Способ получения производных бензиламина или их солей

 

Союз Советскин

Соцмалмстмчеекин

Республик (11) 583741 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено29.03.73 (21) 1 899025/04 (51) М. Кл.

С 07 С 87/48

ФА 61 К 31/13 (32) 30,03.7 2

04.07.7 2 (33) Япония (23) Приоритет

31119/72 (31) 66938/72

Гвсудврственный квинтет

Совета Министров СССР па делам нзееретеннй и открытий (43) Опубликовано05;12.77.Бюллетень № 45 (53) УДК 547.233.07 (088.8) (45) Дата опубликования описании 16.12,77

Иностранцы

Есицугу Имада и Сецуо Курода (Япония) (72) Анторы изобретения

Иностранная фирма Карл Тома 1М6Х", (фри.) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЭИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ И ОН

Л

5 @К

1

Изобретение относится к усоверщенство ванному способу получения,производных бензиламина общей формулы, где Х - С Е, Вт

У - Н, Ct., Br )

Z-Н, СН

Я- СН,, С Н,, обладающих фармакологической активностьюi то

Известен способ получения К -циклогексил- N -метил- Я -(2-амино-3,5-дибромбен зил)-аммонийхлорида взаимодействием о ни тробензилбромида с N-метилциклогексилами ном с последующим гидрированием и бромиро.М ванием- полученного соединения и выделением целевого продукта (1). Недостатками этого способа являются необходимость использова ния замещенных галоидпроизводных бензила,. огнеонасных и вредных для организма сое- М динений, а. также низкие выходы промежу точных продуктов.

С целью упрощения процесса предложено производные бензилового спирта общей фор мулы

Y где Х-С, В|1

У- Н, С(, Blq ч иМ- Н, Ас, конденсировать с производными циклогексил амина общей формулы. где R и Е имеют вышеуказанные значения.

Целевые продукты выделяют в виде ос нования или в виде соли.

Конденсацию 2-ацетиламино (или 2-ди ацетиламино)-3-(или 5)-галоид-(или-3;5-дига ид)-бе!!,З fnolff.ги .!!!П.lа с И вЂ” «1!1;u,— k цикпо! Оiu; и. !Ом «1! 0 м (или ! --.!!л к!!х!а !и!1011«клОгекса!!О !Ом) !!роводл1- о присутствии оргапц= часKOI"li рас Iaop«låi!л «1!«беэ нег0, а 2-ами= но-3 (ил«5)-"алоид-(или 3„5-дигалоид) —.

-бене«ЛОВОГО спирта с !."11-алки1lпн!ЬПО! екс«!1амином (или 1ч -=а!!к«лами«ОД!!1к1!ого«с !полом)"

В присутствии жирной кислоты„Порвый вариант не требует применения жирной к«с=лоты, но во втором ее необходимо испол1зовать длл ускоренич реакции, В качестве такого ускорителч предпочтительно ffcffonf зуюу уксусну10, и-масляную, иэомаслвлто, валериановую, иэовалериановую, тримет-:1луксусную, капроновую и каприновую кислоты. 1

Действие жирных кислот, Ifpffflc»Hef flailõ в предложенном способе, состоит в защите амипогруппы 2-амкч!!2==3 (или 5)-I алоид! пли (3,5-дигалоид)-бензилового спирта и ус== корении реакции конденсации. 26

Производные беизилового спирта обшей формулы 1 могут быть легко синтезировань! восстановлением соответствующей галоида1мииобенэойной кислоты или ее сложного эфира или галоидированием 2-аминобензилово=- 25 го спирта с последующим, если необходимо,ацетилированием аминогруппы полученного соединения.

