Способ получения производных бициклических карбоновых кислот или их аддативных солей с кислотами

 

Э - У "

4 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20,09.73(21) 1962649/23-04 (23) Приоритет - (32) 20.09.72 (3ll) 290596 (33) США (43) Опубликовано05,12.77.Ьюллетень № 45 (45) Дата опубликования описании16.12.77 (51} И. К 2

С 07 1) 209/72

Гасударственный комитет

Совете Министров СССР оо делам изооретеиий н открытий (53) УДК 547,599.2 (088.8) Иностранцы

Садао Оки и Ичиро Naryo (Япония) Иностранец

Садао Оки (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЬИЫИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ О Я,е (2)тт- (Z) в, l0

Изобретение относится к способу полу- тения производных бициклических карбоновых .ислот общей формулы, Рз где k<, R и R3 — водород, хлор, фтор, 1 ром, низший алкил, нитрогруппа, гидроксил

1 или низшая алкоксигруппа; k> и Р. — водоpop, низший алкил или Rq и R вместе с атомом азота образуют гетероциклический радикал — морфолил, пирролидинил, пипери-. 1к дил или 4-низший алкилпиперазинил; тт.

-2-4, или их аддитивных солей с кислотами, которые активны при лечении и профилактике сердечной аритмии.

Способ получения указанных соединений ща и их биологические свойства в литературе не описаны.

Ближайшие аналоги - имиды бициклт - 2,2, 1) -октандикрбоновых кислот, содер-. жащие оксигруппы и не содержащие бензоиль-. о5 ных и аминоалкпльных групп, не активны при лечении и профилактике арнтмии (11.

Получаемые предлагаемым способом со единения формулы Ч. могут существовать в нескольких изомерных формах, таких, как андо-ароилокси, андо-замешенный импд; акзо-ароилокси, акзо-замещенный имид; энцо-ароилокси, экзо-замещенный импд и акзс-ароилокси, андо-замещенный имид.

Кроме того, каждый-из этих йзомеров, имеет два оптических изомера (1. - и 0изомеры) .

Различие между изомерами определяет ся относительным расположением связей в положениях 2,3 и 5 кольцевой бициклической системы.

Когда связи в положениях 2, 3 и 5, расположены со стороны С>-мостика, то мы имеем акзо-экзо-изомер.

Если эти связи расположены с противо положной стороны С -мостика или же внутри ячейки, образованной атомами углерода в пв ложеш1ях 2,3,5 и 6, то мы имеем андо-андо-изомер.

5837

Б-.ли связь в иол>>же ии 5 расположена

HA тг>й же сTDpDH > >т>> и С -мостик а свя> 1 зи 2 и 3 - на протиВОположнОЙ c:TDpDHEI

С>у->>>остика, TÎ мы имеем 5-экз0-2,3-э>I до-ивом ер. .>

Когда свя;>ь в положении 5 располсжсна на противополо)кной стороне С, -мостика, а связи 2 и 3 на той же стороне С -лсостикв, то мы имеем андо-экая-изомер.

Патентуются только андо-андо-изомер форл>ул»>Е и их (— и =- D -изомеры.

Некоторь>е андо-экзо-изомеры, например хлоргидрат имида 5-экзо-бензоилокси- >ч= (3-ди метила мин о пропил) -бицикл оф, 2, 1)-гептан-андо-2,3-дикарбоновой кислоты, получают другими сгособами„они не актив-.ны при лечении аритмии сердца.

Оптические изомеры можно разделять и выделять фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, например солей с винной ипи камфорсульфоновой кислотой,.

»изшие алкипы и алкоксигруппы в фор= муле обычно содержат 1-6 атомов углерода.

Дпя получения аддитивных солей оеци нений формулы J.скислотам,и используют неорганические или органические кислоты, применяемые для синтеза нетоксичных солей лекарственных веществ с аминами, например соляную, серную, азотную„фосфорную, фосфо- . >с> ристую, бромистоводородную, малеиновую,,яблочную, аскорбиновую, лимонную, винно-* кал>енную, лаурилсульфоновую, нафталинсульфоновую, линолеву>о, или линоленовую кислоту. 35

Предпочтительно L — и 1) -изомеры соеди=-нений фОРмУл61 1, Где К 1 Й 2Н Й. ВО(10

pDg; It и Rg метил; 0. 3, ипи их хпОр гидраты.

