Патент ссср 414788

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н И Я

К ПАТЕНТУ 4I4788

Союз Советских

Социалистических

Ресвублик (61) Зависимый от патента № (22) Заявлено 12.12.66 (21) 1118481/23-4 (51) М. Кл. С 07d 21/00 (32) Приоритет 14.12.65 (31) 17232/65 (33) Швейцария

Опубликовано 05.02.74. Бюллетень ¹ 5

Гасударственный канает

Совета Министров СССР а делам изобретений и аткрытий (53) УДК 547.918(088.8) Дата опубликования описания 16.08.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт фон Вартбург, Макс Кун, Камилла Келлер и Яни Ренц (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4 -ДЕСМЕТИЛ Э П И ПОДО Ф ИЛЛ ОТО КС И Н-P-D-ГЛ Ю КОЗ ИДА

CHgOH

Н0

О сНо осн„

0Н, т сно

0сн, 0Н

Изобретение относится к способу получения новых цитостатически активных производных глюкозидов.

Предлагаемый способ получения производных 4 -десметилэпиподофиллотоксин-P-D-глюкозида общей формулы где R — фенил, 2-фурил или 2-тиенил, заключается в том, что 4 -десметилэпиподофиллотоксин+В-глюкозид общей формулы

20 обрабатывают альдегидом RCNO, где R — как указано выше, в присутствии кислого катализатора, например кислот Льюиса, безводного хлористого цинка, или просушенного катионн25 та в Н+-форме, содержащего сульфогруппы, и выделяют целевой продукт известным способом.

Пример 1, 4 -Десметилэпиподофиллотоксин-р-0-бензил иденглюкозид.

414788

60

1 г просушенного 4 -десметилэпиподофиллотоксин+О-глюкозида растворяют в 20 мл чистого бензальдегида, добавляют 0,5 г безводного хлористого цинка и взбалтывают 5—

6 час при 20 С в отсутствие влаги. 3а ходом реакции следят с помощью тонкослойпой хроматографии на пластинках с силикагелем в системе хлороформ — 6% метанола, проявляя

1%-ным раствором Се(ХН,)g(NOg)g в 50%ной серной кислоте при нагревании до 100—

120 С. К прозрачному красно-коричневому реакционному раствору прибавляют хлороформ, промывают раствор водой и экстрагируют водную фазу дважды хлороформом.

Хлороформные экстракты промывают дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Маслянистый остаток растирают с пентаном для удаления оставшегося бензальдегида до образования порошкообразного продукта, который растворяют в 10 мл ацетона и выливают при перемешивании в 100 мл пентана.

Полученный светло-желтый или беловатый осадок хроматографируют на колонке с силикагелем. Для этого концентрированный раствор 1 г сырого продукта в смеси хлороформа с 2% метанола вводят в колонку с 200 г силикагеля и элк>ируют TQA же смесью растворителей. Однородные фракции объединяют и переосаждают из смеси ацетона с пентаном, Получают целевой продукт, т. пл. 182 †1 С, После перекристаллизации из абсолютного этанола выделяют кристаллы, т, пл, 245—

246 С; (я) р = — 99 (метанол); (я) д

= — 104 (хлороформ) .

Пример 2. 4 -Десметилэпиподофиллотоксин+Р-тенилиденглюкозид.

К 0,5 г просушенного 4 -десметилэпиподофиллотоксин-P-D-глюкозида прибавляют 10мл чистого 2-тиофенальдегида и 0,25 г безводного хлористого цинка, взбалтывают в отсутствие влаги при 20 С, наблюдая постепенное образование прозрачного раствора. 3а ходом реакции следят, как в примере 1, Через 3 — 4 час разбавляют раствор хлороформом, промывают водой, хлороформную фазу промывают два>кды небольшим количеством воды, сушат пад сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве ацетона и переосаждают пентаном. Хроматографируют сырой продукт, как в примере 1, хроматографически однородные фракции объединяют и из абсолютного этанола получают кристаллы чистого целевого продукта, т. пл. 242 — 246 С

20 о (хлороформ — метанол, 9: 1); (а) д = — 107 (хлороформ — метанол, 9: 1).

Пример 3. 4 -Десметилэпиподофиллотоксин-P-D-фурфурилиденглюкозид (депглюкозид).

К 0,5 r просушенного 4 -десметилэпиподофиллотоксин-P-D-глюкозида прибавляют 10 мл фурфурола и 0,25 г безводного хлористого цинка, взбалтывают 3 — 4 час при 20 С в отсутствие влаги, наблюдая за ходом реакции, как в примере 1.

По окончании реакции к зеленому раствору прибавляют хлороформ, промывают водой, экстрагируют водную фазу дважды хлороформом, объединенные хлороформные экстракты промывают дважды небольшим количеством воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 60 С. Для удаления оставшегося фурфурола маслянистый остаток добавляют по каплям при перемешивании к 150 мл пентана, мазеобразный осадок растворяют в небольшом количестве ацетона и прикапывают к 150 мл пентана. Хлопьеобразный продукт конденсации очищают, как в примере 1, используя колонку со 100 г силикагеля. Хроматографически однородные фракции объединяют и переосаждают из смеси ацетона с пентаном. Целевой продукт получают в виде белого порошка, т. пл. 188 — 191 С. Из абсолютного этанола выделяют кристаллы, т. пл.

267 — 269 С; (n)в = — 102 (хлороформ).

Пример 4. 4 -Десметилэпиподофиллотоксин+В-бензилиденглюкозид.

1,0 г тонко измельченного 4 -десметилэпиподофиллотоксин+> >-глюкозида смешивают с

2 г просушенного порошка Dowex 50 WX 2, выдувают воздух азотом и перемешивают в отсутствие влаги магнитной мешалкой. 3а ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии в системах хлороформ+6% метанола и хлороформ — метанол — вода (70:

: 25: 5). Реакция заканчивается через 1 час.

Катализатор отфильтровывают и промывают хлороформом. Растворитель упаривают в вакууме при 50"C. Получают масло, которое очищают ца 60 г силикагеля с размером частиц 0,05 — 0,2 мм. Бепзальдегид экстрагируют хлороформом, В качестве элюента используют хлороформ с 2% метанола. Полученный аморфный целевой продукт растворяют в 5 мл ацетона и добавляют по каплям к 60 мл пентана при перемешивапии, Получают 4 -десметилэпиподофиллотоксип+Й вЂ” бензилиденглюкозид в виде бесцветного аморфного порошка, т. пл. 182 — 184 С. Из абсолютного этанола получают кристаллы, т. пл. 245 — 246 С; (я)» — — — 104 (c= 0,766, хлороформ) .

Предмет изобретения

Способ получения производных 4 -десметилэпиподофиллотоксин+О-глюкозида общей формулы

414?88 сн,он

ЦΠ— !

НО

V I(О

О осы

СНО

ОН

Составитель Л. Голубовская

Редактор Т. Шарганова Техред T. Ускова Корректор Л. Чуркина

Заказ 1266/15 Изд. № 482 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — фенил, 2-фурил или 2-тиенил, отличающийся тем, что 4 -десметилэпиподофиллотоксин+П-глюкозид общей формулы обрабатывают альдегидом общей формулы

RCHO, где R — как указано выше, в присутствии кислого катализатора, например кислот

Льюиса, или просушенного катионита в Н+форме, содержащего сульфокислотные группы, и выделяют целевой продукт обычным способом.