Конденсацию производного бензилового спирта с производным циклогекси1!ам1П!а

,! и осуществляют путем смешения и нагрева=

НИЛ СMBCИ СОЕД1!НЕЕП1й В СРЕДЕ Hlf&PTHOI О растворителя или без него и,. если необхо= димо, при наличии жирной кислоты. В ка= честве Hlfcpl ного растворителя предпочти -"

TenbHo использу10т тетралин или ксилол, РеО акцию проводят при 100 -200 С,„предпочтительно при 1 30 1 80 С, Послс- . проведе== иил конденсации из реакционной смес1! yga.=ллют избыток производного циклогексиламп= иа, органический растворитель Hnll жирну10 кислоту. Образовавшийся остаток при необ= ход! Мости деацетилируют минеральной к«слотой, Пример 1, g"-Метшl Я 12=амч ии-3,5-дибромбензил)-.циклогексиламин (хлористоводородная соль).

3,0 г (0,008 моль) 2-ацетиламинО=-3 5-дибромбензилового спирта (т, lfn, 84=86 С!1 и 1,2 I (0,01 моль) N -метилциклогексил=

50 ах!Ииа вносят в 10 мл тетр уи:1а и г!еремэ=-. шивают 4 час при 170-180 С. Затем из реакционной смеси удаляют тетралин, получал при этом 4,1 г остатка Последний добавляют к 10 мл концентрированной соля=.

Я ной кислоты и перемешивают при комнатной температуре go полного растворения, и:>one чего IIpHHHHBIOT к смеси 80 мл воды о и перемешивают. 1 час при 40-50 С. Об60 р 1;ювавшиесл кристаллы отфильтровыва!От!.:Ьи:у:и !!в: иет. 1Ол у 1,!ют 3,2: целf вого

ff 1fi I:„ ; « T a, « f,! х Г! а г: 3, 6 ;, (0 т "; е Г; !! !! ), т и il, г!

22 1--22 6 с, (с fino«.). Полу««пиую соль прем! !Вщот апс»1 оиомр, оастворяют в I OpR чей вод!,. oбрабат!»!Вают активироиа!щым углем и су>а;!у же О!фильтровыва!От. После охлаждения фил.трата получают 2,0 г 0чи-С1 щепного белого продукта, т, пл, 232-234 б (c раэл.i.

Найдено, %: С 40,62, Н 5,05, 8 30!2 !;.

С 8 3У, f65,8

С,!! 1 д З! д - Н . !

Зы,1« .„,„,, С 40 75 H 5 OB Sr.

38, f 6; С3 8,61; И 6,79, 1

Пример 2, Ы -Метил- Я -(2-амипо-3,5-дибромбепзил)-HI!fino! GKc«ifat«HII (хлор«с=товОДОроднал сОль)

8 r (0,025 моль) ° 2-ацетиламино-3,5= .-дибромбензилового спирта прибавляют к

1 5 г (0,1 32 моль) 1ч -метилц!Иклоге1 сил--: амина и перемешивают 5 час при 1 65 С, Затем из реакционной смеси удаля!!От при пониженном давлении 10 г Я -метиг!циклогексиламина и получают 12 г остатка. По= следпий Обрабатывают по примеру 1 и по= луча16!т 8,3 целевого продукта, т. пл= 232234 f„(с разл).

5 г полученной соли внОсHT в 30 мл BD= ды, к смеси добавляют 10 r 47,5%-ного раствора едкого натога и перемен.-ива!от

30 мии при 40=-60 С. Образовавшийся маслООбраз1!ый слОЙ пОстепенно кристал!Лиэует сл, при этом получают 4,4 г кристаллов, о т. Пл. 50=53 С, После перекристаллизации иэ бензола и зтаноола получают белйе кристаллы, т. пл: 54 С.

П р и м e p 3. Я-Метил= Я -(2 —.лмин1=.

=-5= бромбензил)-ц!Икг огексиламин (хлористоводороднал соль).

3,0 г (GiGl 2 моль) 2-ацетиламинс-5 о

-бромбензилового спирта (т. Пл. 134-138 Q) прибавляют к 10 г (О 088 моль) Ц -ме) тилци;-.Логексиламина и перемешивают 5 час

НрН 140=-=150 С, 3атем иэ реакционной

cûecH удалшот 7,5 г Я =метилциклогексил= амина и получают 5 1 г остатка. Последний промь!Вают водой, растворяют в 3 5 мл концентрированной coz-яной кислоты, пеоеме0 шивают 30 мин при 40=50 С„раствор обес:цвечивают, добавляя 100 мл воды и 0,5 г

i активированного угля, а затем фильтруют.