Способ получения соединений формулы >й .>. состоит из нескольких стадий, Сначала ангидрид андо- или экзо-цис-би=ци ЛО- (2,2,1) -гент-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты, предпочтительно В водной суспен> зии, обрабатывают концентрированной мине > ральной кислотой, например(для андо-нзо-. ° мера) избытком концентрированной серпой или соляной кислоты, затем K полученнсму андо-андо-соединению формулы

t ();- Н при температуре кипения (кипячеHHå с обрат-д иым холодильником в течение 15 мин) дуб >вляют по крайней мере эквимолярное количество хлористого ацетила, треххлорнгтого фОсфоря или хлористО> D тионила> Вы>1е пяют хлорангидр>.>д, которь>й суи>ат в Вакуу- ьо

>> С>

> 10 (масi!>HI H(Tl>l и Ост ITDK) и Обрабатl>>в;1ют егD по крайней мере эквим>>лярпым ко>>и>еством а IIIIIG обшей формулы

NH - (н >)„— t, где Р— пиано>руина или группа Об>пей формулы -В>.„ .- Ы где RI,, R,1 H. Имею т значения, приведенные выше; причем если 7. - цианогруппа, TD тс>- 2 ипи 3, В среде органического растворителя, например бензола, толуола, ксилола, хлороформа или дих>>орл>етана, приблизительно при температуре кипения в Течение 15 мин. Образовавшийся продукт (без выделения ипи выделенный в виде маслянистого остатка после сушки в вакууме) вводят ВО взаимодействие не менее чем эквимолярным количеством галоидзаме>цепно-го бензоила обшей формулы

Π— II

)- -Х в, где Х= хлор, бром или йод; )с, Н и как указано вьппе, ипи pl 0 функционального эквивалента, например ангидрида, в среде органического растворителя, такого, как бензол, толуол, .ксипоп, пнридип, или их смесь, В интервале температур от комнатной до тelfliepaTyp6! кипения, и, если 7, -циано.— группа, TD проводят восстановление до сое= динения формулы I с последующим переводом> при необходимости, в аддитивные соли с кислотой.

При использо>з>внии IIQ стадии HD>f J IBHI>я карбоксилактона В качестве минеральной кислоты сернои кислоты нет необходимости в нагревании реакционной смеси (peaкдия экзотермическая) .

При использовании других минеральных кислот, например соляной, лучшие резул> таты дает пагрсвание реаю> ioiIHDA смеси, предпочтительно кипячение с обратным хс лодильником, ВероятilD. (но полностью не доказано), ITD к ipGDKL:èëàêTDH при обработке превращается в хпорангидрид.

Соединения формулы I, где Р>> и Rg— водород предлоч I IITesIDHD попуча>от при испол зовании амина общей формулы Я П, -(СИ ) i= I где Ь вЂ” цианогру па, с последующим восстановле ием, наприме >, катапитическпм гидрированием.

Соединения формулы 1 и их соля образу.=ют монО- и полигидраты„которые также патентуются.

Пример 1. Получение 5=андо- ф

-пактDHa 5-оксибицикл>>-(2,2,1I -гептан=

=энд>г-2,3-.дика >боновой ки>:лоты.

583749

К суспензии 164 r ангидрида андо цис«бицикпо- (2,2;1) -гепт-5-е«-2,3-дикарбоновой кислоты в 500-600 мл воды медленно добавляют при тщательном перемешивании 500 г концентрированной серной кислоты, набпюдая повышение температуры до

80-90 С. Приливают 2 л кипящей воды, сразу же фильтруют, охлаждают фипьтрат, отфильтровывают кристаллы, промывают колодной водой, сушат на воздухе и получают tO

138 г продукта, т. пл. 200 C.

Пример 2. Получение К -(3 диметиламинопропил)-имида 5-андо-оксибицикпс -(2>2,1)-гептан-2,3-андо дикарбоновой кис« лоты. t5

Смесь 0,1 моль пактоиа, полученного в примере 1, и 50 мл хлористого ацетила кипятят 2. час с обратным холодильником на водяной бане, удаляют избыток хлористого ацетила в вакууме, промывают маслянистый остаток н-гексаном (или петролейным афиром), растворяют в 50 мл безвод.ного бензопа, добавляют при перемешив нии раствор 0,12 моль.диметиламинопропипамина и 100 мл безводного бензола, кипятят 5 час с обратным холодильником и концентрируют в вакууме. Полученное сиропообразное вещество бурого цвета кипятят 5 час с обратным хоподипьником в присутствии 300 мп 0,12 М едкого кали в смеси воды с атанопом (1:1). Растворители удаляют в вакууме, добавляют насыщенный раствор карбоната калия, акстрагируют полученный раствор несколько раз хлороформом ипи смесью этилацетатбеиэол (1:1), промывают экстракты насыщенным раство» ром хлорида натрия, сушат иад безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентриру ют в вакууме и после перекристаллизации из смеси этанол-н-гексан попучают бес.цветные пластинки. Выход 26 37%.

Вычислено, %: С 56,42; Н 8,79; М 9,40. о

С1 HEN 03>1>75 Н О; т.пп. 148 С, Найдено, %: С 56,70; Н 8,76; Я 9,11.

