Способ получения соединений эритромициламина

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сэоз Советских социал истмчесмнх республик (11) 584778 (61) Дополнительный к патенту (223 Заявлено 25,02.7 1(21) 1627 128/23-04 (51) М. Кл, С 07 3 313/OO (23) Приоритет — (32) 13.04.70

ГввудвРствввай квивтет

Ввватв ihnnpoa СССР вв двяви кэвбрвтвивй и вткрвай . (31) 17528/70 (33) Великобритания (43) Опубликовано 15,12.77.Бюллетень %46 (53) УДК 547.9.02 (088.8) (45) Дата опубликования одисаиии29.12.77

Иностранеп

Эрик Вищвсмит (Великобритания) (72} Автор

ызобрете вия

Иностранная фирма

Липли Иидастрив Лимитед (Великобритания) (73} Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЭРИТРОМИБИЛАМИНА

ОН

% оа>

Я сн,.

CzHs

Изобретение относится к усовершенстваванню способа получения аминопроизводных макролндного антибиотика эритромипина— эритромипиламинов.

Известен способ получения эритромипиламинов восстановлением токсима эритромипнна водородом в нрисутствин платинового катализатора.

Недостатками указанного способа явля- 10 ются необходимость использования высокого давления водорода, применение большого когде R< a 1т являются различными и означают атом водорода и аминогруппу; И

1 личества платинового катализатора и значительны продолжительность пропесса.

Не приводит к желаемому результату и попмтка вести восстановление оксима эритромипина комплексными гидридами, например ЙаВН4 °

Целью изобретения является усовершенствование способа получения эритромициламинов за счет исключения указанных недостатков.

Согласно изобретению эритромициламины формулы 1

R> атом водорода или оксигруппа;

1т - кладиносилрадикал;

584778

Н3

QH

-сн, ОВ6 З щ

С,Н5 сн, Эритромицилвмин А

КН

ОН

Эритромицилвмин В

Эпиэритромициламин А

Эпиэритромицилвмин В

ОН "Н I

К вЂ” дезозвминилрвдиквл, Ь

1 получают восстановлением оксима эритромицилвминв формулы Ц е

Восстановление оксима до иминопроизводного осуществляют ионами переходных метвллов, например, такими как Т1, V З0

+Ъ Ф2

CP и т. д.

Промежуточный имин превращают в целевой .продукт действием комплексных гидридов, например боргидридами калия или натрия, в также водородом в присутствии ката- З> лизаторов {платина, пвллвдий, родий или рутений) или посредством восстановления электроположительными метвллами. Реакция восстановления промежуточного иминв комплексными гидридами, по всей видимости, явля- 40 ется стереонвправленной, твк как в резул тате не происходит образования эпиизомеров эритромициламинов А и В.

П р и.м е р 1. К раствору 5 r оксима эритромицина A и 10 г ацетат аммония в

50 мл метанола прибавляют в атмосфере азота йри перемешивании 10 мл 15%-ного водного раствора треххлористого титвна до устойчивой окраски. Смесь перемешивают

5 мин и продукт извлекают эфиром. Эфир50 ный раствор высушивают и затем упариввют. Получвют 4,8 г ймина.

Найдено,%: С 60,58;Н 9,30 8 3,61.

С Н М 0

Вычислено,%: С 60,63;Н 9,34; N 3,82.

Пример 2. 5 г оксима эритромицинв А восствнввливвют раствором двухлористого ванадия, получаемого восстановлением ввнадвтв аммония амальгамой цинка, где R означает группу =Q0H,, R, R и R имеют указанные значения, Ь до имина формулы Ц, где R означает группу NH с последующим превращением промежуточного иминв в вмин формулы 1, Перечень всех. соединений, получаемых по данному способу, предстввлен в таблице.

> и выделяют продукт реакции, как описано в примере 1. Получают 4,6 г имина.

Пример 3. Раствор 2 r хлорного хрома в 7 мл воды добавляют к смеси0,4г цинковой пыли и 1,5 мл ртути в трубке с притертой пробкой. После перемешивания получают голубой раствор, содержащий хлористый хром.

К полученному раствору добввляют 0,3г оксима эритромицина А в 15 мл метанола и перемешивают 30 мин, 0,27 r.èìèíâ выделяют, квк описано в примере 1.

Пример 4. К 2 г имина эритромицина А в 20 мл.метвнолв добавляют 50 мг. боргидридв натрия, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем доводят рН реакционной смеси до 2,5 добавлением 2н.

HCC и перемешивают еще в течение 5 мин.

Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом последовательно при рН 6,0; 7,0; 8,0; 9,0; 10,0 и

11,0, Экстракты, содержащие эритромициламин А, объединяют, высушивают и упвривают. Остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1,3 r (65% от теоретически возможного) продукта, т. пл. 125-127оС.

Пример 5. 1,0 г имина эритромицинв A в 20 мл метвнолв гидрируют нвд

260 мл окиси платины при давлении водорода 4,2 кг/см2 в течение 24 ч. Выделяют

0,7 г эритромицнлвмина Л, как описано в примере 4.

884778, 5

0Н Щ

QBg 3 сн

Сфр

СЕ, 0Н сн

035 3

НЗ

С 5 сн

Составитель Б. Чернов

Редактор Т. 4евятко Техред А. Богдан Корректор Е, Папп

Заказ 4624/720 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, 4 При использовании в качестве катализатора палладия на угле выход эритромициламина А составляет 0,65 г.

Пример 6. 1 г нмина эритромицина А в 20 мл эфира восстанавливают 4 г ам щьгамированной алюминиевой фольги в течение 2 ч. Добавляют в реакционную смесь безводный сульфат магния, раствор фильтруют и упаривают. Зритромиципамин А выделяют, как описано в примере 4. Получают

0,72 г продукта.

П р и. м е р 7. К раствору 0,001 моля оксима эритромицина А в 10 мп метанола добавляют 0,001 моля фосфорномолнбдвноaoN кислоты и 0,002 моля Р -меркаптоэтанола. Затем добавляют 0,01 моля боргидрида натрия и полученный голубой раст вор перемешивают 1 ч. Амин выделяют градиентной экстракцией, как описано в примере 4. Получают 0,65 г продукта, т. цл.

125-127 оС

Формула изобретв ния

l. Способ получения соединений эритромициламина общей формулы 1 н я где R u R являются различными и означают атом водорода или амн-- ногруппу;

R — атом водорода ипи оксигруппа;

R< - кладиносилрадикал;

Rg — дезозаминипрадикал, восстановленивлоксима spHTpoMIIIIHJIGhlBHB общей формулы ф о сн где R> означает группу =HOH;

9й, Р и R< указанные значения, с йоследующим выделением целевого продукта известными привмамн, о т л и ч ею шийся твм, чего, с целью упрощения процесса, оксим формулы Ц увдварительно превращают в имин формулы Я, гдв R< означает группу КН, с помощью переходных металлов с последующим восстановлением промежуточного имина.

2. Способ по п, 1, о т и и ч а ю щ н йс я тем, что в качестве ионов переходных металлов используют, например, Т1, V

Сэ+ .

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я твм, что восстановление имина осуществляют комплексными гидрндами, водородом в присутствии катализаторов или элвктроположительными металлами.