После концентрирования фильтрата к нему добавляют ацетон. Образовавшиеся кристал= лы отфильтровывают и высушивают, Получа1от 3,3. г целевого продукта, т. пл. 205210 ((с разл,), выход 78,8%î (от теории), После перекристаллиэации из этанола получают крисуал1!и, которые плавится при

2»-215 С

583741

Образовавшуюся соль перекристаллизовывают из горячей воды и получают белые лепестки, т. пл, 228 228,5 С (с разл.).

Найдено, % . С 37,06 Н 4 57 Вг

52,35; И 5,95„.

С1% I-ii) ВАЗИ Ъ

Вь1числено, % . С 36,79; Н 4,60;

gy 52,49; N 6,13.

При повторении примера 5 с тем отли чием, что вместо М -метилциклогексила мина используют 4-(N =метиламино)-1-ци.клогексанол, получают 4-(Й ->IB FIIII- N-(2 -амино- 3,5 =дибромбензиламино)-1= !

1 i

-циклогексанол B виде бромистоводородной соли, выход 82,3% (о — теории).

Найдено, %. С 45,57; Н 6,56; В! 20,91;

C(18,51; N7,35, С„, Н„ВгС(, N<.

Вычислено, %. С 45,52 H 6 22 В

2160; Cf 19,19; N 7,57.

Пример 4. Я -Метил- И -(2-амино-3,5-дихлорбензил)-циклогексиламин (хлористоводородная соль).

2,4 r (0,10 моль) 2-ацетиламино-3,5;

-дихлорбензилового спирта и 1,5 г (0,01 3 моль) M -метилциклогексиламина вносят в 10 мл тетпапина и перемешивают

4 час при 170-175 С, После удаления тетрали а-из реакционной смеси при пониженном давлении получают 3,2 r остатка. 15

Последний обрабатывают, как указано в примере 1, и получают 2,6 г целевого продукта, выход 78,8% (от теории).

Образовавшуюся соль перекристаллизовывают из горячей воды и получают 2,О г 20 белых кристаллов, т, пл. 224-225 С.

Найдено„,о. С 51,72; Н 6,55; Cf 32,75;

g 8,45.

С„Н„С(,ИВычислено, % С 51,93; Н 6,49;

25 а 32,921

П р — м е р 5. И -Метил- Я -(2-аминс I

-3,5=дибромбензил) =циклогексиламин (бро

Ъ мистоводородная соль).

8,0 - (0,025 моль) 2-ацетиламино-3Ä530

-дибромбензилового спирта прибавляют к

1 5 r (0, 1 32 моль) И -MBTHFIDHKJIorBEcHII амина и перемешивают 5 час при 160-165 С.

После удаления из реакционной смес — изЯ Г„ бытка N -метилциклогексиламина получают

12 г остатка, который дважды промывают

150 мл горячей воды, растворяют в ЗО мл концентрированной бромистоводородной кислоты и к раствору приливают при перемеши40 ванин 200 мл холодной воды, Образовавш11еся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и получают 9!.8 r целевого продукта, т. пл. 216=217 С (с разл.), выход 86,-7% (от теории).

II р н м е р !.!. И -М ткп- И вЂ” (=- -, к!!1 1 -З,б-д!!брик!бен,.п!11}-пик.l -к<.иля . н«<, ш.I-" велево! ислая соль).

4, 0 г остатка, пилуче!нного после удг+ления избытка N -метилциклогексил» .!!!!!!! из реакционной смеси по примеру 5, мывают дважды 50 мл горячей вид... затем 30 мл воды, после чего добавляк т к нему 1,5 г дигидрата шавелевой кис, иты и перемешивают 1 час при 70-80 С. После постепенной кристаллизации образовавшегося маслообразного вешества получают 3,3 г поро!нкообразных кристаллов, т. пл. 1 &2183 С (с разл.), выход 66,5% (от теории).