Вычислено, %: С 61,76; Н 8,45; 410,29.

Сtt, Hgg 1(20З 1/3H>0; т. пп. 154 С.

Найдено, %: С 61,93; Н 8,76; Я 10,40.

П и и м е р 3. Получение М -(Э димстипаминопропил)-имида 5-андо-бензоилоксибицикло- (2,2,11 -гептан-андо-2,3-дикарбоно50 вой кислоты.

К раствору 0,01 моль оксиимида, полученного в примере 2, в 50 мл смеси пиридин-пиперидин (100:1 ) при перемешивании

55 добавпяют 0,012 моль бензоипхлорида, ос тавпяют на ночь в холодильнике ипи нагре вают на водяной или масляной бане, Смесь выливают в ледяную воду, насыщают карбонатом натрия, экстрагируют хлороформом

60 или смесью бензол-этипацетат (1:1), промывают акстракты насыщенным раствором кпорида натрия, сушат над безводным султ фатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Свободное основание растворяют в 700 мп зтанола приблизительно при температуре кипения, добавляют 90 мл атянола, насыщенного хлористым водородом, охлаждают льдом и после перекристаппизацни иэ смеси метанол-ацетон получают бесцветные ппастин ки хлоргидрата целевого продукта, т. пл. 2 Э9 С

0 (раэл), Выход 90%.

Вычислено, %: С 61,07; Н 6,8Э; К6,95, С„Н2 й,0, HC) . 1 3Н О.

Найдено, %: С 60,63; Н 6,88; К7,33.

В примерах 4-6 проводят опыт, как и примере Э, используя вместо бензоипхпори да эквимопярное количество хлорангидрида соответствующей кислоты.

Пример 4. Получение клоргидрата

К -(3-метиламинопропип)-имида 5-эндо-3,4,5-триметоксибензоилоксибицикпо-(2,2,13 -гептан-андо 2,3-дикарбоновой кислоты, При использовании клорангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты после перекристаллизации из смеси вода-атанол полу чают бесцветные пластинки, т. пл. 250,2 С.

Выход 22%.

Вычислено, %: С Д6,96; Н 6,77;И5,54.

С2>, Н3 К От. НС! . Н З.

Найдено, %, С 56,64; Н 6,76; Я5,59.

Пример 5. Получение хлоргидратаi

Х -(3-диметиламинопропил)-имида 5-эндо-4-нитробензоилоксибицикло- (2,2, 1) -t etI» тан-андо 2,3-дикарбоновой кислоты.

Используя хлорангидрид 4-нитробензойной кислоты, после перекристаллизации иэ смеси вода-атанол tto BtoT бледно-желтые ппастинки, т. пл. 197 С. Выход 30%.

Вычиспено, %: С 51,68; Н 6,20;Я8,61.

Ct>gH M0g. HCf.. H@O.

Найдено, %: С 51,35; Н 6,35; N 8,58.

Пример 6. Получение хлоргидрата

М -(3-диметипаминопропил)-имида 5- -Iao»4-хлорбензоилоксибицикло- (2,2, 1) -гептан-андо-2,3-дикарбоновой кислоты, При использовании хлорангидрида 4-хлорбензойной кислоты после перекристаплизации из смеси вода-атанол поп чают бесцветные пластинки, т. пл. 208 С.

Вычислено, %: С 54,01, Н 6,26; N 6,00.

С 1Н .1 NgO>t ° 1>5Н О.

Найдено. %: С 53,84; Н 5,91; М 6,14.

В примерах 7-15 проводят опыт, как в примерах 2 или 3, но при использовании эквимолярных количеств соответствующих аминов и хлорангидгидов.

Пример 7. Получение г> -(2-диметипампноэтил)-имида 5-андо-оксибицикло583749 (21221j -гептан-анде -2,3-дикарбоновой кислоты, KeR в примере 2, при использовании

И 1 Е у IIHMeTBлямИНОЭТиламина поСЛе ПЕРЕ== кристаллизации из смеси этанОЛ-н гексян

ПОЛУчакээт бесцветные fIJIIIcTHHJcH, т. пл.

141„5 С, Выход 50%.

Вычислено, %: С 60,46; Н 8,13;110,86, С1> «««и,î,. 1/Знала.

Найдено, %: С 60,71; Н 8,04; И 10,95. Еее

Пример 8. Получение фенолфталевната И -2(2-диэтиламиноэтил)2-имида 5-андо-оксибицикло- (2,2,1) - гептан-андо-2,3дикарбоновой кислоты.

Подобно примеру 2, исходя из N,w-диэтиламиноэтил-амина, получают желтое мас== ло„т, кип, 213-220 С/5 мм. Выход 37%.

