резупьтате чего пэпучают

362 мг метил-6- 4-(P -3-гапактопиранэзип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-ф галанин

-4-метил-4-гексеноата с т. пп. 141-142ОС.

Выход продукта 61%.

Найдено,%: С 57,77; Н 6,58; О 35,15

С„Н„О„

Вычислено,%: С 58, 05; Н 6, 50;

О 34,45 другие наиболее типичные соединения, полученные анапогичным способом, вкпючают: н-пентип-6- (4- (P -2 -рибофуранозип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип )-4-метип 4-гексеноат;

6- (4- (P — 1) -апнопиранэзип)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фта пани и)-4-метил-4-гексеноат натрия;

6- f4 - (Il — Э -гупэпиранозип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип ) -4-метип-4-гексеновая киспота; изэпропип-6- 14- (P — 3 -ксипэпиранэзип)-6-метокси-7-метнп-3-оксо-5-фтапанип ) -4-метип-4-1»ксеноат;

6- (4- (P — Э -гпюкопиранэзип)-6-метэкси-7-метип-3-оксо-5-фтапанил ) -4-мети и-4-гексенамид;

6- (4- (P - D -рибопиранозип)-6-метокси-7-ме тип-3-оксо-5-фтапа нип)-4-мети и-4-гексен эа т пи тия;

6- (4- (- D - гпюкэпиранизэп)- 6-мэтокси-7-метип-З-эксэ-5-фтапанип J -4-метип-4-гексеноа г кальция;

6- (4- (P -D -гапактопнранэзип)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапанип J -4-метил-4-гексенэат капия;

6- (4- (P — 3 -гпюкопиранозип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип ) -4-метип-4-гексеноат магния; н-пентип-6 ) 4-(2,3,5-три-О-бензэип- ) рибофуранозип )-6-метэкси-7-метил-3-экс -5-фтапанип ) -4 метил-4-гексенэат; этип-6- (4- (2,3,4,6-тетра-О-пропнонип- 1 — 3- аппопиранэзип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип ) -4-метил-4-гексе ноат; метил-6- (4- (2, 3,4-rp«-О-бензоип— P -3 -ксипопкранэзип )-6-метокси-7-метил

-3-экс о-5:-ф та па ни r>j-4-ме тип-4-гексе í эа т; изэпропип-6- 4-(2,3,4-три-О-бензэипD -рибопиран эзцп )-« -метокси-7-1

-метил-3-оксо-5-фтапанип ) — 4-метип 4-гексе поэт; этип-6- (4-(2,3,4,6-тетри-О-ацетипD -гул эпиранэзил )-6-метэкси-7-меfall 3-оксо-5-фтапанип ) — 4-метил — 4-гексен эат.

578006

О Си

ll 1

8- 0 -С Б — CH -С ВН- и

2 2

Н CO

Составитепь Г. Коннова

Редакrpp Я Джарагетти ТехРед М. ЛевицкаЯ КоРРектоР Н. Ковапева

Заказ 3250/54 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фипиап ППП "Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, Формупа изобретения

1. Способ попучения производных мижафенопьной киспоты общей формупы в где Я представпяет собой оксигруппу, апкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атоI .мов угперода или аминогруппу; К представ- д пяет собой: а) P - 5 -гпюкопиранозип,, б) P - Q -гапактопиранозил, в) P - Э - аппопиранозип, г) p — 2 - гупопиранозип, 20

l1) P - Q - рибофуранозип, е) Р, — 3 - рибопиранозип, ипи ж) Pi - Э ксипопиранозип, ипи в спучае, когда Q.представпяет .собой низший апкоксил, как указано выше, 2

Ф то Я может помимо указанных значений представпять собой пюбую из групп от a) до ж ), надаци пир ованную алканоил DM, содержащим от 2 до 4 атомов угперода,ипи бе изонп ом ипи соней щепочных ипи щепочноэемепьных метвппов, явпяюаихся производными соединениями, в которых g представпяет собой окситруппу, о т и а ч а ю щ и йс а тем, что, гапогенид пер-0-аципгликоаилв подвергают взаимодействию со сложным эфиром микофенопьной кислоты в присутствии ненукпеофипьного основания, в результате чего попучают соединение обt щей формупы, B котором,.й представпяет собой пер-О-аципгпикозил а 12 - низший апкоксип; затем ипи удапяют аципьные группы радикапа Я ипи превращают эфирное соединение, в котором R представляет собой низший апкоксип, в соответствующую киспоту ипи в соответствующий амид.

2. Способ по и. 1, о т п и ч а юшийся тем, что процесс ведут в диметипформамиде.

3. Способпоп. 1, отпичаюшийся тем, что процесс ведут при нагреве от 75 до 80 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Н <>ада И,Ж Ко .iz,"O ga ic Name кеас «nS №4, 1864 с. 314