Найдено, %; С 41 35; I-I 4 83 Бг

34,19, N 5,90.

С!Ь Ц22ВРЯИ2ОЧ

Выл!!!слено, %: С 41,22; H 4,7>, Вг

34,30; Я 6,01.

Пример 7. Я -MBTIin-К-(="-ак1!!!1

-3, 5 дибромбензил)-циклогексиламин (, хл!ьристоводородная соль}. (0,О10 моль) 2-диацети.!ами!!с:-3, 5-дибромбензилового спирта,т, пл. 1 50152 С) прибавляют к 10 г f(0,088 м-1п1) о

Я -метилциклогексиламина и перек!оп!ив;!ют о

5 час при 160-170 С. После уда.1е!!! я избытка M -метилцпкпогексилампна из рсак- 1 ционной смеси получают 4,5 г остатка, который обрабатывают по примеру 1. Получают 3,0 г Я -метил-Я-(2-аминс-3,5-дибромбензил)-циклогексиламина в вид;-. хтзL ристоводородной соли, т. пл, 232-234 С (с разл.).

Пример 8, Й -Метил-И-(2-амиk! 0-3, 5-дибромбе и зил) -цпкло ге Кс ила м ин (хлористоводородная соль), 5,6 r (0,02 моль) 2-амино-3,5-дибромбензилового спирта и 11,3 г (0,10 мол,)

M --метипциклогексиламина прибавляют к

8,8 r (0,,10 моль) н-масляной кислоты о и перемешивают 5 час при 165 C ° Затем пз реакционной смеси удаляют избыток

И -метилциклогексиламина и н-масляной кислоты перегонкой в вакууме прп остато I= ном давлении 10 мм рт. ст, После промывяния остатка водой получают 9,5 г маслообразног0 вешества. П0следнее растворяют в 12 мл концентрированной соляной кислоты, к голученному раствору при—

:ливают 100 м1! воды и перемешивают. Обра- . зовавшиеся кристаллы Отфнльтровыва!от, промывают ацетоном и высушивают, Полу= чают 7,2 г целевого продукта, т. пл. 224о

226 С (с разл.), выход 87,2% (от теории), Образовавшуюся соль перекр!!стал!1!!з!1выва=

IoE IIз горячей BoiibI H получают 5,0 г бе ihix о кристаллов, т, пл. 232-234 С (с разл.).

58374 1

1, Способ получения производных бензил3О амина общей формулы

Пример 9. И -Метил-Я-(2-пмино--3,5-дибромбензип)-цикпогексипами«(хлористоводородная соль).

5,6 г (0,02 моль) 2-ами«о-3,5-дибром бензипового спирта и 11,3 г (0,10 моль)

И -метипцикпогексипами«а прибавпяю;. к

7,4 г (0,10 моль) пропионовой KHcJIDTbI II

D перемешивают 5 час при 167-170 С. Затем иэ реакционной смеси удаляют и вакууме избыток И-метипцикпогексипамина и про-о

m-о«овой кислоты и получают О,G г маспообразного вещества. После обработки crore вещества по примеру 8 попучают 5,4 г це левого продукта, выход 65,5% (от теории), 5,8 г этой соли растворяют в 5G мп воды и к раствору приливают 10 г 47,5Ъного раствора едкого натра. Лоспе постепенной кристаппизации образовавшегося маспообразного слоя попучают 4,4 r Н— метип-N-(2-ами«о-3,5-дибромбензип)- щ

-цикпогексипамина, т, пп. 54 С (IIB бе«зола и атанопа).

Пример 10. M-Метил-Н-(2-амино-5-бромбензип)-цикпогексипамин (хпористоводородная соль). 25

4,1 r (0,02 моль) 2-амино-5-бромбензипового спирта и 5,7 r (0,05 моль) N-метипцикпогексипамина прибавпяют к 3,0 г уксусной кислоты и перемешис ают 6 час о при 165-170 C. Затем из реакционной смеси удапяют избыток И -метипцикпогексипамина и уксусной кислоты и получают

5,6 г целевого продукта, т, пп. 211-215 С (с раап,) (из этанопа), выход 74,4% (от теории).