Для фецолфталеината т. пл. 137,8-138,8 С, Вычислено, oi С 67 38 Н 7,41уN 4223.

С 5 «Е;,й Я О=«. 1-,5Н О.

Найдено, %: C 67у38у Н 7у41; И 4у23.

П р и M е р 9у Полу еение хлоргидрата

Н (2диа2 ИЕЕамицоатил) имида 5eHiio

3,4, з=триметоксибецзоилоксибицикло

- (,=,1) =-андо дикарбoЕеoвoй кислоты, 25

Аналогично BpBMepg 2 !IpH испох1ьзовании щюлетиламецЕоэтиламина и хлорангидрида

3,4,5-триметоксцбензойной кислоты после переяристаллизации из смеси этанол=этилацета У полУУ12эют темно-бУРые пластинкееу

Яй т. w,. 174,5 С, Вычпслеio, "«oi С 58,76, Н 6,90.

С Д«I =I. й,бу.

Найде1102 %. 58222; Н 6,96. е

4$

П о и м е р 10. Получение фецолфталу=ината Й - (3диатшеаминОпропил) =имида

5-андо-оксибицпкло=- (2,221) -гептан=энцо=

-2,3-Д11карбоновой кислоты.

iIo методике Ееримера 2, исходя из НИ=

У-,Ейу диэтиламинопЕэоииламинл, 110 мучают жел=

Тое масло, т.- кип. 228-230 С/6 мм. Выход 4%, Для фе1еоэефталеината т. Пл. 155=

158 С, Вычислено, %; С 67239; Н 7,02, К4у36

СЩ НI«gйЯ f е Е уЬН -«в

Найдено, %. С, 67„77; Н 6,79;:Й 4,36.

Пример 11. Получение К -(3-пип ридицопропил)=-нмида,э-эндо=окси-(2,2,1) == гептац-э12д0=-2 у 3-дикаРб02!ов ой кислОты „

Как в примере Зу используя 3-Липе«эиде1 нопропцлакц1н, после перекрпсталлизации яз смоcц нзопропацол-и-гексан пол чаеот бес11ветиые пластины, т, пл. 121,5 С. Вы55 ход . 0", «1ы IIIo.21<11202 %1 С G 2 ф70„Н 8 у, у 3у И9у0 1, С тН Vjgi, 1/4 ii 0

Нууйде!20, ",,; С 66,05, li 9,03; g 9,06.

lI р и м e p 12. «lnny 2212це хлоргндрата

Ц -(24II рфоли120 ..10ТIСI)-II 2IIPA:у-ЭПДО-ОКСЕЕ* бицикло- 2 2,2, 1) =гее1тац=-эцд0-2,3-дикарбвцовой кислоты.

К21к в примере 3, исходя из морфолиноэтиламина, пocëå церекристяллизации из водного атанола получают бесцветные плаг, о тинкп, т, пл, 280-282 (. Выход 30-312 %*

ВьЕчислецо, %; С 55,43; Н 7,00,«ч8,46.

С„H N GI,. « С(, Найдено, %: С 54Ä26; Н 7,56; N8,50.

Пример 13, Получение М -(3-морфолинопропил)-имида 5-андо-оксибицпкло- (2,2,1)-гептан-андо-2,3-дикарбоновой кислоты.

Аналогично примеру 2, используя морфолпнопропиламин, получауот желтое масло, D т, пл. 260-270 С/4 мм, Выход 50%.э ,«еля метойодида т. пл, 223 С, Вычислено, %: g 3,20.

" -16I-«21< ИРЕ СН33 °

Найдено, io. «ч 6,28.

Пример 14, Получение Я =(3-мор= фолинопропил)-имида 5=андо-4-нптробензо илоксибициклo- (2,2, 1) -гептан-андо-2,3

=дикарб0120ВОЙ 1<испоты, Как в примере 3. исходя пз хлор= ангидрида 4 =- нЕетробецзойной кислоты и продукта, получе -IHDI 0 в примере 1 3, пос .

Еее кристаллизации цз смеси ацетон-и- ексян э вь1делЯют бесцветные пластинки, т. пл. 18225 СВычислено, %, С 622,39; Н 5,91; Ее 9,19, С - Н :1 К О.Е.

Найдено, %, С 60,58; Н 6,32; И9,28.

Пример 15, Получение хлоргеед«эате

И -(3-морфолицопропил)-имида 5=- андг

-4-хлорбецзоилоксибицикло- (2,2,Ц -гептан=

=андо-2,3=-дикарбоиовой кислоты.

По методике примера 3 из хлорангидри= да 4-хлороен:DAHDA кислоты и продукта, СЕПЕтезированЕеого в пр1 мере 13, после nepe=

«рпсталлизацце1 из смеси вода этянол ПОП чают бесцветные пластп22кц, т, цл. 272,4 С,.