3 р и м е р 11. Ж -Метил-М-(2-ами«о-3,5-дихпорбензип)-цикпогексипамин (хпс ристоводородная соль) .

1,9 г (0,01 моль) 2-ами«о-3,5-дихпорбензипового спирта, 1,5 г (0,013 моль)

-метипцикпогексипамина и 1,0 г (0,017 моль) уксусной кислоты прибавпяют к 10 мл тетрапина и перемешивают

5 час при 175 С, После удаления тетрапи«а из реакционной смеси получают 3,5 г остатка, Последний обрабатывают, как указано в примере 8,.и получают 2,g г целевого соединения, т. пп. 224-225 С (из воды), выход 78,1% (от теории) .

Пример 12. M -Метил-(2-а лино-3,5-дибромбензип)-цикпогексипамин (брс мистоводородная соль), 5,6 г 0,02 моль) 2-амино-3,5-дибромбензипового спирта и 11,3 r (0,10 мопь)

Ц -метипцикпогексипамина прибавляют к

8,88 г (0,10 моль) изомасля«ой кислоты и перемешивают 8 час при 150-155 С.

После охпащдения реакционную смесь выливают в воду. Образовавшийся маспообризный продукт поп«остью растворяют и 20 мп ко«центрирован«ой бромистоводород«ой киспоты и K раствору припивают TIpH перемешивании 100 мп холод«ой воды. Выделившиеся в виде осадка кристаппы отфипьтрсвывают, промывают ацетоном и высушивают. Попучают 7.,5 г цепевого продукта, т, пп. 228-229 C (с разп.) из воды.

Пример 13. g -Зтип-Я-(2-ами«о-3,5-дибромбензипф-цикпогексипамин.

5,6 г (0,02 моль) 2-ам«но-3,5-дибромбензипового спирта и 6,4 г (0,05 моль)

g --этипцикпогексипами«а прибавпяют к

3,0 г (0,05 моль) уксусно кислоты и перемешивают 5 час при 180 С, Поспе ох паждения реакцион«ую смесь выпивают в

50 мп воды и маспообразный слой отдепяt ют от раствора. Затем маспообразный спой промывают 10 /-ным раствором едкого

«атра, водой и экстрагируют бензопом. Бензопьный экстракт высушивают над безводным сульфатом натрии и перегоняют и вакууме. Получают 4,5 r целевого продукта в виде бесцветногос. маспообразного продукта) т. кип. 235=240 (/0,1-0,2 мм рт. ст.

Формупа изобретения где Х-С, Иг

У-Ц,С(, В - Н, СИ й.-СН, С Ц ипи их солей на основе производных цикпогек сипамина, отличающийся тем, что что, с цепью упрощения процесса, производные бензипового спирта общей формулы, X у МК где Х вЂ” Сс., Br.

У-Н, Ck, BY У « 7- П, Ас конденсируют с производными с цикпогексипамина общей формупы

583741

9 гдето и Е имеют вышеуказанные значения, и выделяют целевые продукты в виде основания или в виде соли, 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что, если Ч и Vl - водород, про5 цесс проводят в присутствии низшей жирной кислоты, Приоритет по признакам:

30.03,72 при Х - С(, Вг, У-Н, С(, Bt

lO

3 3 и 5

)условии, что оба радикала одиовреме. ьi: йе означают водород, 04.07,72 при и late - водород

Источники информации, принятые BD внимание при экспертизе:

1. Патент ГДР М 74279, С 07 ( (12о, 25), 05.07.70.

Составитель А. Анисимов

Редактор 3. Бородкина Техред 3. Фанта Корректор С. Шекмар

Эаказ 4154/19 Тираж 553 Подписное

Ш1ИИ ПИ . Государственного комитета Совета Министров СССР йо делам изобретений и открытий

113035, Москва, ?К-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4