ВНЕчислее10, ". :. С 56,44; Н 5,93; -К5275.

С. Н С, И О,. 1/3I-I,Î:

Найдено, %: С 56240; .Н 5,83; ве 5272, П р и м e p 1 6 PQI::IlieIIJIeiIBe хлор«ГЕЕД рата еч -=(3==ди2:Еети21амицое1ролил):-имида (" У-5=андо-бе12 зоилОксибиц11кл0--. (2 у 2 у 1) ==гептан=--андо=-2,3-дикарбоцовой кцслоть. ца аЕЕЯНТ номе рье.

Получение (-)-эцантиомера.

При церемеьчиваиии смесь 10 г хлоргеедрата N -(3-ДЕЕметилами21 эпропил)-имида (+) -5-андо-бе22зоилоксибиц11клг- (2,2Ä1j-гептац-эцдо-2,3-дикарбоцовой кислоты в

150 мл воды и 200 мл эфира нейтрализуют карбонатом натрия„акстрагируют водн1.1й слой 2 х 200 мл эфира, промывают соединенные афирнь1е экстракты водой и затем водой„насьциецной хлоридом натрия

583! 9 (трижды), и сушат няд сульфатом IIQrpffff. !!Осле удаления эфира по iy IQfoT 9,3 г бесц в е 1 и ы х к р е! с та лье(0 в p QIIDe ì è ÷ cfc к 0 г 0 0 с н 0 вя» ния, т. пл. 106-107,5 С.

Горячий раствор 276,5 r (1,19 моль) (+)-10-камфорсульфоновой кислоты в 1,1 л этанола добавля!От к горячему раствору

441,1 г (1,19 моль) полученного рацеми*ческого основания в 3,4 л этаноля, содержягцего 175 мл воды, Раствор нагревают приблизительно до темпе!3ятуры кипения, быстро охлажггают до 20 С, выдерживают

3 час при 20 С, промывают бесцветные кристаллы 600 мл холодного этанола и получают 325,3 r (+)-10-камфорсульфонятя g»(3-дпметиламинопропил)-имида (-)-5-эндо-бензоилоксибицикло-! 2,2,1) -г.ептан-энцо-2, 3-дикарбоновой киспоты т. пл. 221-226 С, который перекристаллизовыва!От из ацетонитрила. Получают

282 6 r бесцветных игл, т, пл. 230233 С. Зтянольпый маточный раствор сохраняют для выделения (+)»изомера.

Камфорсульфонат, полученный выше, об рабатывяют при перемешпвании смесью 3,4 л этилацетата и Зл воды, содержа(цей 150гкарбоната натрия. Водный! слой эксч рягиру!От 600 мл этплацетатя, соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенной хлзридом натрия (трижды), и сушат няд сульфатом натрия. После удаления этилацетата

nDëó÷Qþò 173,3 г бесцветных кристаллов

N -(3-диметиляг;ппгоп1зоппл)-имида (-)-5-эндо-бензоилокспбицпкло- (2,2,lj» f-efтан-андо-2,3- д«карбоновой кислоты, т.пл 1 31-1 32,5 С; Ы) 1 = — 78,53 (с =* 4,26, этянол).

К раствору 173,3 г (0,468 моль), (-)-изомера в 3,5 л 95%г!Ого этанола добавляют 475 мл 95%-ного этанола, содержашего 0,468 моль хлористого I3ogopoда (О, 988 М раствор) . Полученный рястВОр охлажда!От льдом, отделяют бесцветные кристаллы, промывают пх 600 мл холодного 95%ного этанола и сушат. Получают

182,6 г хлоргидрата г(-(3-диметиламинопропил)-имида! .(-)-5-эндо-бепзоилоксибицикло- (2,2,1) -гептан-э«до-2,3-дикярбоновой кислоты, т, пл, 20 7-2 09 С; (< j

»85,56 (с = 1,5, вода). Текгпература плавления и удельное вращение изменяются незначительно при последующей перекристаллизации из 95%-ного QTQIIDIIQ.

Получение (+)-энантиомера, зтянольныр маточный раствор (см. выше) хранят при 0 С в течение 90 час, отделяют о

237,2 r кристаллов, т. пл„183-186 (, концентрируют фильтрат и получают 119 9г бесцветных кристаллов, т, пл. 168-177 С, Бесцветные кристаллы сг!единяют, обрабатывают этиляцетятом «воднык! рясгво! Ом кярбонята пят!«я, кяк кязяио вылив, и и луча!От 221,.4 г смеси (+)- и (-} «зомеров, 5 т. пл, 1 25-1 29 С(ОбО! QIIIDIIIIDA (+)-энянтиоме! Ом.

К горячему раствору 221,4 г (0,596 моги ) смеси, обогащенной (+)-изомером, в 3,6 л этяноля, содержащего 40 мл воды, добяв1!3 ляют 89,6 г (0,596 моль) (-}-винной хис»

-ты(перемешивают нагреваю — приблизительно до Tåf fliåpQTóðû кипения и охлаждают о до 25 С в -ечение 4 чяс. Бесцветные кристаллы Отделяют, промывают 500 мл холод15 iioi 0 95 ((» ИОГО эгяиоз ! Су!!!аг, Пол чают

291, 6 (- тартрятя +)»з1-.,и г--lf;.,((-pя (т(1, О

1 57-1 61 С (разп) . Г10сле перекристаллизашш «з ацетогп!т(!ггля выход 247,2 г, T. пл. 162-164 (ряз(!.).!

28 247,2 г тартрятя pQQIIQIQ(IDT водным раствором кярбопята натрия и выделяюшийся (+)- з!га!гт ио!, ер экстрагпруют этилацетаToff, как указано гг!лше, После удаления этилацетата получают 171,6 г (+)-и 30f fepa l3 виде бесцветных кристаллов, т. пл. 131133 С; (X) = + 77,74 (с = 1,89, этянол).

171,6 г (+)- знянтиомера, полученного выше, обрабатывают эквивял(е тг!ы.,! кoizff»

-3TQiI0. ii=1! 0! 0 !3астворя( водорода по методике, указа!Иной для (-)=

-эиянтиомеря, и получают 188,2 г бесцветных кристаллов хлоргидрята (+)-. энантиомера, т пл. 207-209 С; () 25

= + 85,88 (с = 1,35, водя).

Пример 17. Получение N -(2-диметплямпноэтпл)-пм. дя 5-эпд0-3,4,5-тр:мет оксибепзоилб«цикло- (2,2, 1) -г епта«- э«до-2, 3-д«кярбоновой кислоты.

40 !

1D методике приме! Q 3 пр«исг!Ол(ьзог3янип хг!Ора!ггидрггда 3,4,5-трпметокспбензойной Yllcëoòû и IfpoQ).KTQ, с««тезировяггного в п1(«мере 7, получают целевое соединение.

Вы и!слепо, %; С 56,- !4; 1-! 6„54; g5,71.

С.„!1,1,0,. !1 (> i3!!20. !!»lQefID, o Ñ 56,63; 11 7,08; N5,91

П р н м ер 18 ° Получение xoopr«gpQTQ

Б -(3-мет!гггякппгог!!30««г1г-«мида 5-эндо,-1 бензоилокспбицикло - Г2,2,1I -ге!гтян»э!(до»50

-2,3-дикарбоновой к«слоты.

К смеси 3,7 г (10 моль) соединения, полученного в примере 3, Il 20,0 г (14,5 моль) кярбоията калия в 50 f,fil бензола в отсутствие влаги добавляют ° 4,66 г (22 моль) тРихлОРэтилового эф«Ра хлоРму равьиной кпсг!03 ы, кипгГ! ят 1 8 час с ОбpQTfiLf.,i хОИОД«г(ели«кок! Ох;кгждя!Отэ дОбявля» э ! . IQiioTQT «Отф(гл(ьт1,0г(г,(вя!От неряство. римыс вещества, Фпг!ьтрят промывают I30дой, 5 1ным раствг>ром кярбонятя кал«я, I водой, 5%-ной соляной кислотой, водой и рассолом, сушат »ац сульфатом »атрия,фильтруют и упаривают, Неочищенный»pl3= дукт перекристаллизовывают из смеси этип ацетат-скеллисопь в В (в Основном и-гек— саи) и получают 3,5 г (65,7%) чистого

g - (3-(2>2>2-трихлорэтоксикарбонип)-3=

«метиламино) -пропилимида 5-эндо-бензоилоксибицикло- (2>2, 1) -гептан-андо-2, 3-диО карбоновой кислотъ1, t, пл. 1 04-107 С, 10

Вычислено, %: С 51,94; Н 4,74; И5„27, C33H3„cf 5%)

Найдено, %: С 51,75; Н 4,76; Й 5,08.

К раствору 5,56 г {10,5 моль, i пол;ченного соединения в 120 мп 90%-ной уксусной кислоты добавляют 1 1 >О r аапКо вой пыли, перемещают 4 час при комнатsok температуре,, фильтруют и упаривают фильтрат досуха, Остаток подщелачивают бикарбонатом натрия, упаривают досуха, к остатку добавляют 500 мл бензола. и сульфат натрия, фильтруют, упаривают фильтрат и раствораот остаток. в метаноле. Добав ляют немного эфира и получают хлоргидрат, используя газообразный хлористый водород.

Осадок неоднократно перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир и Ополучают целевой продукт, т. л. 196-199 С. Выход 72%, Вычислено, %: С 60,45; Н 6,40,"

Я 705; Н О 1 13, C2oH«N>0 HC 0 2Н О

Найдено, %: С 60,26; Н 6, 44;

3(7>05; Н О 1,13, Пример 19. Получение И-(3-амино пропил)-имида 5-эндобензоипоксибицикпс (2>2, 1) -гептан-э»до-2,3-дикарбоцовой хи лоты в

Смесь 18,2 г (0,1 моль). карбсксипактона, 150 мл хлористого супьфурнла и

350 мл дихлорметана> содержащую 4 капли диметилформамида, кипятят 3 час с обрач о нь>м Холодильником (60 C), упаривщот досу> ха, добавляют бензол и удаляют его в вакууме. После растворения хлорангидрида в 350 мл дихлорметана добавляют по кап лим при тщательном перемешива»ии раствор

15,3 г (0,21 моль) 3ами»опропионитрнпа и 150 мл дихлорметана, кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждасет и у отфильтровывают нерастворимые вешеетва. Упарнвают фнльтрат досуха и к остатку наслаивают небольшое коли= честно ацетоинтрнла, и которому осторожно добавляют эфир, н получают лакто» 5-оксибнцик- 5 ло (2,2,1j-гептан- видо-2- (И -2-ииа»oэти+

«карбоксамидо-евдо-3 карбоиовой кислоты, т. пл. 129-135 С. Выход 85,5%. После первкрнсталлизаиии из ацето Итрипа получают аналитически чистый продукт, т. пл. 60

1 45-14 С.

Вычиспе»н, %: (61,52, Н 6,02;g 11>96.

С„Н,„Ы,С З.

Найдено> %: С 61,54; Н 6>28,И 11,96, К раствору 16 г (0,068 моль) сипт>зирова»»ого амидопактона в 200 мп пиридина медпе»но добавляют 14,4 г(0,102 моопь> бензоипхпорида, нагревают 4 час при 110 С., упаривают досуха, добавляют 5Ъ-иый раствор карбоната калия и экстрагируют этипацетатом. Экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. К остатку добавляют эта»оп и петропейный эфир, отделяют кристаппиО ческий продукт, сушат при 70 С в высоком вакууме в течение 16 час и получают )Ч -(2-иианоэтип)-имид андо-5-бензоипокси=бицикло-(2,2>1)-гептан-э»до-(,3-дикарбоновой кислоты, т, пл. 145-147 С. Выход

90,5%. После перекристаплизации из смеси этанол- петропейный эфир и сушки при

60 C получают аналитически чистый Bpcg > т. пл. 143-145 С.

Вычислено, %: С 67,44; Н 5,36; )48,28.

С>9 Н>вИ О>> °

Найдено, %: С 67,34; Н 5,69; Я 8,07.

Смесь 1,0 r (2,96 моль) полученного имидоиитрипа, 200 мп 10 »oro палладин на угле, 5 мл 5 и. соляной кислоты и

95 мп этанопа взбалтывают в атмосфере водорода при комнатной температуре в те ченне 19 час, добавляют воду до раство= ренин всех твердых веществ, удаляют катализатор и упаривают фипьтрат досуха. Нолучают кристаллический хпоргидрат N -3-ами»опропипимида андо-5-бензоипоксибициклс *

-12,2,1) -ге»та»-эндо- >3-дикарбоновой кислоты, т. пл. 280-282 С. Выход 86%. Обра= зеи перекристаппизовывают из смеси мета о нол-эфир и сушат при 60 С в вакууме. По лучают гигроскопичный чистый продукт, о т. пп. 286-288 С, который прочно удер живает воду.

Вычислено> %. С 60,23, Н 6,12; И7>40

С„Н„и О„. НС, Найдено (скорректировано дпя Н О), %!

С 60,2; Н 19; М7,52.

П р н м е р 20 ° Получение пактона 5=

-:эндо-Оксибицикпс (2,2,1)-гсптан-эндо"2,3-дикарбо»овей кислоты.

По методу f2 ) 50,0 г ангидрида эндс

-.-иисбицикпс (2,2,1) -гепт-5-е»-2,3-ка боновой кислоты в 500 г концентрированной сопжой кислоты кипятят 5 час c o&ратным холодильником, охлаждают, отфиль тровывают осадок, тщательно промывают ледяной водой, сушат и получают бЗ6,0 г (64%) продукта, т. пл. 196-200 С, кото рый может быть использован без дополни тельной очистки.

583749

13

Пример 21. Г1олучение хпоргидрата

Я -(3-диметиламинопропил)-имида 5-андо-.

-бензоипоксибицикло- (2,2,1)-гептан-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты.

Смесь 72 г (0,4 моль) карбоксилакто- 5 на, хлористого сульфурила и 10 капель диметилформамида в 1000 мл дихлорметана кипятят 2,5 час с обратным холодильником, удаляют растворитель в вакууме, к хлорангидриду приливают 1000 мл дихлорметана, а затем по каплям быстро добавляют 40,8 r (0,4 моль) амина, растворенного в 600 мл дихлорметана, кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают, быстро добавля ют 600 мл пиридина и затем 84 г (0,6моль)5 бензоилхлорида, кипятят 1 час с обратным холодильником, у-дапяют растворители в ва кууме, обрабатывают твердый остаток 3 л

5%ного раствора карбоната калия и экстра- гируют 3 х 500 мл этилацетата.

Соединенные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Маслянистый остаток обрабатывают

500 мл метанола, вводят хлористый водород, добавляют 300 мл сухого афира, отделяют белый кристаллический осадок, тшательно промывают эфиром, сушат на воздухе в течение 24 час и получают 106 г (65,5%) продукта, т. пл. 246-247 С.

Полученное соединение можно перекристаллизовывать из метанола или 95%-ного этанола. Синтезированное вещество в высс(кой степени удерживает растворители, применяемые для перекристаллизации. Необходимо нагревать соль при 55 С в высоком вакууме для удаления следов растворителя.

Полностью безвод".ый продукт очень гигроскопичен и с трудом подвергается об работке. Соединение можно обрабатывать 4 не более 3 мол. ч. воды, получая стойкий моногидрат. Степень гидратируемости зави сит от влажности в лаборатории, в которой твердое вещество хранят на открытом возду хе. Равновесие достигается в течение

1-5 дней. Как только вешество становится гидратированным, оно легче подвергается обработке.

45 где Х- хлор, бром или йод; К1, Q, и к как указано выше, в среде органического " растворителя, и, если Ь - цианогруппа, ее восстанавливают в соединенияобшей формулы

I и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.

2, Способ по п, 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что ангидрид андо-цис-бицикло- (2>2,lj -гепт-5«ен-2,3-дикарбоновой кислоты нагревают с избытком концентрированной серной кислоты или концентрированной соляной кислоты, Ф ормула изобретения

1 . Способ пол"„чепия производных бицик лических карбоповых кислот или их аддитив ных солей с кислотами обшей формулы

Где Я, 1 > Н. р и R g — водород> хлор, бром> фтор, низший алкил, нитрогруппа, гидроксил или низшая алкокснгруппа;

Р< и g -eogopoa, низший алкил или k и Квместе с атомом азота образуют гетеропиклический радикал-морфолил,пирролидинил,пиперидил или 4-низший алкил-пиперазинип; п=2-4, отличаюшиися тем, что, ангидрид андо- или экзо- цис-бицикло-(2>2,1)-гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с концентрированной минеральной кислотой, образуюшееся эндо-эндо- соединение общей формулы обрабатывают аквимолярным количеством или избытком хлористого ацетила, треххлористого фосфора пли хлористого тионила при температуре кипения, после сушки в вакууме образуюшийся хпорангидрид обрабатывают эквимолярным количеством или избытком амина общей формулыЯ где Kl -пианогруппа или группа обшей формулы )У где R.q, к5 и П имеют вышеприведенные значения, причем, если t -цианогруппа, то П = 2 ипи 3, в в органическом растворителе, например бензоле, топуоле, ксипо ле, хлороформе или дихлорметане, при тем.— пературе кипения и образующийся продукт обрабатывают не менее, чем эквимолярным количеством галоидбепзоила обшей формулы

Н $ ° 1) . I,l

3 Сносcg по I1II, 1 или 2у 0 т л и ч я ю 1о и й-g я тем, что соединение оби,ей формулы Д обрабатывают хлористым ацетилом при температуре кнпения в течение пе менее 15 мин.

4. Способ по п. 1, о т л и ч я юш и и с я тем, что обработку галоидбенэоилом проводят в среде органического растворителя, например бенэола, толуола, ксилола, пиридина, пиперидп га или их смесей, в в и те!Пвале темпе.1атур от О С до температуры кипения раство а, Источники информации, принятые BD внимание при экспертизе:

1. !атеит С!!!А "4 3084 167, кп, 260-326 опубл. 1 963.

2: MGnatSh С(Ип1.,Р6, 1646 1667 (1Р6с ) (:оставитель Я. Яину>у рад

Редактор Т, Шарганова Техрец A. Богдан Коррек5 ор. Е. 11апп

З ММ1О .Г -»6a Подписное

11НИИ!!И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобре .тенин и отщ)ытии

113035, Москва, Ж-35, Роуысков ооб., а. 4/5

Фвокво ППП Погвоо, г. Уогороо, ук. !!рооковок, 4